Полимерные системы на основе биосовместимых полиэфиров и производных сополи (акрил) метакрилатов для микрокапсулирования биологически активных соединений

ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Полимерные системы на основе биосовместимых полиэфиров и производных сополи (акрил) метакрилатов для микрокапсулирования биологически активных соединений (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

Список сокращений
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Микрокапсулирование биологически активных соединений
- 1. 1. Особенности метода микрокапсулирования испарением или экстракцией органического растворителя из обратных или двойных эмульсий
  - 1. 1. 1. Основные факторы, влияющие на процесс получения эмульсий на основе растворов полимеров
  - 1. 1. 2. Стабилизация эмульсий, используемых для получения микрокапсул
  - 1. 1. 3. Особенности процесса отверждения полимерных микрочастиц в процессе удаления растворителя
- 1. 2. Полимеры, используемые в качестве оболочки микрокапсул
- 1. 3. Создание микрокапсулированных лекарственных форм
  - 1. 3. 1. Изменение биологической активности БАС в процессе микрокапсулирования
  - 1. 3. 2. Регулирование кинетики выделения биологически активных веществ из микрокапсул в окружающую среду
2. МЕТОДИЧЕСКАЯ ЧАСТ
- 2. 1. Объекты исследования
- 2. 2. Используемые реагенты
- 2. 3. Методы исследования
3. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
- 3. 1. Влияние строения полимеров на свойства эмульсий и размер микрокапсул и наночастиц, полученных методом эмульгирования с испарением растворителя
  - 3. 1. 1. Изучение объемных и поверхностных свойств растворов полимеров
  - 3. 1. 2. Изучение свойств дисперсных систем на основе растворов биосовместимых полиэфиров и сополи (акрил)метакрилатов
- 3. 2. Изучение свойств смесей биодеградируемых и биосовместимых полиэфиров с сополимерами, содержащими четвертичные аммониевые группы
  - 3. 2. 1. Изучение совместимости в системе PCL-Eudragit, PLGA-Eudragit и фазового разделения в смешанных растворах полимеров в метиленхлориде
  - 3. 2. 2. Свойства полимерных материалов полученных из смешанных растворов биосовместимых полиэфиров и Eudragit
- 3. 2. Изучение особенностей микрокапсулирования белка методом двойного эмульгирования
  - 3. 3. 1. Предотвращение инактивации белка в эмульсии
  - 3. 3. 2. Исследование микрокапсул, полученных с использованием полимерных систем на основе PCL и Eudragit
Выводы

Полимерные материалы широко используются для создания современных лекарственных форм, сочетающих высокую эффективность с необходимой продолжительностью лечебного действия. В последнее время большое внимание уделяется разработке новых материалов из синтетических полиэфиров: полилактида, полигликолида, сополимеров лактида и гликолида, поли (е-капролактона), что обусловлено их низкой токсичностью, биосовместимостью и биоразрушаемостью. Одним из методов получения лекарственных форм на основе этих полимеров является микрокапсулирование: — заключение биологически активного соединения (БАС) в полимерную оболочку. Микрокапсулирование представляет собой сложный физико-химический процесс, в результате которого должно быть обеспечено сохранение активности БАС, заданная скорость его выделения и определенный размер частиц.

Решение этих задач возможно на основе комплексного изучения взаимосвязи состава и свойств композиций, используемых для микрокапсулирования, а также физико-химических и биологических свойств микрокапсулированных форм БАС. Наибольшие сложности вызывает микрокапсулирование белков — водорастворимых полиэлектролитов, структура и биологические свойства которых чувствительны к незначительным изменениям внешних условий (рН, температуры, присутствия растворителей и др.). Поэтому изучение закономерностей процесса микрокапсулирования белков, ферментов и других полиэлектролитов в оболочки из биосовместимых и биодеградируемых полимеров позволит решить актуальную проблему получения эффективных лекарственных форм с регулируемыми медико-биологическими свойствами.

