В настоящее время в Российской Федерации наблюдается значительное увеличение лиц пожилого возраста в структуре населения. Уже сегодня пятую часть населения нашей страны составляют лица пенсионного возраста, около 11% - старше 80 лет.
По данным литературы, доля людей старше 60 лет с метаболическими нарушениями составляет 42%. Артериальная гипертензия является одним из важных звеньев патогенеза метаболического синдрома [Colvine К. et al., 2008; Harris D.J. 2010; Chen H.S.et al., 2011; Ichikawa N. et al., 2011]. Частота повышенного артериального давления (АД) у пациентов с данным синдромом составляет 30,5% и в большинстве случаев (90%) сопряжена с разными его компонентами — инсулинрезистентностью, дислипидемией и ожирением [Choi H.K.et al., 2008; Fraile J.M.et al., 2010; Majdan M. et al., 2010; Ichikawa N. et al., 2011].
У пациентов пожилого возраста артериальная гипертензия встречается в 65% и, приблизительно, в % случаев диагностируется изолированная систолическая артериальная гипертензия. У пациентов пожилого возраста особое место занимают так называемые коморбидные состояния, одним из наиболее ярких примеров которых является сочетание метаболического синдрома и подагрического артрита.
В последние годы и подагрический артрит рассматривается с точки зрения метаболического заболевания. В сообщении ВОЗ от 2000 года подагра была отнесена к ряду заболеваний, связанных с ожирением, таких как артериальная гипертензия, инсульт, коронарная болезнь сердца и сахарный диабет 2-го типа.
Известны эпидемиологические исследования, подтвердившие взаимосвязь уровня мочевой кислоты и сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома и цереброваскулярной болезни, деменции и патологии почек [Schretlen D.J.et al., 2007; Lin С.С. et al., 2009; Lin Y.H. et al., 2009].
Сосудистые заболевания развиваются не только при наличии явной гиперурикемии (уровень мочевой кислоты в сыворотке крови >6 мг/дл (>360цто1/1) у женщин и >7 мг/дл у мужчин (420fimol/l)), но также и при нормальных значениях мочевой кислоты (5,2−5,5 мг/дл — 310−330р.шо1/1) [Graver P. S. et al., 2010]. Значения этого сочетания для течения непосредственно подагры не изучено, хотя гиперурикемия является одним из маркеров метаболического синдрома.
Подагра — системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в разных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением, у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [Насонова В. А., 2004].
Актуальность работы обусловлена современными эпидемиологическими данными, свидетельствующими об истинном увеличении распространенности подагры и метаболического синдрома.
Согласно этим данным, заболеваемость подагрой значительно выросла, что может быть связано с высокой распространенностью гиперурикемии в результате диетических изменений, модификации образа жизни, улучшения медицинского обслуживания и увеличения продолжительности жизни в целом [Lee S.J. et al., 2009; Chen H.S. 2011; Ichikawa N. et al., 2011; Jin M. et al., 2012].
По данным, предоставленным страховыми компаниями США и проанализированным K.L. Wallace и соавт. (2004) с 1990 по 1999 годы распространенность подагры увеличилась на 60% у пациентов старше 65 лет и в два раза среди больных старше 75 лет. В британском исследовании, основанном на данных врачей общей практики, распространенность подагры у взрослого населения составила 1,4%, с пиком более чем до 7% у мужчин старше 75 лет. Эти показатели свидетельствуют, что подагрический артрит является наиболее распространенной формой воспалительного артрита у взрослого населения. Данная тенденция к увеличению распространенности подагры затрагивает не только развитые, но и развивающиеся страны Азии [Lin S.D. et al., 2006].
