Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Современные подходы к диагностике гиперпластических процессов эндометрия на основе молекулярно-биологических исследований

Диссертация: Современные подходы к диагностике гиперпластических процессов эндометрия на основе молекулярно-биологических исследований
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Актуальность проблемы диагностики и лечения ГЭ в настоящее время связана с ростом заболеваемости ГЭ и АКЭ. ГЭ диагностируется у 6 — 50% женщин (Насырова И. Н., 2007; Чернуха Г. Е.- 2009, Кузнецова И. В. 2010), причем такой разброс связан и с трудностями верификации данной патологии, и с выявляемостью заболевания в основном по обращаемости). Распространенность АКЭ составляет более 24,8 на 100 000… Читать ещё >

Современные подходы к диагностике гиперпластических процессов эндометрия на основе молекулярно-биологических исследований (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Глава 1. Обзор литературы
    • 1. 1. Эпидемиологические данные о гиперплазии эндометрия и ^ аденокарциноме эндометрия
    • 1. 2. Классификация и воспроизводимость диагнозов ГЭ
      • 1. 2. 1. Определение и исторические подходы к наименованию о гиепрпластических процессов слизистой тела матки
      • 1. 2. 2. Воспроизводимость современной классификации! ГЭ (ВОЗ, 2003)
    • 1. 3. Этиология ГЭ
    • 1. АПатогенез ГЭ

    1.5.Особенности реализации сигнальных путей системы рецептора инсулиноподобного фактора роста I типа в эндометрии в норме и при ГЭ. «Мишени» триггерных мутаций для развития гиперпластических процессов и предраковых изменений слизистой тела матки.

    1.6. Потенциально эффективные иммуногистохимические маркеры для" диагностики ГЭ

    Глава 2. Материал и методы исследования

    2.1. Материал и критерии отбора больных.

    2.2. Методы исследования.

    2.2.1. Морфологический метод исследования.

    2.2.2. Иммуногистохимические методы исследования.

    2.2.3. Статистические методы исследования.

    Глава 3. Результаты собственного исследования и их обсуждение

    3.1. Оценка воспроизводимости диагнозов ГЭ.

    3.1.1. Оценка воспроизводимости диагнозов ГЭ согласно классификации ВОЗ (2003).

    3.1.2. Оценка воспроизводимости диагнозов ГЭ по упрощенной ^ бинарной классификации.

    3.2. Иммуногистохимическая характеристика гиперпластических изменений и предраковых состояний эндометрия.

    3.2.1.. Иммуногистохимическая характеристика рецепторов к стероидным гормонам в неизмененном и патологически измененном 72 эндометрии.

    3.2.2. Иммуногистохимическая характеристика процессов пролиферации и апоптоза.

    3.2.3 Иммуногистохимическая характеристика компонентов ЮГ-ІЯ- дл зависимого сигнального пути.

    Глава 4. Общее заключение.

    Выводы.-.

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) представляет собой гетерогенную группу патологических изменений слизистой тела матки, часть которых является, предшественником аденокарциномы эндометрия (АКЭ).

Актуальность проблемы диагностики и лечения ГЭ в настоящее время связана с ростом заболеваемости ГЭ и АКЭ. ГЭ диагностируется у 6 — 50% женщин (Насырова И. Н., 2007; Чернуха Г. Е.- 2009, Кузнецова И. В. 2010), причем такой разброс связан и с трудностями верификации данной патологии, и с выявляемостью заболевания в основном по обращаемости). Распространенность АКЭ составляет более 24,8 на 100 000 человек (Табакман Ю.Ю., 2009). При этом известно, что риск развития АКЭ на фоне ГЭ выше, чем средин женской части всего населения, и он увеличивается с усилением тяжести ГЭ (от 1% при простой ГЭ до 29% при сложной атипической ГЭ) (Kurman R., 1985). Таким образом, выявление ГЭ на ранних этапах развития является одной из главных мер, позволяющих снизить заболеваемость и выживаемость при АКЭ. Кроме того, актуальность проблемы связана с нередким рецидивирующем течением ГЭ, дифференциально-диагностическими трудностями, возникающими в отношении некоторых варрантов данной патологии, а также большим числом женщин репродуктивного возраста, страдающих ГЭ и нуждающихся в сохранении репродуктивной функции.

Известно, что «золотым стандартом» диагностики ГЭ является гистологическое исследование, однако, в связи со значительной вариабельностью морфологической картины при одной и той же форме ГЭ, субъективной оценкой многочисленных критериев, используемых для постановки диагноза и разногласий в вопросах классификации ГЭ, диагностика данной патологии сопряжена со значительными затруднениями и далеко не всегда очевидна для патолога. В настоящее время в качестве наиболее эффективных методов улучшения диагностики ГЭ рассматриваются модификация действующей классификационной системы (ВОЗ, 2003) и 4 внедрение в практику молекулярных и иммуногистохимических (ИГХ) методов исследования.

На основании нескольких крупных исследований, проведенных в Европе и США (Skov В., 1997; Bergeron С. 1999; Zaino R., 2006; Narges I., 2009), указывается, что наиболее приемлемым было бы введение двух групп вместо четырех, что не только облегчило бы диагностику среди патологов и повысило бы воспроизводимость их диагнозов, но и привело бы к улучшению взаимопонимания между клиницистами и патологами, в большей мере структурировало бы тактику ведения пациенток с ГЭ.