Целью работы являлось исследование влияния состава и свойств полимерных материалов на основе биосовместимых полимеров на дисперсность и стабильность эмульсий, используемых для микрокапсулирования биологически активных соединений, структуру полимерных оболочек и активность микрокапсулированного фермента. Для достижения поставленной цели было необходимо: -изучить объемные и поверхностные свойства растворов полиэфиров: поли (Е-капролактона) (PCL), сополимера лактида с гликолидом 50:50 (PLGA) и поли (акрил)метакрилата (Eudragit), содержащего четвертичные аммониевые группы, в метиленхлориде, а также их смесей;

— установить закономерности получения эмульсий на основе растворов исследуемых полимеров в метиленхлориде;

— исследовать совместимость PCL и PLGA с Eudragit и определить диапазоны состава полимерной системы, соответствующие области неограниченного смешения растворов;

— изучить физико-химические свойства полимерных материалов, полученных из смеси исследуемых полимеров;

— исследовать изменение активности фермента в процессе микрокапсулирования путем эмульгирования с последующим испарением органического растворителя.

Научная новизна работы. В работе впервые:

— проведено систематическое изучение межфазных свойств нерастворимых в воде и растворимых в метиленхлориде сополи (акрил)метакрилатов (Eudragit) и выявлена роль четвертичных аммониевых группы полимеров в уменьшении межфазного натяжения за счет ионизации и гидратации при контакте с водной фазой;

— установлена определяющая роль межфазного натяжения в увеличении дисперсности наночастиц, полученных из разбавленных растворов Eudragit методом эмульгирования с последующим испарением растворителя;

— установлено отсутствие совместимости как поли (е-капролактона), так и сополимера лактида с гликолидом с Eudragit, но установлена и определена область составов, соответствующая неограниченному смешению растворов полимеров в метиленхлориде;

— установлено, что в процессе испарения растворителя из растворов смесей поли (е-капролактона) с Eudragit и сополимера лактида с гликолидом с Eudragit в результате фазового разделения формируется структура полимерного материала, в котором одна из фаз, состоящая преимущественно из Eudragit, диспергирована в другой;

— установлена взаимосвязь между величиной межфазной поверхности эмульсии водного раствора фермента в растворе пленкообразующего полимера в метиленхлориде и активностью инкапсулированного фермента, которая уменьшается с ростом адсорбции белкапоказана возможность снижения адсорбции белка на межфазной поверхности путем введения полимерного ПАВ.

Практическая значимость. Определены пути регулирования дисперсности микрокапсул и скорости выделения капсулируемых соединений путем формирования полимерной оболочки из смеси биосовместимых полиэфиров с сополи (акрил)метакрилатами, содержащими четвертичные аммониевые группы. Показана возможность получения микрокапсул без использования ПАВ. Разработан способ снижения инактивации ферментов на межфазной поверхности в процессе получения их микрокапсулированных форм. Полученные закономерности могут быть использованы при создании микрокапсулированных форм БАС различного строения.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 работ. Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методической части, обсуждения результатов, выводов, списка цитируемой литературы из 138 ссылок. Работа содержит 12 таблиц и 40 рисунков.

Выводы:

1. Изучено влияние вязкости и поверхностных свойств растворов биосовместимых полимеров поли (е-капролактона), сополимера лактида с гликолидом и сополи (акрил)метакрилатов с различным содержанием четвертичных аммониевых групп (Eudragit RL РО и Eudragit RS РО) в метиленхлориде на дисперсность и стабильность эмульсий, используемых для микрокапсулирования БАС.

2. На основании исследования свойств адсорбционных слоев полиэфиров и сополи (акрил)метакрилатов Eudragit выявлена роль ионизирующихся групп в уменьшении межфазного натяжения на стадии получения прямых эмульсий в процессе микрокапсулирования методом эмульгирования с последующим испарением растворителя.

3. Показана возможность использования смешанных растворов биосовместимых полиэфиров и Eudragit в метиленхлориде при получении эмульсий для микрокапсулирования белков, позволяющая отказаться от применения синтетических ПАВ в технологии микрокапсулирования.

4. Установлено отсутствие совместимости поли (Б-капролактона) и сополимера лактида с гликолидом с сополи (акрил)метакрилатами Eudragit, но определена область составов, соответствующая неограниченному смешению растворов этих полимеров в метиленхлориде.

5. Исследование морфологии пленок и микрокапсул, полученных из смешанных растворов исследуемых полимеров, термомеханических и физико-механических свойств показало, что в результате испарения растворителя в полимерном материале формируется гетерофазная структура, причем одна из фаз, состоящая преимущественно из Eudragit, диспергирована в другой — сформированной, в основном, из полиэфира.

