Общие закономерности, патогенетическая значимость и коррекция изменений показателей метаболизма оксида азота, липопероксидационного статуса у больных гипертонической болезнью

Актуальность проблемы: В настоящее время артериальная гипертензия (АГ) остается серьезной проблемой здравоохранения большинства, стран, в том числе и России, являясь одним из главных факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) и смертности от них. В структуре причин общей смертности на долю ССЗ приходится более половины (55%) всех случаев смерти и 48,8% случаев инвалидности. В последние пять лет ежегодно по этой причине умирает более 1 млн. человек [1,4,12,54,314]. Среди причин смертности от болезней системы кровообращения, формирующих ее структуру, главенствуют ИБС — 46,8% и заболевания сосудов головного мозга — 38,9%. В основе этих и ряда других ССЗ лежит АГ [12,24,53,121,219].

Нарушения функции эндотелия в последние годы привлекают внимание, исследователей как один из возможных ключевых механизмов развития многих сердечно-сосудистых заболеваний [7,31,59,89,180].

Установлено, что эндотелиальная дисфункция проявляется нарушением тонкого баланса между основными функциями эндотелия — ингибированием и содействием пролиферации, регуляцией вазодилатации и вазоконстрикции, антитромботической и протромботической, антивоспалительной и провоспалительной, антиоксидантной и прооксидантной [8,10,35,113,213].

Согласно современным представлениям, эндотелиальная дисфункция является маркером повышенного риска сердечно-сосудистых осложнений и важным звеном патогенеза АГ и атеросклероза [30,59,71,103,149]. Вместе с тем эндотелий сосудов является мишенью для действия различных патогенных факторов [33,42,144,208].

В ряде экспериментальных исследований показано, что одним из возможных «патогенетических посредников» действия различных факторов на эндотелий является активация перекисного окисления липидов (ПОЛ), закономерно возникающая при ряде сердечно-сосудистых заболеваний [10,15,31,139,206].

Известно, что ингибиторы АПФ являются средствами первой линии в лечении пациентов гипертонической болезнью благодаря широте их сердечно сосудистых эффектов [9,18,19,56,121].

В ходе ряда крупных многоцентровых плацебо — контролируемых исследований было доказано, что помимо высокой эффективности в отношении гипотензивного эффекта ингибиторы АПФ способны тормозить гипертоническое ремоделирование сосудов, подвергать регрессии гипертрофию миокарда левого желудочка, значимо снижать вероятность развития неблагоприятных событий — инфаркта миокарда, инсульта, внезапной смерти. [21,36,45,51,197].

Считается, что одна из важных точек приложения положительного действия ингибиторов АПФ — восстановление способности эндотелия продуцировать оксид азота [26,56,70,116,134].

Действительно, в ряде экспериментальных и клинических работ доказана обратимость дисфункции эндотелия у пациентов с сердечно-сосудистой недостаточностью, ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией при длительном лечении ингибиторами АПФ [20,24,67,89,117]. Вместе с тем до сих пор не ясно, что лежит в основе восстановления эндотелийзависимой вазодилатации и какова роль оксида азота в развитии таких эффектов. Поскольку одной из причин снижения продукции эндотелиального оксида азота может быть усиленная генерация свободных радикалов, можно думать, что ингибиторы АПФ могут оказывать антиоксидантный эффект.

В ряде экспериментальных работ и в единичных клинических исследованиях, посвященных использованию ингибиторов АПФ у больных ИБС, в частности с острым инфарктом миокарда, было доказано, что эта группа препаратов способна оптимизировать антиоксидантный статус и тормозить процессы перекисного окисления в крови [50,70,111,209]. Однако возможность ингибиторов АПФ изменять процессы перекисного окисления липидов, а, соответственно, оптимизировать эндотелиальную функцию у больных гипертонической болезнью до сих пор не была оценена.

Вместе с тем подавление перекисного окисления липидов при использовании ингибиторов АПФ может быть одним из путей восстановления эндотелиальной функции при данной патологии.

Цель исследования:

Выявить общие закономерности и патогенетическую значимость изменений метаболизма оксида азота, липопероксидационного статуса и оценить возможность их коррекции ингибитором АПФ (периндоприлом) у больных гипертонической болезнью.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку изменений показателей липопероксидации и метаболизма оксида азота у пациентов с ГБ в зависимости от стадии заболевания, степени повышения АД и длительности АГ.

2. Оценить влияние ингибитора АПФ (периндоприла) на липопероксидационный статус и концентрацию стабильных метаболитов оксида азота в крови и моче у больных с гипертонической болезнью с учетом стадии, степени и длительности АГ.

3. Оценить влияние периндоприла на состояние метаболизма оксида азота и липопероксидации у больных гипертонической болезнью в зависимости от наличия факторов риска сердечно-сосудистого риска (курение, ожирение, висцеральный тип жироотложения, высокая личностная тревожность).

Научная новизна исследования:

Впервые установлены: общие закономерности изменений липопероксидации и метаболизма N0 у пациентов с различной тяжестью ГБ.

Показано, что степень нарушений липопероксидации и метаболизма NO у пациентов с ГБ прогрессируют по мере увеличения длительности и стадии заболевания.

Доказана способность ингибитора АПФ — периндоприла, помимо гипотензивного эффекта, ограничивать выраженность оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции у пациентов с ГБ.