Что касается поиска диагностических маркеров, то в настоящее время известно, что экспрессия некоторых маркеров, которые были предложены, в качестве возможных для улучшения диагностики ГЭ, изменяется уже на ранних этапах канцерогенеза в эндометрии (при развитии ГЭ без атипии), хотя наиболее выраженными эти различия становятся, безусловно, при переходе патологического процесса в атипическую ГЭ. Из литературы известно, что при развитии предракового состояния слизистой тела матки изменяется i экспрессия рецепторов к стероидным гормонам, экспрессия генов супрессоров опухолевого роста (PTEN, р53), генов регуляторов клеточного цикла (Суclin Dl), факторов роста (IGF I, EGF) и их рецепторов, вторичных мессенджеров их сигнальных путей (PI3K, Akt.), молекул клеточной адгезии (E-cadherin) и др. (Lax S., 2007; Banzai N., 2009; Llobet D, 2009).

Также было установлено, что при прогрессии ГЭ изменяется пролиферативная активность клеток. Рост экспрессии Ki-67 при увеличении тяжести ГЭ был отмечен многими исследователями (Risberg, В., 2002; Altaner, S 2006;Horree, N. 2007), однако без дополнительного исследования других диагностических параметров, только по уровню пролиферации клеток невозможно достоверно дифференцировать ни ГЭ, ни АКЭ. В то же время Данные о процессах апоптоза и их особенностях при различных формах ГЭ неоднозначны, хотя предпринимались попытки использовать различные факторы и маркеры, характеризующие запрограммированную гибель клеток. Получены противоречивые результаты, показывающие как повышение, так и понижение уровня апоптоза при предраковых состояниях слизистой тела матки, а также при АКЭ. И, принимая этот факт во внимание, становится понятным важность определения соотношение процессов апоптоза и пролиферации.

Одним из ключевых маркеров, изученных к настоящему времени при ГЭ и АКЭ, является супрессор опухолевого роста PTEN, в отношении которого были получены наиболее значимые результаты, позволяющие говорить и* достоверном различии его экспрессии приТЭ без атипии, при, атипической ГЭ и при АКЭ. Однако, до сих пор не приведены убедительные объяснения1 периодически регистрируемой положительной экспрессии PTEN при АКЭ и отсутствию таковой в нормальной слизистой тела матки, а также тем противоречиям, которые возникают при анализе этих данных и теории моноклональности эндометриальной интраэпителиальной неоплазии, которая принята в настоящее время. Кроме того, чувствительность метода определения PTEN остается на сегодняшний день невысокой, поэтому использование только данного маркера для диагностики различных форм ГЭ пока невозможно.

Среди тех факторов, исследование которых находится пока на начальном этапе — факторы роста, регулирующие ключевые сигнальные пути в эндометрии. Поскольку был достигнут относительно большой успех в отношении определения PTEN при ГЭ и АКЭ, интерес исследователей вызвали другие компоненты сигнальных путей, в которых принимает участие PTEN. Причем представляют интерес как факторы, действующие на более ранних этапах реализации эффектов PTEN (инсулиноподобный фактор роста I типа (IGF I), его рецептор (IGF-IR), фосфоинозитид-3-киназа (PI3K)), так и на. более поздних — (Akt и его эффекторы).

Резюмируя данные литературы, следует отметить, что молекулярные механизмы развития ГЭ и АКЭ остаются недостаточно изученными. По-прежнему не сформировано цельное представление о том, что происходит с клеточным делением и по какой причине не эффективен апоптоз в отношении б образовавшихся опухолевых клеток. Остается неясным, какие именно изменения на молекулярно-генетическом уровне способствуют развитию ГЭ без атипии, атипической ГЭ и АКЭ. Описаны случаи длительной1 персистенции атипической ГЭ без перехода в АКЭ, и в то же время, появились упоминания о случаях формирования эндометриоидной АКЭ de novo, на фоне неизмененной слизистой тела матки. Кроме того, принятые критерии для постановки диагноза ГЭ не достаточно четкие и надежные.

В соответствии с поставленными вопросами сформулированы цель и задачи настоящего исследования.

Улучшение диагностики гиперпластических процессов и предраковых состояний эндометрия на основании модификации действующей классификационной системы гиперплазии эндометрия (ВОЗ, 2003) и молекулярно-биологические аспектов ее патогенеза.

Для осуществления цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить воспроизводимость современной классификации ГЭ (ВОЗ, 2003).

2.Определить воспроизводимость модифицированной бинарной классификационной системы ГЭ.

3. Изучить показатели экспрессии рецепторов к стероидным гормонам, и соотношение процессов пролиферации и апоптоза при различных формах ГЭ и АКЭ.

4. Изучить экспрессию компонентов сигнального пути рецептора к инсулиноподобному фактору роста первого типа (PTEN, IGF I и его рецептор) на разных этапах канцерогенеза в эндометрии.