6. Установлены закономерности микрокапсулирования водорастворимых полиэлектролитов в капсулах из поли (е-капролактона) и Eudragit. Показано влияние величины межфазной поверхности эмульсии водного раствора фермента в растворе пленкообразующего полимера в MX на ферментативную активность и определены пути снижения инактивации за счет введения полимерного ПАВ, снижающего адсорбцию белка.

Показать весь текст

Список литературы

Коршак В.В., Штильман М. И. Полимеры в процессах иммобилизации и модификации природных соединений. -М.: Наука, 1984.- 261 с.
Lin F. Biomedical applications of microencapsulation// CRC Press, Boca Raton, FL, 1984.- 160 p.
Айсина Р.Б., Казанская Н. Ф. Микрокапсулирование физиологически активных веществ и их применение в медицине// Итоги науки и техники. Биотехнология, 1986.-Т.6.- С.6−52.
Бабак В.Г., Коллоидная химия в технологии микрокапсулирования. Ч. 1. Свердловск: Изд-во Урал ун-та, 1991.- 171 с.
Vagdegaer J. Е. In: Microencapsulation. Processes and applications// New York London: Plenum Press., 1974.- P.21−38.
Тривен M. Иммобилизованные ферменты/ Пер. с англ.- М.: Мир, 1983.213 с.
Лукашева Е.В., Айсина Р. Б., Грачева И. И., Казанская Н. Ф., Березин И. В. Свойства а-химотрипсина, включенного в поликарбонатные микрокапсулы. Оценка роли диффузионных затруднений// Биохимия, 1977. т. 42. — С. 2013−2019.
Солодовник В.Д. Микрокапсулирование. М.: Химия, 1980.- 216 с.
Herrmann J., Bodmeier R. Biodegradable, somatostatin acetate containing microspheres prepared by various aqueous and non-aqueous solvent evaporation methods// European Journal Pharm. Biopharm., 1998.- Vol. 45.- P. 75−82.
Gibaud S., Bonneville A., Astier A. Preparation of 3,4-diaminopyridine icroparticles by solvent-evaporation methods// Int. J. Pharm., 2002. Vol. 21. -No. l.-P. 197−201.
Palmieri G., Bonacucina G., Di Martino P., Martelli S. Microencapsulation of semisolid ketoprofen/polymer microspheres// Int. J. Pharm., 2002.- Vol. 21.-No. 2.- P. 175−178.
Lee J. H., Park T. G., Choi H. K. Effect of formulation and processing variables on the characteristics of microspheres for water soluble drugs prepared by w/o/w double emulsion solvent diffusion method// Int. J. Pharm., 2000.-Vol. 196.-P. 75−83.
Meng F.T., Ma G.H., Qiu W., Su Z.G. W/O/W double emulsion technique using ethyl acetate as organic solvent: effects of its diffusion rate on the characteristics of microparticles// J. Control Rel., 2003.- Vol. 91.- No. 3.- P. 407−416.
Vranken M.N., Claeys D.A. Methods for encapsulating water and aqueous phase by extraction. Пат. США 3 523 907 (1970).
Jeffery H., Davis S. S., O’Hagan D. T. The preparation and characterization of poly (lactide-co-glycolide) microparticles. I. Oil-in-water emulsion solvent evaporation// Int. J. Pharm., 1991. Vol. 77. — P. 169−175.
Beck L.R., Cowsar D.R., Cosgrave R.J., Riddle C.T. A new long acting injectable microcapsule system for administration of progesterone// Fertil. Steril., 1979.- № 31.- P. 545−548.
Tice T.R., Cowsar D.R. Biodegradable contralled release parenteral system// Pharm. Technol., 1984. P. 26−35.
Cowsar D.R., Tice T.R., Gilley R.M., English J.P. Poly (lactide-co-glicolide) microcapsules//Methods Enzymol., 1985.- № 112.- P. 101−116.
Arhady R. Microsheres and microcapsules, a survey of manufacturing techniques: Part III: Solvent Evaporation// Polym. Eng. Sci., 1990. Vol. 30, № 15.-P. 915−924.
Шерман Ф. Эмульсии/ Под ред. Абрамзона А.А.- Д.: Химия, 1972.- 448 с.
