Новые возможности в лечении хронической идиопатической крапивницы

Крапивница — одно из самых распространенных аллергических заболеваний, которому подвержены практически все возрастные категории. Согласно статистическим данным, у 15−20% населения земного шара в течение жизни наблюдается, по крайней мере, один эпизод крапивницы. Значительное разнообразие этиологических факторов и разная степень реактивности организма человека определяют многообразие клинических форм крапивницы, лечение которых требует дифференцированного подхода.

Данное заболевание представляет собой своеобразную, чаще аллергическую, реакцию в ответ на различные раздражители и может являться единственным проявлением патологического процесса или одним из признаков какого-либо заболевания. Острая форма крапивницы часто возникает от воздействия внешних раздражителей (укуса насекомых), влияния физических факторов, в частности холода, солнечного света, реже тепла, при непереносимости ряда пищевых продуктов (мясные и рыбные продукты, консервы и др.), а также при назначении некоторых лекарственных препаратов. Это так называемая истинная, или экзогенная, крапивница, которую, в зависимости от причинного фактора, подразделяют на пищевую, бытовую, лекарственную, пыльцевую и другие формы.

Причинами хронической эндогенной формы крапивницы часто являются очаги хронической инфекции в организме человека, которые трудно поддаются лечению. Эта форма заболевания наблюдается при нарушениях обмена веществ, заболеваниях желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы (холецистит, хронический гепатит, дисбактериоз, глистные инвазии — лямблиоз, описторхоз), иногда у больных с почечной и печеночной недостаточностью, сахарным диабетом, при болезнях крови, злокачественных новообразованиях (лимфогрануломатоз), при кахексии, алкоголизме и наркомании, инфекционных заболеваниях (например, при гриппе), нарушениях со стороны женской половой системы, а также беременности.

Тем не менее, несмотря на большой перечень нозологических единиц, на фоне которых развивается крапивница, в более чем 95% случаев даже при самом тщательном обследовании не удается выявить этиологический фактор. Поэтому о таких формах говорят как о хронической идиопатической крапивнице (ХИК). Она чаще встречается у взрослых, клинически характеризуется появлением отека, эритемы и волдырей неизвестной этиологии, которые присутствуют постоянно, меняя локализацию, или возникают в виде рецидивов продолжительностью более 6 месяцев.

Такие стойкие клинические симптомы не представляют угрозы для жизни пациента, однако могут приводить к утрате трудоспособности и существенно ухудшать качество жизни больных, вызывая значительный дискомфорт. У них отмечают нарушения сна, повседневной активности, расстройства эмоциональной сферы, стремление к социальной изоляции, что связано с косметическими дефектами. Наибольшее беспокойство вызывает зуд кожи.

Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что влияние симптомов ХИК на больного сопоставимо с таковыми проявлениями ишемической болезни сердца (J. Allergy Clin. Immunol, 1998).

В настоящее время патогенез ХИК до конца не изучен. Исследования последних лет свидетельствуют о том, что у значительного количества больных крапивница обусловлена аутоиммунными нарушениями, а именно образованием IgG-аутоантител, направленных против IgE или рецепторов к IgE (Fce R1), в результате чего активизируются тучные клетки. Вазодилатация и отек кожи, наблюдающиеся при ХИК, возникают вследствие выброса провоспалительных медиаторов, прежде всего гистамина, из тучных клеток.

Исходя из особенностей патогенеза, лечение крапивницы в настоящее время направлено на устранение симптомов, то есть уменьшение выраженности зуда, числа волдырей, отека кожи. В большинстве случаев средствами первого выбора в лечении больных ХИК считают антигистаминные препараты благодаря их действию на Н1-гистаминовые рецепторы посткапиллярных венул кожи, тем самым устраняя индуцированные гистамином вазодилатацию и повышение проницаемости сосудов.

Кроме того, препараты этой группы оказывают рефлекторное влияние, предупреждая развитие эритемы, вызванной гистамином, и взаимодействуют с Н1-гистаминовыми рецепторами мелких разветвленных немиелинизированных С-нервных волокон кожи, препятствуя появлению кожного зуда. Многие антигистаминные средства обладают выраженной антиаллергической и противовоспалительной активностью непосредственно в коже (F. Simons, N. Silver, X. Gu, K. Simons, 2001).

Длительное время предпочтительными считались антигистаминные препараты II поколения (терфенадин, астемизол, цетиризин, лоратадин, эбастин и некоторые другие), которые, по сравнению с препаратами I поколения, в стандартных терапевтических дозах не обладают седативным эффектом (дозозависимое влияние на ЦНС) и оказывают более специфическое блокирующее действие на Н1-гистаминовые рецепторы и не вызывают антихолинергических эффектов. Но впоследствии было установлено, что антигистаминные препараты II поколения являются пролекарствами, то есть при поступлении в организм они посредством метаболизма в печени с помощью изофермента СYР 3А4 системы цитохром Р450 превращаются в активные метаболиты, которые непосредственно блокируют Н1-гистаминовые рецепторы. Поэтому назначение препаратов этой генерации пациентам с сопутствующими заболеваниями внутренних органов, в частности печени, и метаболическими расстройствами нежелательно в связи с возможностью развития тяжелых побочных эффектов.

Кроме того, при совместном назначении с некоторыми лекарственными средствами (макролидные антибиотики, противогрибковые препараты) может возникать полиморфная желудочковая тахикардия по типу пируэт (dorsades de pointes), сочетающаяся с удлинением интервала QT, — тяжелая аритмия, которая может привести к смертельному исходу в случае перехода в фибрилляцию желудочков. Подобные угрожающие жизни аритмии обусловлены блокадой медленных калиевых каналов кардиомиоцитов антигистаминными препаратами II поколения, что приводит к реполяризации миокарда желудочков. Эти тяжелые осложнения побудили начать исследования по радикальному улучшению профиля антигистаминных препаратов.