5. Сравнить экспрессию иммуногистохимических (ИГХ) маркеров в различных вариантах ГЭ и АКЭ, выяснить молекулярно-биологические особенности 7 канцерогенеза в эндометрии и на их основании предложить диагностическую панель ГЭ.

Научная новизна.

Впервые оценена воспроизводимость бинарной системы классификации ВОЗ, предполагающей объединение простой и сложной ГЭ без атипии, а также простой и сложной атипической ГЭ. Установлены молекулярно-биологические особенности вариантов ГЭ и АКЭ и на их основе разработаны механизмы канцерогенеза в эндометрии. Выявлены достоверные различия в экспрессии стероидных гормонов между гиперпластическими изменениями и предраковыми состояниями слизистой тела матки, а также отмечен более плавное усиление процессов пролиферации, а также резкое снижение апоптоза при предраковых состояниях слизистой тела матки. Отмечается важное значение снижения апоптоза при увеличении тяжести ГЭ по сравнению с усилением интенсивности процессов пролиферации. Впервые указывается, что совместное определение числа РТЕМ-позитивных эндометриальных желез, интенсивности его экспрессии и локализации распределения повышает эффективность диагностики патологических изменений в слизистой тела матки. Выделены группы маркеров, экспрессия которых коррелирует друг с другом и таким образом повышает чувствительность применения предложенной диагностической ИГХ-панели для верификации ГЭ.

Практическая значимость.

Полученные данные целесообразно использовать в практическом здравоохранении при проведении диагностики различных вариантов ГЭ и АКЭ, а также при определении тактики ведения пациенток с данной патологией.

Практическая значимость работы также связана с разработкой новой классификации ГЭ и диагностической ИГХ-панели для улучшения качества диагностики и воспроизводимости диагнозов ГЭ.

Материал диссертации используется в практической работе при анализе биопсийного материала в патологоанатомическом отделении ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В. И. Кулакова Минздравсоцразвития РФ».

Положения выносимые на защиту.

1. Воспроизводимость современной классификации ГЭ (ВОЗ, 2003) существенно ниже (на 18%), чем бинарной модифицированной классификационной системы, что позволяет рекомендовать последнюю для улучшения эффективности диагностики ГЭ.

2. ГЭ без атипии отличается от атипической ГЭ рецептивностью слизистой тела матки в отношении стероидных гормонов: атипической ГЭ свойственна повышенная экспрессия ER-a и снижение экспрессии PgR. При развитии АКЭ отмечается снижение экспрессии как ER-a, так и PgR.

3. Гиперпластически измененная слизистая тела матки, предраковые состояния эндометрия и АКЭ отличаются между собой нарушениями баланса между процессами пролиферации и апоптоза.

4. Развитие последовательных стадий канцерогенеза в эндометрии сопровождается нарушением регуляции IGF-IR зависимого сигнального пути, что выражается в:

• постепенном снижение экспрессии опухолевого супрессора PTEN от простой ГЭ к сложной ГЭ и далее к атипической ГЭ и АКЭ, уменьшении интенсивности окрашивания, а также в изменении локализации экспрессии PTEN с ядерной, характерной для нормальной слизистой тела матки и ГЭ на цитоплазматическую в клетках АКЭ,.

• отсутствии различий в экспрессии IGF I между вариантами ГЭ и усилении экспрессии IGF I при АКЭ по сравнению с атипической ГЭ,.

• усилении экспрессии IGF IR при атипической ГЭ по сравнению с ГЭ без атипии.

Апробация работы.

Апробация работы проведена в НИИ Морфологии Человека 15 ноября 2010 г. Результаты исследования докладывались и обсуждались на научных конференциях патологоанатомического отделения ФГУ «НЦАГиП», X международном форуме «Мать и дитя» (Москва, октябрь 2009).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 в центральной печати.

Объем и структура диссертации.

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, изложения результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Работа содержит 113 страниц машинописного текста, а также 27 страниц списка литературы. В работе приведены 12 таблиц, 7 гистограмм, 48 рисунков.

Список литературы

содержит 254 источника, в том числе 35 отечественных.

выводы.

1. Воспроизводимость классификационной системы гиперплазии эндометрия ВОЗ (2003) находится на среднем уровне (к=0,59). Для бинарной модифицированной системы, которая предполагает объединение простой и сложной гиперплазии эндометрия в поражения с низкой степенью тяжести патологического процесса и простой и сложной атипической гиперплазии эндометрия в поражения высокой степени тяжести (рискаразвития аденокарциномы эндометрия), данный показатель был высоким (к=0,74). Это отражает большую эффективность диагностики гиперплазии эндометрия с использованием последней.

2. Развитие атипической гиперплазии эндометрия сопровождается усилением экспрессии эстрогеновых рецепторов типа альфа и снижением экспрессии прогестероновых рецепторов, что является следствием митогенных и мутагенных эффектов эстрадиола и обусловлено накоплением генетических мутаций в сигнальных путях внегормональной регуляции синтеза стероидных гормонов.

3. Гиперпластические изменения слизистой тела матки, предраковые состояния эндометрия и аденокарциномы эндометрия отличаются нарушением баланса между процессами пролиферации и апоптоза. Сочетанное исследование обоих маркеров позволяет составить представление о функциональном состоянии эпителиального компонента в патологически измененном эндометрии.