Bodmeier R., McGinity J.W. Poly (lactid acid) microcapsules containing quinidine base and quinidine sulfate prepared by solvent evaporation technique// J. Microencapsulate 1987.- vol. 4.- P. 1459−1464.
Fong J.W., Nazareno J.P., Maulding H.V. Evaluation of biodegradable microcapsules prepared by solvent evaporation process using sodium oleate as emulsifier// J. Control. Rel., 1986.- Vol. 3.- P. 119−130.
Spenlehauer G., Veilard M., Benoit J.P. Formation and characterization of cisplantin loaded poly (D, L-lactide) microspheres for chemoembolization// J. Pharm. Sci., 1986.- Vol. 75.- P. 750−755.
Benita S., Benoit J.P., Puisieux F., Thies C. Characterization of drag-loaded poly (D, L-lactide) microspheres// J. Pharm. Sci., 1984.- Vol. 73.- P. 17 211 724.
Bilati U., Allemann E., Doelker E. Sonication parameters for the preparation of biodegradable nanocapsules of controlled size by the double emulsion method// Pharm. Dev. Technol., 2003.- Vol. 8.- No. 1.- P. 1−9.
Arshady R., Preparation of biodegradable microspheres and microcapsules: 2. Polyactides and related polyesters//J. Control. Rel., 1991. Vol. 17. — P. 1−22.
Абрамзон А.А. Поверхностно-активные вещества: Свойства и применение. 2-е изд., перераб. и доп. JI.: Химия, 1981.- 304 с.
Babak V. G. Thermodynamic and Kinetic Aspects of Stabiilization of Dispersions by the Adsorbed Layers of Macromolecular Surfactants// Langmuir, 1987. Vol. 3. — No. 5. — P. 612−620.
Babak V. G. Principles of stabilization of emulsion films and highly concentrated emulsions by adsorption layers of macromolecules// Food Hydrocolloid., 1992.- Vol. 6.- No. 1.- P. 45−68.
Babak V. G. Problem of Measuring Steric Interaction Forces between Surfaces Bearing Adsorbed Layers of Macromolecules in Good Solvents// J.Chem.Soc.Faraday Trans., 1993. Vol. 89. — No. 22. — P. 4059−4068.
Babak V. G. Effect of interfacial tension and droplets size on stability, adhesion and rheology of concentrated emulsions// Colloid. Surf. A: Physicochem. Engineer. Asp., 1994.- Vol. 85.- P. 279−294.
Babak V. G. Stabilization of Emulsion Films and Emulsions by Surfactant-Polyelectrolyte Complexes// Food Colloids. Fundamental of Formulation. E. Dickinson and R. Miller. Cambridge, UK, The Royal Society of Chemistry., 2001.- P. 91−102.
Babak V. G. Stebe M.-J. A Review On Highly Concentrated Emulsions: Physicochemical Principles Of Formulation// J.D.S.T., 2002.- Vol. 23.- No. 3.-P. 1−22.
Soriano I., Delgado A., Kellaway I., Evora C., Effect of Surfactant Agent on the in vitro release of insulin from D, L-PLA microspheres// Drug Dev. Ind. Pharm., 1996.- Vol. 22. P. 1009−1012.
Soriano I., Delgado A., Diaz R.V., Evora C. Use of surfactants in polylactic acid protein microsheres// Drag Dev Ind Pharm., 1995. Vol. 21, — P. 549−558.
Hong K., Park S. Preparation of poly (1-lactide) microcapsules for fragrant fiber and their characteristics// J. Control. Rel., 2000. Vol. 65. — P. 429−438.
Arshady R. Microspheres and microcapsules: a survey of manufacting techniques// Polym. Eng. Sci., 1990. N. 30. — P. 905−914.
Arshady R., Ledwith A. Suspension polymerization and its application to the preparation of polymer support// Reactive Polym., 1983.-N. l.-P. 159−174.
Kawata M., Nakamura M., Goto S., Aoyama T. Preparation and dissolution pattern of eudragit RS microcapsules containing ketoprofen// Chem. Pharm. Bull., 1986.- Vol. 34.- N. 6.- P. 2618−2623.