Показано, что метаболические эффекты периндоприла более выражены: у некурящих пациентов — по сравнению с курящимиу пациентов имеющих индекс «талия /бедро» > 0,9 — по сравнению с пациентами, у которых индекс «талия /бедро» < 0,9- а также у пациентов с высокой личностной тревожностью (ЛТ).

Практическая значимость работы:

Выявлена патогенетическая и клинико-диагностическая значимость показателей липопероксидационного статуса при прогрессировании синдрома АГ и формировании органных нарушений. Оценена информативность определения стабильных метаболитов NO в плазме крови и в суточной моче у пациентов с ГБ. Использование данных показателей в клинической практике позволит повысить объективность оценки тяжести течения ГБ.

Обоснована возможность использования показателей системы липопероксидации и метаболизма NO в качестве критериев эффективности 1 ' ¦. ¦ I медикаментозной коррекции эндотелиальной дисфункции при ГБ.

Показана способность периндоприла, помимо гипотензивного и органопротективного действия, оказывать антиоксидантный эффект: увеличивать количество стабильных метаболитов оксида азота в суточной моче I и крови и снижать активность ПОЛ у пациентов с ГБ. Положительное влияние периндоприла на процессы липопероксидации и метаболизм NO более выражено у некурящих пациентов, у больных с висцеральным типом жироотложения, высокой личностной тревожностью и с более тяжелым клинико-функциональным статусом.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинико-функциональный статус пациентов с ГБ коррелирует с выраженностью метаболических нарушений: увеличение степени, стадии, длительности заболевания, отсутствие ночного снижения АД ассоциируется с активацией процессов липопероксидации, угнетением антиоксидантного потенциала крови и снижением содержания N0 в биологических средах.

2. Терапия ингибитором АПФ периндоприлом в дозе 4−8 мг в сутки является эффективной у больных с ГБ в отношении снижения АД, степени гипертрофии левого желудочка, а также сопровождается оптимизацией показателей липопероксидационного статуса.

3. Степень изменений метаболических показателей у пациентов с ГБ на фоне терапии периндоприлом зависит от наличия и выраженности факторов сердечно-сосудистого риска. Наибольший метаболический эффект периндоприла развивается у некурящих пациентов, с избыточной массой тела и висцеральным типом жироотложения, а также с высоким уровнем личностной тревожности.

выводы.

1. У пациентов с гипертонической болезнью увеличение стадии, степени и длительности заболевания, отсутствие ночного снижения АД ассоциируется с более выраженной активацией, ПОЛ, депрессией, антиоксидантного потенциала крови, снижением количества стабильных метаболитов N0 в плазме крови.

2. Гипотензивная терапия периндоприлом в течение 6 месяцев в дозе 4−8 мг в сутки снижает содержание в плазме крови продуктов ПОЛ (МДА — на 50%, ДК — на 21%), повышает антиоксидантный потенциал крови (активность каталазы — на 15%, АОА крови — на 8%,) и содержание метаболитов NO (в плазме крови — на 54%, в суточной моче — на 14%).,.

3. Изменения метаболических показателей на фоне терапии периндоприлом наиболее выражены у больных ГБ с признаками органных поражений. Так, у пациентов с I стадией ГБ на фоне лечения интенсивность липопероксидации достоверно не изменилась, тогда как у пациентов со II стадией заболевания динамика изучаемых показателей была достоверной — количество МДА в плазме крови уменьшилось более чем в 2,5, ДК — в 1,5 раза, активность каталазы увеличилась на 20%, уровень АОА — на 11%. содержание стабильных метаболитов NO — на 110% по сравнению с исходными соответствующими показателями.

4. Положительное влияние периндоприла на показатели липопероксидации и содержание продуктов метаболизма NO более выражено у некурящих пациентов — на фоне терапии периндоприлом содержание МДА в плазме крови снижается на 60%, содержание метаболитов NO в плазме крови увеличивается на 57%, в то время как у курящих больных содержание МДА в плазме крови снижается лишь на 40%, a NO — повышается на 50%.

5. Степень изменений показателей липопероксидации и метаболизма N0 у пациентов с ГБ коррелирует с величиной индекса «талия/бедро». У пациентов с индексом более 0,9 на фоне терапии периндоприлом более выражено снижение содержания МДА (на 53%), увеличение АОА (на 10%) и содержания стабильных метаболитов NO в плазме крови (на 7%) по сравнению с пациентами, у которых величина индекса менее 0,9: содержание МДА уменьшается на 40%, АОА не изменяется, содержание метаболитов NO в плазме увеличивается на 20%.

6. Высокая личностная тревожность у пациентов с ГБ ассоциируется с активацией процессов липопероксидации и снижением содержания NO. На фоне гипотензивной терапии периндоприлом у пациентов с высокой JIT происходят максимальные благоприятные изменения липопероксидации — снижение МДА на 89%, увеличение АОА на 27% и метаболитов NO в плазме крови — на 150%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Показатели липопероксидации и метаболизма NO могут быть использованы в качестве дополнительного критерия тяжести заболевания и эффективности медикаментозного лечения пациентов с гипертонической болезнью.

2. Использование ингибитора АПФ — периндоприла с целью снижения артериального давления, коррекции эндотелиальной дисфункции и оксидативного стресса показано пациентам с ГБ как с наличием, так и с отсутствием факторов сердечно-сосудистого риска (курения, висцерального типа жироотложения, психоэмоциональной дисфункции).