4. Снижение экспрессии фосфатазы РТЕЫ приводит к нарушению функционирования сигнального пути рецептора к инсулиноподобному фактору роста I типа, усилению процессов пролиферации, снижению апоптоза, нарушению дифференцировкиклеток эндометрия с повышением степени тяжести патологического процесса в слизистой тела матки.

5. Одним из дифференциально-диагностических признаков, позволяющих отличить предраковые состояния эндометрия от аденкарциномы эндометрия, может служить особенность распределения РТЕЫ в патологически измененной ткани: для гиперпластического процесса характерна ядерная локализация, для аденокарциномы эндометрияцитоплазматическая.

6. Отличие гиперплазии эндометрия без атипии от атипической гиперплазии эндометрия характеризуется повышением экспрессии рецептора к инсулинопобному фактору роста 1 типа (ЮР-Ш), а атипической гиперплазии от аденокарциномы эндометрия — повышением экспрессии инсулинопобного фактора роста I типа, что свидетельствует о нарушении регуляции ЮР-Ж сигнального пути.

7. Для улучшения качества диагностики гиперплазии эндометрия рекомендуется сформировать иммуногистохимическую панель, включающую следующие маркеры: эстрогеновый рецептор типа альфа, прогестероновый рецептор, Кл-67, Вс1−2, РТЕЫ и рецептор к ЮР-1.

8. Каждый из этапов канцерогенеза в эндометрии характеризуется специфическим сочетанием молекулярно-биологических особенностей. Общность таковых для простой и сложной гиперплазии без атипии служит основанием для объединения этих двух форм в ГЭ низкой степени тяжести патологического процесса, в то время как атипическая гиперплазия представляет собой патологический процесс, характеризующийся высокой степенью риска развития аденокарциномы.

Заключение

.

Как уже упоминалось, по данным литературы в настоящий момент наиболее распространена и получила наиболее убедительные подтверждения теория канцерогенеза в эндометрии, подразумевающая последовательное развитие простой, сложной и атипической ГЭ с последующим переходом в АКЭ при условии постепенного накопления генетических мутаций. Среди генов, мутации в которых встречаются при развитии эндометриоидной АКЭ наиболее часто — гены PTEN, [3-катенина, K-RAS и MSI, генетическое исследование которых считается в настоящий момент наиболее эффективным. Однако ценность ИГХ-оценки этих маркеров по данным некоторых авторов недостаточно высока (Matias-guiu X., 2001; Prat J" 2007; Doll A., 2008,). Кроме того, перспективными считаются компоненты сигнальных путей, участвующих в реализации эффектов гормональных факторов и факторов роста в процессе развития гиперпластических процессов и предарковых состояний эндометрия.

IGF I, IGF-IR, Akt, PI3K, p53, HER2/neu (Lax S., 2007; Llobet D. 2009; Banzai.

N., 2009). На основании полученных результатов и данных литературы нами установлена последовательность молекулярно-генетических изменений происходящих при прогрессии неатипической ГЭ в атипическую ГЭ и далее в АКЭ. При развитии сложной ГЭ происходит снижение экспрессии PTEN в железистом эпителием эндометрия, а также интенсивности его экспрессии, незначительно усиливается экспрессия IGF IR и Вс1−2, нарастает пролиферативная активность (экспрессия Ki-67) по сравнению с простой ГЭ. При развитии атипической ГЭ снижается экспрессия прогестероновых и усиливается экспрессия эстрогеновых рецепторов, продолжает снижаться количество клеток железистого эпителия, экспрессирующих PTEN, а интенсивность окрашивания уменьшается более резко по сравнению со сложной ГЭ, чем при развитии сложной ГЭ по отношению к простой ГЭ. Незначительно увеличивается экспрессия IGF I и KI-67, а экспрессия IGF IR и Вс1−2 резко усиливается, нарушается дифференцировка клеток. При развитии АКЭ тенденция экспрессии исследуемых маркеров сохраняется, но наиболее выраженный скачок происходит в экспрессии IGF I, IGF IR и Ki-67, что отражает нарушение регуляции IGF-IR сигнального пути, накопление вторичных мессенжеров и усиление процессов пролиферации.

Глава 4. Общее заключение.

Результаты проведенного исследования и анализ данных литературы показывают, что под воздействием ряда факторов, среди которых влияние гормонов, факторов роста, митогенных и мутагенных агентов, происходит последовательное изменение слизистой тела матки. На первом этапе, одним из главных факторов, инициирующих развитие патологического процесса в эндометрии, выступает гиперэстрогения. Сопровождаясь увеличением экспрессии факторов роста, дисбалансом пролиферации и апоптоза, она приводит к развитию ГЭ без атипии. При условии сохраняющегося гормонального дисбаланса, воздействии факторов риска, а также мутагенных агентов в течение длительного времени происходит накопление мутаций и нарушение экспрессии продуктов наиболее важных для развития предраковых процессов в эндометрии (PTEN, KRAS, Р-катенин и MSI), что ведет к развитию атипической ГЭ. При дальнейшем накоплении мутаций, затрагивающих не только «верхние этажи» ключевых сигнальных путей в эндометрии, но и вторичные мессенджеры, происходит переход патологического процесса в высокодифференцированную эндометриоидную аденокарциному, поскольку нарушает механизмы обратной связи, компенсирующие неадекватную экспрессию цитокинов и факторов роста на предыдущем этапе канцерогенеза в эндометрии.