Известно, что клинические проявления подагры не ограничиваются поражением опорно-двигательного аппарата и почек. В настоящее время подагру рассматривают как полиорганное заболевание, серьёзную первично хроническую системную патологию, протекающую с постоянным образованием микротофусных депозитов в различных органах и тканях организма. Аспект кардиоваскулярной патологии при подагре непосредственно связан с изучением роли воспалительного процесса в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов и артериальной гипертензии [Montalcini T. et al, 2007; Edwards N.L.et al., 2008, 2009; Gruenewald T.L. et al 2009; Hernandez-Cuevas C.B. et al., 2009; Riches P.L., et al., 2009; Zuliania G. et al., 2009; Moebus S. et al., 2010; Brook R.D. et al., 2011]. Известно, что взаимодействие кристаллов моноурата натрия с клетками сустава приводит к синтезу большого спектра цитокинов, метаболитов арахидоновой кислоты, протеиназ, супероксидных кислородных радикалов, которые принимают участие не только в развитии подагрического артрита, но и имеют немаловажное значение в патогенезе атеросклеротического поражения сосудов [Насонов E.JI. и соавт., 2006; Барскова В. Г. и соавт., 2010; Hernandez-Cuevas C.B. et al., 2009].
Исходя из описанных выше данных, изучение связи подагры с метаболическим синдромом и его компонентами по отдельности, определение выраженности подагрического артрита, а также анализ вклада коморбидной патологии в характер суставного синдрома являются очень актуальными.
Цель исследования.
Определение клинико-функциональных особенностей и взаимосвязи подагры, метаболического синдрома и кардиоваскулярной патологии у пациентов пожилого возраста, разработка индекса выраженности подагры и алгоритма комплексного обследования данного контингента больных.
Задачи исследования.
1. Изучить метаболические нарушения при подагре, выделив «типы метаболического синдрома» и его особенности у больных пожилого возраста.
2. Исследовать особенности кардиоваскулярной патологии у больных пожилого возраста с подагрой и метаболическим синдромом.
3. Охарактеризовать повреждение сосудистой стенки и функцию эндотелия у больных подагрой пожилого возраста с метаболическими нарушениями.
4. Уточнить характер взаимосвязей повреждения эндотелия, нарушения его вазорегулирующей функции с кардиоваскулярной патологией у данного контингента больных.
6. Выявить встречаемость кардиоваскулярных факторов риска у больных подагрой, их взаимосвязь с вазорегулирующей функцией и повреждением эндотелия, а также особенности развития атеросклероза у пациентов пожилого возраста.
7. Сформулировать алгоритм обследования пациентов с подагрой и метаболическими нарушениями и разработать индекс выраженности подагры.
Научная новизна.
Впервые проведено изучение метаболического синдрома и выявлены его особенности у больных пожилого возраста с подагрой. Продемонстрирована широкая распространенность метаболического синдрома и его симптомокомплексов у данной категории больных. Получены доказательства усугубления гиперурикемии и, соответственно, увеличение тяжести течения болезни при наличии метаболического синдрома у больных пожилого возраста с подагрой. Впервые показано, что частота метаболического синдрома у больных подагрическим артритом не связана с возрастом. Из всех признаков метаболического синдрома уровень мочевой кислоты наиболее тесно связан с индексом массы тела и гипертриглицеридемией.
Для больных подагрой также характерен высокий риск развития кардиоваскулярных нарушений, связанных, прежде всего с атеросклеротическим поражением сосудов. Выделены наиболее значимые факторы кардиоваскулярного риска, к которым относятся возраст, ожирение, артериальная гипертензия и дислипидемия.
Впервые установлено наличие синдрома эндогенной интоксикации, связанного, преимущественно, с накоплением в плазме крови токсических соединений промежуточного метаболизма, у пациентов с подагрическим артритом и метаболическим синдромом. В спектре эндотоксинов доминируют спирты и альдегиды. Впервые выявлено наличие.
14 токсических соединений промежуточного метаболизма при хроническом подагрическом артрите в плазме крови. Уровень накопления более значителен для спиртов, прежде всего этилового и метилового, альдегидов — ацетальдегида, Н-масляного и кротонового и ацетона.