Оптимальным направлением таких исследований явилось создание препаратов на основе фармакологически активных конечных метаболитов (не подвергающихся дальнейшим превращениям в организме) — препаратов II поколения. Такие лекарственные средства должны были, с одной стороны, не иметь отрицательных свойств своего предшественника, а с другой, не только сохранять его преимущества, но и улучшать такие фармакологические свойства, как степень аффинности к рецепторам и воспроизводимость противогистаминного действия. Так была начата разработка антигистаминных препаратов III поколения. Первым препаратом этой генерации стал фексофенадина гидрохлорид (Аллегра/Телфаст), который был зарегистрирован в США в июле 1996 года после необычно короткой программы клинических исследований, продолжавшейся всего около двух лет. Он представляет собой активный карбоксилированный метаболит терфенадина (D. Handley, A. Magnetti, A. Higgins, 1998).

Телфаст, по сравнению с антигистаминными препаратами, обладает лучшими фармакологическими свойствами, после перорального приема он быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 1−3 часа. Длительность эффекта составляет 24 часа. При повторном применении не наблюдается кумуляции, так как биотрансформации в печени подвергается всего лишь 5% дозы, то есть препарат практически не метаболизируется в организме, а также не развивается толерантность. Это обеспечивает предсказуемые уровни препарата в плазме крови и низкую их индивидуальную вариабельность. Благодаря минимальной величине биотрансформации в организме фексофенадин можно назначать больным с заболеваниями печени. У лиц пожилого возраста и больных с почечной недостаточностью содержание фексофенадина в плазме крови может в два раза превышать его нормальное значение, однако вследствие высокого терапевтического индекса Телфаста побочные явления не возникают (D. Handley, A. Magnetti, A. Higgins, 1998).

Телфаст не оказывает существенного влияния на медленные калиевые каналы кардиомиоцитов, то есть не влияет на электрофизиологические свойства миокарда. Не установлено каких-либо межлекарственных взаимодействий фексофенадина. Применение его в сочетании с кетоконазолом или эритромицином не сопровождается статистически значимым увеличением длительности интервала QT (C. Pratt et al., 1997).

Кроме того, фексофенадин не проникает через гематоэнцефалический барьер и, в отличие от препаратов I и II поколений, не обладает дозозависимым влиянием на ЦНС, не оказывает отрицательного воздействия на когнитивную и психомоторную функции, что позволяет назначать его лицам, профессиональная деятельность которых требует повышенного внимания (водители, пилоты, операторы различных механизмов).

Кроме того, показано преимущество назначения фексофенадина для профилактики и лечения системных аллергических и кожных местных реакций (крапивницы) вследствие того, что препарат обладает значительной органотропностью и проникает в кожу в значительно большей степени, чем дифенгидрамин.

В последующие годы были получены данные о дополнительных противоаллергических свойствах фексофенадина, спектр которых оказался весьма широким. В частности, в концентрациях, сопоставимых с концентрациями крови, при приеме внутрь терапевтической дозы Телфаста фексофенадин угнетает секрецию гистамина из тучных клеток, блокирует повышение проницаемости эпителиальных клеток и высвобождение интерлейкина-8, гранулоцитарного макрофагального колониестимулирующего фактора и растворимой формы молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1), вызванное активированными эозинофилами. Фексофенадин непосредственно воздействует и на эозинофилы, угнетая их хемотаксис и прилипание к эпителиальным клеткам.

Полученные данные позволили предположить эффективность применения Телфаста у больных с ХИК. С целью изучения эффективности и безопасности фексофенадина у больных ХИК проведено многоцентровое двойное слепое контролируемое плацебо исследование во Франции, Великобритании и Германии в 1998 году (E. Paul, J. Berth-Jones, J-P. Ortonne, M. Stern, 1998). Рандомизированным больным назначали фексофенадин в дозе 60, 120, 180 и 240 мг/сут, в контрольной группе — плацебо. Первичные критерии эффективности включали динамику среднего суммарного индекса симптомов (сумма индексов зуда и высыпаний — волдырей), вторичные — различные оценки терапевтического эффекта пациентами и врачами. Терапия фексофенадином в дозах 180 и 240 мг приводила к значительному снижению суммарного индекса симптомов по сравнению с плацебо. В обеих группах препарат вызывал значительное улучшение индекса зуда, в сравнении с плацебо, так как блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов устраняют зуд более эффективно, чем крапивницу. В то же время достоверное уменьшение числа высыпаний (волдырей) наблюдалось только при применении препарата в дозе 180 мг. Также отмечено значительное улучшение сна и повседневной активности пациентов в группах фексофенадина, что свидетельствовало о том, что препарат может повышать качество жизни больных с ХИК. На протяжении 6-недельного исследования переносимость фексофенадина была хорошей, частота нежелательных эффектов в группах фексофенадина была сопоставимой или несколько ниже, чем в группе плацебо (25 и 33% соответственно). Следует отметить, что ни один больной, получавший фексофенадин, не отметил появления сонливости на фоне лечения. Применение препарата не сопровождалось электрокардиографическими изменениями.

Результаты исследования свидетельствуют о том, что фексофенадин в дозах 180 и 240 мг при приеме один раз в сутки является эффективным, безопасным и хорошо переносимым средством для лечения ХИК, рекомендуемая доза — 180 мг один раз в сутки.

Таким образом, Телфаст является препаратом выбора при лечении не только аллергического ринита, но и хронической идиопатической крапивницы. Его назначение позволяет значительно снизить выраженность симптомов заболевания, а также повысить качество жизни таких больных.