Учитывая эти особенности развития вариантов ГЭ, возникла необходимость выяснить, насколько эффективно выявление каждого из этапов развития патологического процесса, достаточно ли высока воспроизводимость устанавливаемых диагнозов при диагностике различных форм ГЭ и позволяют ли эти диагнозы выбрать правильную тактику лечения клиницистам. В результате нашего исследования было установлено, что воспроизводимость диагнозов различных вариантов ГЭ по классификации ВОЗ колеблется от очень низкой (для простой атипической ГЭ) и низкой (для сложной ГЭ) до средней (для простой ГЭ и сложной атипической ГЭ). При применении модифицированной (бинарной) классификационной системы для диагностики тех же препаратов, воспроизводимость существенно повысилась (средняя для ГЭ высокой степени тяжести и высокая для ГЭ низкой степени тяжести). Эти данные в совокупности с другими обстоятельствами, касающимися организации диагностики и специфики оснащения' современных российских патологоанатомических отделений, позволил нам высказать предположение о предпочтительном использовании бинарной классификации вместо принятой в настоящее время системы ВОЗ, подразумевающей выделение четырех вариантов ГЭ.

Следующий этап нашего исследования был направлен на то, чтобы выявить ИГХ-маркеры, которые позволили бы установить молекулярно-биологические особенности некоторых этапов патогенеза ГЭ и облегчить диагностический поиск при верификации гиперпластических изменений.- и предраковых состояний слизистой тела матки. По результатам, полученным в ходе определения воспроизводимости, было решено объединить простую и сложную атипическую ГЭ из-за очень низкой конкордантности простой атипической ГЭ (7%). По результатам оценки экспрессии исследуемых маркеров в диагностическую панель нами было рекомендовано включить эстрогеновые и прогестероновые рецепторы, маркеры пролиферации (Ki-67) и апоптоза (Вс1−2), супрессор опухолевого роста PTEN и рецептор к IGF I. Экспрессия данных маркеров достоверно различалась при ГЭ низкой и высокой степеней тяжести по бинарной (модифицированной) системе, а изучение ER-a и PgR, кроме того, необходима для оценки результатов консервативного лечения.

Резюмируя все вышеизложенное, этапы канцерогенеза в эндометрии можно представить в виде следующих стадийных изменений, сопровождающихся молекулярными перестройками, ведущими к нарушениям экспрессии стероидных гормонов, опухолевых супрессоров и факторов роста, а также дисбалансу между процессами пролиферации и апоптоза. (рис 48.).

Ьеизмененныи эндометрий.

Простая ГЭ.

Сложная ГЭ.

Атипическая ГЭ.

Л*:. д— -. ••'і* ' -4 с ' і.

-' «Г' І Аденокарцинома.

Ановуляция," гиперэстрогения,.

Гормональный дисбаланс.

Е11а, 1РбЯ, 1К1 67,113с! 2,.

1% РТЕЫ — позитивных случаев, |ЮР I, пролиферация ~ апоптоз.

ЕГ1 и, |Кі 67, [Всі 2, PTEN — позитивных случаев, I итенсиииость РТЕЯ 1ГСР I, пролифсрация> апоптоз.

ЙЗадиііі'. л V.

Экспрессия диагностических маркеров в норме.

Снижение экспрессии ЕІІ-а, PgR, Кі-67, ВсІ-2, Юії І, % -ч РТЕЫ-позитивных желез.

Снижение экспрессии % V РТЕЫ-позитивных желез и интенсивности окрашивания. РТЕЫ J.

Рост экспрессии ЕЯ-а, Вс1−2, ЮР-Ш, дальнейшее снижение.

— позитивных желез, интенсивности окрашивания РТЕЫ.

Самая низкая экспрессия ЕЯ-а, РцЯ, % РТЕЫ-позитивных желез, интенсивность окрашивания РТЕЫ, Вс!-2, рост экспрессии Юр-111 и К1−67.

Гиперплазия эндометрия низкой степени тяжести.

Гиперплазия эндометрия высокой степени тяжести (риска развития АКЭ).

Все показатели, отмеченные стрелками даны в сравнении с нормой.

Рис. 48. Молекулярно-биологические особенности неизмененного и патологически измененного эндометрия.