Практическая значимость.
Использование индекса выраженности позволяет объективно оценивать динамические изменения при длительном наблюдении за больными и является удобным средством для сравнения различных групп больных подагрой. Разработанный индекс выраженности подагры включает набор клинических проявлений, в том числе количество критериев подагры, наличие подкожных тофусов, частоту обострений за последний год и кратность увеличения содержания мочевой кислоты.
Выявление метаболического синдрома у больных подагрическим артритом пожилого возраста необходимо не только для наиболее полного представления о клинической картине заболевания, но имеет приоритетное значение для выделения основных направлений патогенетически обоснованной, рациональной терапии больных подагрой.
Полученные данные о высокой распространенности сердечно-сосудистой патологии свидетельствуют о необходимости определения врачом риска развития кардиоваскулярных нарушений у больных подагрой с метаболическим синдромом, особенно пожилого возраста, для проведения адекватного наблюдения и разработки оптимальной терапевтической тактики.
Положения, выносимые на защиту.
1. У пациентов пожилого возраста с подагрой наблюдают высокую частоту встречаемости не только полного метаболического синдрома, но и его отдельных компонентов — неполного метаболического синдрома, прежде всего артериальной гипертензии и повышенного содержания глюкозы в сыворотке крови. Для пациентов среднего возраста наиболее характерными являются избыточная масса тела и повышенное содержание триглицеридов в сыворотке крови.
2. Среди всего спектра сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов пожилого возраста с подагрическим артритом и метаболическим синдромом чаще всего наблюдают артериальную гипертензию, характеризующуюся нарушением циркадных ритмов артериального давления и суточным профилем с недостаточной степенью ночного снижения артериального давления (non-dipper). Наличие артериальной гипертензии увеличивает вероятность развития у пациентов с подагрой фатальных сердечнососудистых осложнений.
3. Метаболический синдром и связанные с ним обменные нарушения у пациентов пожилого возраста следует рассматривать как частую коморбидную патологию, сопутствующую подагре, что в совокупности определяет тяжесть болезни за счет большей выраженности гиперурикемии и артрита.
4. У пациентов с подагрическим артритом и метаболическим синдромом формируется эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся изменением эластичности сосудистой стенки, повышенным количеством десквамированных эндотелиоцитов, наличием бляшек в брахиоцефальных сосудах. Данные изменения следует рассматривать как патогномоничные для пациентов пожилого возраста.
5. При наличии хронического воспаления, наблюдающегося при подагрическом артрите, в плазме крови накапливаются токсические соединения промежуточного метаболизма. Повышение их концентрации влияет как на дальнейшее развитие собственно подагры, так и на прогрессирование сопутствующих заболеваний, в первую очередь — сердечно-сосудистых.
6. Разработанный индекс выраженности подагры является объективным методом как для одномоментной оценки течения болезни, так и для проведения длительных наблюдений, в том числе и для оценки эффективности долгосрочной терапии.
Личный вклад автора.
Автор работы принимал личное непосредственное участие в организации исследования, отборе пациентов, выполнении лечебно-диагностических мероприятий больным подагрическим артритом с метаболическим синдромом (выбор и обоснование методик исследования, диагностическая пункция суставов с забором синовиальной жидкости для обнаружения кристаллов мочевой кислоты,). Исследователем самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, детально разработан дизайн исследования. Выполнен анализ с применением современных методов статистической обработки данных.
Публикации.
По теме диссертации опубликована 31 печатная работа, из них 17 включенны в Перечень ВАКа Минобрнауки РФ, две главы в книгах, методические рекомендации.
Все результаты и положения диссертационного исследования полностью отражены в публикациях.