De Rosa G., Iommelli R., La Rotonda M.I., Miro A., Quaglia F. Influence of the co-encapsulation of different non-ionic surfactants on the properties of PLGA insulin-loaded microspheres// J. Control. Rel., 2000. N. 69. — P. 283 295.
Benita S., Levy M.Y. Submicron emulsion as colloidal drug carriers for intravenous administration: comrehensive physicochemical characterzation// J. Pharm. Sci., 1993. Vol. 82. — P. 1069−1079.
Muller R.H. Change determination, in: Muller R.H., Colloidal carriers for Controlled Drug Delivery and Targeting. Modification, Characterization and In Vivo// CRC Press, Boca Ration, FL, 1991. P. 57−97.
Verger M.L., Fluckiger L., Kim Y., Hoffman M., Maincent Ph. Preparation and characterization of nanoparticles containing an antihypertensive agent// Eup. J. Pharm. Biopharm., 1998.- Vol. 39.- P. 197−212.
Dubernet С. Termoanalysis of microspher// Termochim. Act., 1995.- Vol. 248.- P. 259−269.
Kuga S. New cellulose gel for liquid chromatography// J. Chromatogr., 1980.-Vol. 195.- P. 221−230.
Gibaud S., Bonneville A., Astier A. Preparation of 3,4-diaminopyridine microparticles by solvent-evaporation methods// Int J. Pharm., 2002. Vol. 21. -N.242.-P. 197−201.
Kim B.K., Hwang S.J., Park J.B., Park H.J. Preparation and characterization of drug-loaded polymethacrylate microspheres by an emulsion solvent evaporation method// J. Microencapsulat., 2002.- Vol. 19.- N. 6.- P. 811−822.
Benoit M. A., Baras В., Gillard J. Preparation and characterization of protein-loaded poly (s-caprolactone) microparticles for oral vaccine delivery// Int. J. Pharm., 1999.- Vol. 184.- P. 73−84.
Папков С.П. Физико-химические методы переработки растворов полимеров. М.: Химия, 1971.- 263 с.
Папков С.П. Студнеобразное состояние полимеров. М.: Химия, 1974.255 с.
Mandal Т.К., Lopez-Anaya A., Onyebueke Е., Shekleton М. Preparation of biodegradable microcapsules containing zidovudine (AZT) using solventevaporation technique// J. Microencapsulate 1999.- Vol. 13.- No. 3.- P. 257 267.
Ubrich N., Ngondi J., Rivat C., Pfister M., Vigneron C., Maincent P. Selective in vitro removal of anti-A antibodies by adsorption on encapsulated erythrocyte-ghosts// J. Biomed. Mater. Res., 1997. Vol. 37. — No. 2. — P. 155 160.
Babak V.G. Mass transfers at interfaces during emulsification: an advantage or a disadvantage in the preparation of drug carriers// La Gazette de l’APGI, 1999.-Vol. 16. -№ 1. P. 7−8.
Cedrati N., Bonneaux F., Labrude P., Maincent P. Structure and Stability of Human Hemoglobin Microparticles Prepared with a Double Emulsion Technique// Art. Cells. Blood Subs. Immob. Biotech., 1997.- Vol. 25.- No. 2.-P. 457−462.
Bumell H. in Polymer Handbook, J. Brandrup and E. H. Immergut, eds., 2nd Ed., John Wiley. New York City, 1975. P. 337−359.
Ivanova Т., Panaiotov I. Role of the electrostatic interactions on the basic or acidic hydrolysis kinetics of poly-(D, L-lactide) monolayers// Colloid. Surf. B: Biointerfaces, 2000.- Vol. 17.- P. 241−254.
Sah H. A new strategy to determine the actual protein content of poly (lactide-co-glycolide) microspheres// J. Pharm. Sci., 1997.- Vol. 86.- No. 11.- P. 13 151 318.
Peska J., Stamberg J., Hradil J., Ilavsky M. Cellulose in bead forms. Propeties related to chomotographic used//J. Chromatogr., 1976.- No. 125.- P. 455−469.
Linko Y.Y., Linko P. Entrapment of microbial cells in cellulose gel// Meth. Enzymol., 1987.- Vol. 135.-P. 268−82.
Maharaj I., Nairn J.G., Campbell J.B. Simple rapid method for the preparation of enteric-coated microspheres// J. Pharm. Sci., 1984. Vol. 73. — No. 1. — P. 39−42.