Показать весь текст

Список литературы

  1. B.C. Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика эндометрия при бесплодии, автореф. дисс.канд. мед. наук: 14.00.15/ Бессмертная Виктория Сергеевна, РГМУ. Москва, 2009 -28 с.
  2. Бочкарева Н. В. Взаимосвязь апоптоза и неоангиогенеза с активностью ферментов метаболизма эстрогенов в опухолях эндометрия/Н.В. Бочкарева и др.// Рос. онкол. журнал. 2008. — № 1. — С. 18−23.
  3. , Н.В. Инсулиноподобные факторы роста и связывающие их белки в патогенезе рака эндометрия./Н.В. Бочкарева и др.// Сибир. онколог, журнал. 2008/ - № 3(27) — С.86−93
  4. , С.Г. О предраковой патологии, преинвазивном и раннем раке эндометрия./С.Г. Бугайцов, Н. В. Тюева, A.B. Щербина/Юнкология. -2009 Т. 11, № 4 — С.254−256
  5. , A.C. Гиперпластические процессы. Профилактика рака * эндометрия.: дис. канд. мед. наук.: 14.00.01/ Гаврилов Александр
  6. Сергеевич// Амурск. Гос. Мед. акад. Благовщенск, 2005. — 123с.
  7. , Н.Д. Современные представления о патогенезе гиперпластических процессов в эндометрии/Н.Д. Гаспарян и др.// Рос. вестн. акуш.-гинек. 2004. — № 4. — С. 15−23
  8. , А.Г. Инсулинзависимая система в реализации пролиферативного и морфогенетического действия эстрадиола на матку//А.Г. Гунин и др.// Пробл. репрод. 2008 — № 1. — С. 20−24
  9. Датхаева 3. А. Клинико-иммунологические аспекты дисфункциональных маточных кровотечений у женщин раннего репродуктивного возраста.
  10. Автореф. Дис.канд.мед.наук: 14.00.01/Датхаева Зауре Ахановна- Казах, национал, мед. унив. Бишкек, 2009. — 25с. Библиогр.: с. 23−24
  11. З.М. Метаболический синдром и гинекологические заболевания./З.М. Дубоссарская. Ю.А. Дубоссарская//Медицинские аспекты здоровья женщины 2010. — № 29 (2) — С.38−44
  12. П.Дубровина, С. О. Патогенетические аспекты гиперпластических процессов в эндометрии у женщин с метаболическим синдромом/С.О. Дубровина и др.//Рос. вестн. акуш. гинекол. 2009 — № 2 — С. 31 -35
  13. , Б.И. Некоторые итоги изучения предрака эндометрия/ Б.И. Железнов// Акуш. Гинекол. 1978. № 3 -С. 10−7.
  14. , В.И., Лященко A.A. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов./ В. И. Киселев, A.A. Лященко М.: Димитрейд График, 2005. — 348 с.
  15. , Н.И. Патология матки/Н.И. Кондриков М.: Практическая медицина, 2008. — 334с. — библиогр.: с. 184−186.
  16. , Н.И. Структурно-функциональные изменения эндометрия под воздействием стероидных гормонов/Н.И. Кондриков// Практ. гинек. -1999.-Т.1 № 1 — С.20−25.
  17. , И.В. Возможности терапии гиперпластических процессов эндометрия/ И.В. Кузнецова//Трудный пациент 2010 — Т. 8., №.1−2. — С. 12−16
  18. О.В. Патогенез гиперпластических процессов эндометрия./ О. В. Лысенко, С.Н. Занько/Юхрана материнства и детства. 2008. — № 2. -С.51−57
  19. , Е.Г. Предрак и начальный рак эндометрия у женщин репродуктивного возраста/ Е. Г. Новикова, О. В. Чулкова, С. М. Пронин -М., МИА, 2005 136с.
  20. , Н.М. Органосохраняющая терапия сочетанной гиперпластической патологии эндо- и миометрия на основании иммуногистохимического анализа рецепторов стероидных гормонов./Н.М. Пасман и др.//РМЖ. 2009. — Т. 17(23) — С. 1574−1578
  21. Пожарисский, К. М Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний./К.М. Пожарисский, Е. Е Леенман // Арх. патол. 2002. — № 5. -С. 3−11.
  22. , K.M. Иммуногистохимический профиль эндометриоидной аденокарциномы тела матки: ER, PR, HER-2, Ki-67 и их прогностическое значение / K.M. Пожарисский, Е. А. Самсонова, В.П.// Арх. Патол. 2005. — № 2. — С. 13−17
  23. , A.B. Особенности экспрессии рецепторов в экстрадиолу и прогестерону при гиперплазиях эндометрия у женщин с эндокринным бесплодием// A.B. Самойлова Е. В. Кострова// Журнал акушерства и женских болезней. Т. LVIII, № 1 — С.38−43
  24. Серебренникова, К.С.,. Гиперпластические процессы эндометрия./ К. С. Серебренникова, М.В. Самойлов// Гинекология: рук. для врачей/ под ред.
  25. B.Н. Серова и Е. Ф. Киры М., Литтерра, 2008, — Гл. — С. 265−280.
  26. , Ю.Ю. Рак эндометрия/ Ю. Ю. Табакман М., Практическая медицина, 2009 — 172 е.,
  27. , Б.И. Связь между железистой гиперплазией эндометрия и развитием рака тела матки/Б.И. Табачник // Вопр. онкол. 1967. — № 9.1. C. 40−47.