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены на III Конгрессе ревматологов России (Саратов, 2003), III (Псков, 2003), VI (Звенигород, 2004), VII (Петрозаводск), VIII и IX (Санкт-Петербург, 2008, 2009) Северо-западных научно-практических конференциях по ревматологии, на научно-практических конференциях «Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии» (Санкт-Петербург, 2011), «Терапевтические аспекты пожилого пациента» (Санкт-Петербург, 2011), на научно-практической конференции с международным участием «Пожилой больной — качество жизни» (Санкт-Петербург, 2012), XVII Международной научно-практической конференции «Пожилой человек. Качество жизни» (Москва, 2012).
Внедрение в практику.
Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Ярославской государственной медицинской академии, кафедры нефрологии и диализа Санкт-Петербургского государственного университета им. академика И. П. Павлова, в клиническую практику терапевтического отделения СевероЗападного окружного медицинского центра, терапевтических отделениях гериатрического профиля Городского гериатрического медико-социального центра.
Объем и структура диссертации.
выводы.
1. У 91,7% пациентов с подагрой выявлены полный и неполный варианты метаболического синдрома. Особенностью метаболического синдрома у пациентов пожилого возраста является превалирование артериальной гипертензии и повышение глюкозы в сыворотке крови.
2. У пациентов пожилого возраста с подагрой и метаболическим синдромом чаще встречается более тяжелая стенокардия (II—III функциональный класс), перенесенный инфаркт миокарда, в том числе и в анамнезе, тяжелые нарушения ритма. У данного контингента больных происходит ремоделирование миокарда левого желудочка сердца с увеличением конечного диастолического объема, снижением фракции выброса и диастолической дисфункцией.
3.У пациентов пожилого возраста с подагрой и метаболическим синдромом чаще выявляется повышенная жесткость артерий, достоверное увеличение количества десквамированных эндотелиоцитов, наличие бляшек в брахиоцефальных сосудах, что является показателем дисфункции эндотелия.
4.У пациентов с подагрой и метаболическим синдромом имеет место хроническое воспаление, в условиях которого формируется синдром эндогенной интоксикации. Характерной его особенностью является накопление //-пропанола, этилового спирта, метанола и мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов пожилого возраста. Их уровни превышают нормальные показатели в 1,5−15 раз.
5. При проведении суточного мониторирования артериального давления выявлено нарушение его суточного профиля: у 75% больных подагрой зарегистрирован суточный профиль с недостаточной степенью снижения артериального давления ночью (non-dipper), у значительного количества пациентов (17%) регистрировали устойчивое повышение артериального давления в ночные часы (night-peaker).
6. Индекс выраженности подагры, включающий основные характеристики подагрического артрита, наличие тофусов и кратности превышения уровня мочевой кислоты позволяет оценить тяжесть подагрического артрита.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
Комплексное обследование пациентов с подагрой и метаболическим синдромом предполагает обязательное определение индекса массы тела, степени артериальной гипертензии, липидного спектра и изменений углеводного обмена.
Диагноз подагры является показанием для комплексного обследования больного с целью выявления характерных метаболических и кардио-васкулярных нарушений, связанных с атеросклерозом. Данное обследование является основанием для принятия решения о консультации больного у эндокринолога и кардиолога и выработки единой терапевтической стратегии с указанными специалистами.
Диагностику инсулинорезистентности с помощью непрямых методов (индексов HOMA-IR, CARO) целесообразно проводить у всех больных подагрой с метаболическим синдромом или наличием нескольких его компонентов для профилактики сахарного диабета 2-го типа и кардиоваскулярной патологии, а также патогенетически обоснованного подбора терапии.
Рекомендуется исследовать содержание продуктов промежуточного метаболизма, характерных для синдрома эндогенной интоксикации.
Разработанный способ определения индекса выраженности подагры можно использовать как для индивидуальной, так и для когортной оценки течения подагры, в том числе для оценки терапии при длительном, проспективном, динамическом наблюдении. Доступность расчета индекса выраженности позволяет врачам, работающим в ревматологических стационарах и поликлиниках, и врачам общей практики использовать его для оценки течения болезни и эффективности терапии.