Takamura A., Ishii F., Noro S., Koishi M. Physicopharmaceutical characteristics of an oil-in-water emulsion-type ointment containing diclofenac sodium// J. Pharm. Sci., 1984. Vol. 73. — No. 5. — P. 676−81.
Arshady R. Microspheres for biomedical application: preparation of reactive and labelled microsheres// Biomaterials, 1993. Vol. 14. — No. 1. — P. 5−15.
Park T.G. Degradation of poly (lactic-co-glycolic acid) microspheres: effect of copolymer composition// Biomaterials, 1995. Vol. 6. — P. 1123−1130.
Tang Y.W. Labow R.S. Santerre J.P. Enzyme-induced biodegradation of polycarbonate polyurethanes: Dependence on hard-segment concentration// J. Biomed. Mater., 2001.- Vol. 56.- No. 4.- P. 516−528.
Imai Y., Fukuzawa A., Watanabe M. Effect of blending tricalcium phosphate on hydrolytic degradation of a block polyester containing poly (L-lactic acid) segment//J. Biomater. Sci. Polym. Ed., 1999. Vol. 10. — P. 773−786.
Cam D., Hyon S.H., Ikada Y. Degradation of high molecular weight poly (L-lactide) in alkaline medium// Biomaterials, 1995. Vol. 6. — P. 833−843.
Li S., Vert M. Hydrolytic degradation of the coral/poly (DL-lactic acid) bioresorbable material// J. Biomater. Sci. Polym. Ed., 1996. Vol. 7. — No. 9. -P. 817−827.
Agarwal M., Koelling K.W., Chalmers J.J. Characterization of the degradation of polylactic acid polymer in a solid substrate environment// Biotechnol. Prog., 1998.- Vol. 4.- No. 5.- P. 517−526.
Rowe R.C. Materials Used in the Film Coating of Oral Dosage Forms, in: Florence A.T. (Ed.), Materials Used in Pharmaceutical Formulation, Blackwell Sci. Pub, Oxford, 1984. P. 1−36.
Jameela S.R., Suma N. Misra A., Raghuvanshi R. Poly (Epsilon- Caprolactone) Microspheres as a Vaccine Carrier// Current Science, 1996. Vol. 70, Iss. 7. -P. 669−671.
Chen D. R., Bei J. Z., Wang S. G. Polycaprolactone microparticles and their biodegradation// Polymer Degradat. Stabil., 2000.- Vol. 66.- P. 455−459.
Wakiyama N., Juni K., Nakano M. Preparation and evaluation in vitro of polylactic acid microspheres containing local anesthetics// Chem. Pharm. Bull., 1981.-Vol. 29.-No. 11.-P. 3363−3368.
Das S. K., Das N. G. Preparation and in vitro dissolution profile of dual polymer (Eudragit RS 100 and RL 100) microparticles of diltiazem hydrochloride// J. Microencaps., 1998.- Vol. 15.- P. 445−452.
Perumal D. Microencapsulation ibuprofen and Eudragit RS 100 by the emulsion solvent diffusion technique// Int. J. Pharm., 2001, Vol. 218. P. 1−11.
Rea M. I., Biscans B. Preparation of microspheres of ketoprofen with acrylic polymers by a quasi-emulsion solvent diffusion method// Pow. Technol., 1999. -Vol. 101.-P. 120−133.
Streubel A., Siepmann J., Bodmeier R. Multiple unit gastroretentive drug delivery systems: a new preparation method for low density microparticles// J. Microencapsul., 2003.- Vol. 20.- No. 3.- P. 329−347.
Squillante E., Morshed G., Bagchi S., Mehta K.A. Microencapsulation of beta-galactosidase with Eudragit L-100// J. Microencapsul., 2003.- Vol. 20.- No. 2.-P. 153−67.
Carelli V., Coltelli S., Di Colo G., Nannipieri E., Serafmi M.F. Silicone microspheres for pH-controlled gastrointestinal drug delivery// Int. J. Pharm., 1999. Vol. 179. — No. 1. — P. 73−83.
Deshpande A.A., Shah N.H., Rhodes C.T., Malick W. Development of a novel controlled-release system for gastric retention// Pharm. Res., 1997. Vol. 14. -No. 6.-P. 815−819.
Palmieri G.F., Bonacucina G., Di Martino P., Martelli S. Gastro-resistant microspheres containing ketoprofen// J. Microencapsul., 2002.- Vol. 19.- No. 1.-P. 111−119.