  28. ЗО.Чепик, О. Ф. Морфогенез гиперпластических процессов/О.Ф. Чепик//Практич. онкол. 2005. — Т. 5,№.1. — С.9−15,
  29. , Г. Е. Гиперплазия эндометрия перспективы развития проблемы/ Г. Е. Чернуха// Акушерство и гинекология — 2009 — N. 4. — С. 11−16
  30. A comparative study of risk factors for hyperplasia and cancer of the endometrium/ H. van Baanders et al.// Europ. J. Cancer Prevent. 1996. -Vol. 5(2)-P. 105−112
  31. Abushab, S. Endometrial hyperplasias immunohistochemical aspects./ S. Abushab, R. Balan, C. Cotutiu //Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. 2007. -Vol. 111(1)-P. 216−20.
  32. Alao, J.P. The regulation of cyclin D1 degradation: roles in cancer development and the potential for therapeutic invention/ J.P. Alao et.al.// Molecular Cancer 2007. — Vol. 6- P.24−40
  33. А1І, I.U. Mutational spectra of PTEN/MMAC1 gene: a tumor suppressor with lipid phosphatase activity./ I.U. Ali, L.M. Schriml M. Dean// J. Natl. Cancer Inst. -1999. -Vol.91 -P.1922−1932
  34. Allison, K.H. Immunohistochemical markers in endometrial hyperplasia: is there a panel with promise?/ K.H. Allison et.al.// Appl. Immunohistochem. Мої. Morphol. 2008. — Vol. 16(4) — P.329−43.
  35. Altaner, S, Expression of Bcl-2 and Ki-67 in tamoxiferi-associated endometrial polyps: comparison with postmenopausal polyps./S. Altaner et.al.// Onkologie. 2006. — Vol.29(8−9) — P.76−80.
  36. Altaner, S, Expression of Bcl-2 and Ki-67 in tamoxifen-associated endometrial polyps: comparison with postmenopausal polyps./S. Altaner et.al.// Onkologie. 2006. — Vol.29(8−9) — P.76−80.
  37. Amadori, A. Insulin-like growth factor receptor 1 (IGFrl) expression in human endometrial cancer histotypes./ A. Amadori et.al.//Cancer Detect.Prevent. -1996. Vol.20(5) — P.190−197
  38. Ambros, R. Simple Hyperplasia of the Endometrium: An Evaluation of Proliferative Activity by Ki-67 Immunostaining./R. Ambros//Int. J.Gynecol. Path. 2000. — Vol. l9-P.206−211
  39. Ambros, R.A. Endometrial intraepithelial carcinoma: a distinctive lesion specifically associated with tumors displaying serous differentiation. /R.A. Ambros et.al.// Hum. Pathol. 1995. — Vol. 26 (11) — P. 1260−1267,
  40. Arnett-Mansfield, R.L., Relative expression of progesterone receptors A and B in endometrioid cancers of the endometrium./R.L.Arnett-Mansfield et.al.// Cancer Res. 2001. -Vol. 61(11) — P.4576−4582.
  41. Atasoy, P. Fas-mediated pathway and apoptosis in normal, hyperplastic, and neoplastic endometrium./P. Atasoy et.al.// Gynecol. Oncol. 2003. — Vol. 91(2) — P.309−17.
  42. Ayabe, T. Increased circulating levels of IGF-I and decreased circulating levels of IGFBP1 in postmenopausal women with endometrial cancer./ T. Ayabe et.al.//Endocr. J. Vol. 44 -P.419−24.
  43. Baak J.P.A. a. 'EIN and WH094./ J.P.A.Baak, G.L.Mutter.//Clin. Pathol. -2005.-Vol. 58-P. 1−6
  44. Bansal, N. The molecular Biology of Endometrial Cancers and the1. plications for Pathogenesis, Classification, and Targeted Therapies./ N. Bansal, V. Yendluri, R.M. Wenham//Cancer Control 2009. — Vol. 16(1) -P.8−13
  45. Benign endometrial hyperplasia sequence and endometrial intraepithelial neoplasia/G.L. Mutter et al.// Int. J. Gynecol. Pathol. 2007. -Vol.26. -P.103−114
  46. Berman JJ, Precancer: a conceptual working definition. Results of a Consensus Conference/ J.J. Bermannet al.. Cancer. Detect. Prev. — 2006. — Vol. 30 -P.387−394.
  47. Berman, J.J. Precancer: a conceptual working definition — results of a Consensus Conference/ J.J. Berman et al.// Cancer Detect. Prev. 2006. -Vol.30(5) — P.:387−94
  48. Beutler, H. Precancerous lesions of the endometrium/ H. Beutler, M. Dockerty., L. Randall// Am J Obstet Gynecol. — 1963. Vol. 15 (86) — P. 43 343
  49. Bircan, S. Immunohistochemical analysis of c-myc, c-jun and estrogen receptor in normal, hyperplastic and neoplastic endometrium./ S. Bircan et.al. Pathol. Oncol. Res. 2005 — Vol.11(1) — P.32−9.
  50. Bokhman, J, V, Two pathogenetic types of endometrial carcinoma./ J.V. Bokhman//Gynecol. Oncol. -1983. vol. 15 (1) — P. 10−17
  51. Boruban, M.C. From endometrial hyperplasia to endometrial cancer: insight into the biology and possible medical preventive measures./M.C. Boraman et.al.// Eur. J. Cancer Prev. 2008. — Vol. 17(2) — P. 133−8.