Goto S., Kawata M., Nakamura M., Maekawa K., Aoyama T. Eudragit RS and RL (acrylic resins) microcapsules as pH insensitive and sustained release preparations of ketoprofen// J. Microencaps., 1986.- Vol. 3.- No. 4.- P. 293 304.
Kawashima Y., Handa Т., Takeuchi H., Okumura M. Effects of polyethylene glycol on the size of agglomerated crystals of phenytoin prepared by the spherical crystallization technique// Chem. Pharm. Bull., 1986.- Vol. 34.- No. 8.- P. 3403−3407.
Sefton M.V., Brown L.R., Langer R.S. Ethylene-vinyl acetate copolymer microspheres for controlled release of macromolecules// J. Pharmacol. Sci., 1984.-Vol. 73.-P. 1859−1861.
Sah H. Stabilization of proteins against methylene chloride / water interfaceinduced denaturation and aggregation// J. Control. Rel., 1999.- Vol. 58.-P. 143−151.
Cleland J. L., Jones A.J. Development of stable formulations for microencapsulation in biodegradable polymers// Proceed. Intern. Sympl. Control. Rel. Bioact. Mater., 1995.- No. 22.- P.514−515.
Quellec P., Gref R., Perrin L., Dellacherie E., Sommer F., Verbavatz J.M., Alonso M.J. Protein Encapsulation Within Polyethylene Glycol-Coated Nanospheres -1 Physicochemical Characterization// J. Biomed. Mater. Res., 1998.-V. 42, Iss. l.-P. 45−54.
Tobio M., Gref R., Sanchez A., Langer R., Alonso M.J., Stealth PLA-Peg Nanoparticles as protein carriers for Nasal Administration// Pharmaceut.Res., 1998.-V. 15, Iss 2.- P. 270−275.
Pean J.M., Venier-Julienne M.C., Boury F., Menei P., Denizot В., Benoit J.P. NGF release from poly (D, L-lactide-co-glicolide) microsheres. Effect of some formulation parameters on encapsulated NGF stability// J. Control. Rel, 1998.-Vol.56.-P. 175−187.
Полищук А. Я., Казакова M. В., Заиков Г. E. Микросистемы контролируемого высвобождения лекарственных препаратов// Пластические массы, 2000. № 4. — С. 31−34.
Zhu К. J., Caj J. Bioactivity of P- galaktosidase released from degradable copolymers // Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 1997.- V. 24.- P. 469−470.
Hanes J., Hildgen P. Porous poly (D, L lactic-co- glycolic acid) microsphere dergadation and release of macromolecules copolymers// Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 1997.- V. 24.- P. 1027−1028.
Системы с регулируемым высвобождением из биодеградируемых полимеров // Pharm. Ind. 1996. — V. 58. — № 12. — P. 1147−1151. Приведено в: Биотехнологическое производство за рубежом. Экспресс-информация. 1997. Вып. 2.
Pilipovic-Crcic J., Jalsenjan I. Albumin-loaded PLA and PLGA microspheres: in vitro evalution// J. Boll Chim Foam- 1999. Vol. 138. — No. 1. — P. 124−94.
Butler S.M., Trasy M.A., Tilton R.D. Adsorption of serum albumin to thin films of poly (lactide-co-glycolide)// J.Control. Rel., 1999. Vol. 58. — No. 3. — P. 302−296.
Palmieri G.F., Michelini S., Di Martino P., Martelli S. Polymers with pH-dependent solubility: possibility of use in the formulation of gastroresistant and controlled-release matrix tablets// Drug Dev. Ind. Pharm., 2000. Vol. 26. -No. 8.-P. 837−845.
Pignatello R., Consoli P., Puglisi G. In vitro release kinetics of Tolmetin from tabletted Eudragit microparticles// J. Microencaps., 2000.- Vol.- 17.- No. 3.-P. 373−383.
Kokufuta E. Polyelectrolyte-coated microcapsules and their potential applications to biotechnology// Bioseparation., 1999.- Vol. 7. No. 4. P. 241— 252.
Boza A., Caraballo I., Alvarez-Fuentes J., Rabasco A.M. Evaluation of Eudragit RS-PO and Ethocel 100 matrices for the controlled release of lobenzarit disodium// Drug Dev. Ind. Pharm., 1999. Vol. 25. — No. 2. — P. 229−233.
Lippold B.C., Pagaos R.M. Control and stability of drug release from diffusion pellets coated with the aqueous quaternary polymethacrylate dispersion Eudragit RS 30 D// Pharmazie., 2001.- Vol. 56.- No. 6.- P. 477 483.
Petty M. Langmyr-Blodgett films. An introduction. Cambridge: Universipress: 1996.- 234p.
Muller R.H., Colloidal Carriers for Controlled Drug Delivery and Targeting// CRC Press, Boca Raton, 1991.- 45−56 p.
Lamprecht A., Yamamoto H., Takeuchi H., Kawashima Y. Microsphere design for the colonic delivery of 5-fluorouracil//J. Control. Rel., 2003.- Vol. 90.- P. 313−322.
Кочетов Г. А. Практическое руководство по энзимологии,— М.: Мир, 1971.-352 с.
Verger L-L., Fluckiger М. L. Prepartion and characterization of nanoparticles containing an antihypertensive agent// Europ. J. Pharm. Biopharm., 1998.-Vol.46.- P. 137−143.
Babak V. G., Lukina I. G. Hidrophobic chitin derivatives-surfactant interaction. Colloids and Surfaces// A. Physicochem. Eng. Asp., 1999.- Vol. 147,-No. 1−2.-P. 139−148.
Babak, V. G., Rinaudo M. Effect of Alkyl Chains Length of a Polysoap (Water Soluble Alkylated Carboxylic of Chitin Derivative) on Surface Activity of its Complexes with Cationic Surfactants// Mendeleev Commun., 1997.- P. 149−151.
Desbrmres J., Rinaudo M. Surface activity of water soluble amphiphilic chitin derivatives// Polymer Bull., 1997.- Vol. 39.- P. 209−215.
Millet F., Nedyalkov M. Adsorption of Hydrophobically Modified Poly (acrylic acid) Sodium Salt at the Air/Water Interface by Combined Surface Tension and X-ray Reflectivity Measurements// Langmuir, 1999.-Vol. 15.-No. 6.- P. 2112−2119.
Lange H., Jeschke P. Surface monolayers, in: Schick M.J., Dekker M. Nonionic surfactants// Physical Chemistry, Inc., New-York and Basel, 1987,-P. 1−44.
Полимерные смеси. Пер. с англ./Под ред. Д. Пола и С. Ньюмена.- М: Мир, 1981.-Т. 1.- 550 с.
Тагер А.А. Физико-химия полимеров.- М.: Госхимиздат, 1963.- 528 с.
Полимерные смеси. Пер. с англ./Под ред. Д. Пола и С. Ньюмена.- Мг Мир, 1981.- Т. 2.-453 с.
Аскадский А.А. Влияние сильных межмолекулярных и химических взаимодействий на совместимость полимеров// Успехи химии, 1999.- Т 68.-№ 4.-С. 349−364.
Кулезнев В.М. Смеси полимеров.- М.: Химия, 1980.- 320 с.
Тейтельбаум Б.Я. Термомеханический анализ полимеров.- М.: Наука, 1979.- 236 с.
Баженов C. JL, Гонарчук Г. П., Клунянц М. М., Авинкин B.C., Серенко О. А. Влияние концентрации частиц резины на механизм разрушения наполненного полиэтилена высокой прочности// Высокомолек. соед., Сер. А., 2002.- Т. 44.- № 4.- С. 1−11.
Серенко О.А., Гонарчук Г. П., Авинкин B.C., Кечекьян А. С., Баженов C.JI. Прочность и предел текучести композита полиэтилен-резина// Высокомолек. соед., Сер. А., 2002.- Т. 44.- № 8.- С. 1399−1404.
Smith TL.// Trans. Soc. Rheol., 1959.- Vol. 3.- P. 113.
Beverung C.J., Radke C.J., Blanch H.W. Protein adsorption at the oil r water interface: characterization of adsorption kinetics by dynamic interfacial tension measurements// Biophysical Chemistry, 1999.- Vol. 81.- P. 59−80.
Попов E. M. Проблемы белка.- M.: Наука, 1996. -T.l. 348с.
Измайлова В. Н., Яммольская Г. П. Поверхностные явления в белковых системах.- М.: Химия, 1988. 240 с.
Березин И.В., Клесов А. А. Практический курс химической и ферментативной кинетики.- М.: МГУ, 1976.- 320 с.

Заполнить форму текущей работой