  52. Bozdogan, O, Apoptosis-related proteins and steroid hormone receptors in normal, hyperplastic, and neoplastic endometrium./O. Bozdogan et.al.// Int. J.Gynecol. Pathol. 2002. — Vol21(4) -P. 375−82.
  53. Bray, F. Endometrial Cancer Incidence Trends in Europe: Underlying Determinants and Prospects for Prevention./ F. Bray et al.// Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005. — Vol. 14 — P. 1132−42
  54. Bruce A. Molecular Biology of the Cell, 4th edition/A. Bruce et.al.- New-York, Garland Sience, 2002. -1616 p.
  55. Brucka, A. Immunohistochemical pattern of protein P21, cyclin D1 and cyclin E in endometrial hyperplasia/ A. Bruka et.al.//Pol. J. Pathol. 2009. -Vol.60(1) — P.19−25.
  56. Biilent, B. .Endometrial Levels of Insulin-like Growth Factor-1 Receptors and Insulin-like Growth Factor Binding Protein-1 in Perimenopausal Simple Endometrial Hyperplasia./ B. Bulent et.al.//. Menopause.- 1997. Vol.4(l) -P.24−27
  57. Bunone, G. Activation of the unliganded estrogen receptor by EGF involves the MAP kinase pathway and direct phosphorylation./ G. Bunone et.al.// The EMBO journal 1996. — Vol. 15(9) -P.2174−83
  58. Campbell, P.E. The significance of atypical endometrial hyperplasia/ P.E. Campbell, R.A. Barter//J. Obstet. Gynaecol Brit. Commw. 1961 — Vol.68 -P.668−672
  59. Catasus, L. Concomitant PI3K-AKT and p53 alterations in endometrial carcinomas are associated with poor prognosis. L. Catasus et.al.// Mod.Pathol. 2009. — Vol. 22(4). — P.522−529
  60. Chakravarty, D. Estrogen receptor beta (ERbeta) in endometrial simple hyperplasia and endometrioid carcinoma./ D. Chakravarty// Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2008 — Vol.16(6) — P.535−42.
  61. Chakravarty, D. Estrogen receptor betal and the beta2/betacx isoforms in nonneoplastic endometrium and in endometrioid carcinoma./ D. Chakravarty D et.al. Int. J. Gynecol. Cancer. 2007. -Vol. 17(4) — P. 905−13.
  62. Cinel, L. Bcl-2, iNOS, p53 and PCNA expression in normal, disordered proliferative, hyperplastic and malignant endometrium./ L. Cinel et, al.// Pathol. Int. 2002 — Vol.52(5−6) — P.384−9.
  63. Cinel, L. Bcl-2, iNOS, p53 and PCNA expression in normal, disordered proliferative, hyperplastic and malignant endometrium./L.Cinel et.al.//Pathol. Int. 2002. — Vol.52(5−6) — P. 384−389.
  64. Ciuffreda L. The mTOR pathway: a new target in cancer therapy./ L. Ciuffreda et.al.//Curr. Cancer Drug Targets. 2010. — Vol. 10(5) — P.484−495.
  65. Cohen, I. Endometrial pathologies associated with postmenopausal tamoxifen treatment./I. Cohen./ Gynecol. Oncol. 2004. — Vol. 94, — P.256−66.
  66. Cristofano, A. Endometrial-carcinoma./ A. Di Cristofano, L. H. Ellenson //Ann. Rev. Pathol. -2007. Vol.2 — P 57−85
  67. Cristofano, A. The Multiple Roles of PTEN in Tumor Suppression./ A. Cristofano, P. P. Pandolfi//Cell Vol. 100 — P. 387−390,
  68. Crum, C. P. Diagnostic Gynecologic and Obstetric Pathology/ C. P. Crura, K. Lee//- Amsterdam. Elsevier, 2005. — 1200p. — ISBN: 0−7216−0005−0
  69. Cymbaluk, A. Leptin levels in serum depending on Body Mass Index in patients with endometrial hyperplasia and cancer./A. Cymbaluk, A. Chudecka-Glaz, I. Rzepka-Gorska//Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2008 -Vol.136(1) — P.74−77.
  70. Da, J. Significance on expressions of Annexin-I and its correlative gene proteins in endometrial hyperplasia, atypical hyperplasia and endometrial carcinoma. J. Da et.al.//Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2001. — Vol.30(4) -P. 256−259.
  71. Dahia, P.L.M. PTEN, a unique tumor suppressor gene./ P.L.M. Dahia//End.Relat.Cancer 2000. — Vol. 7. — P. 115−129
  72. De Cock, H. Possible role for insulin-like growth factor-I in the pathogenesis of cystic endometrial hyperplasia pyometra complex in the bitch./H. De Cock et.al.// Theriogenology. 2002. — Vol.57(9)-P. 2271−87.
  73. Dietel, M. The histological diagnosis of endometrial hyperplasia Is there a need to simplify?/ M. Dietel//Virch. Arch. 2001 — Vol.439.-P. 604−608
  74. Doll, A. Novel molecular profiles of endometrial cancer-new light through old windows./A.Doll et.al.//J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2008. — Vol. 108(3−5)-P. 221−229, 2008
  75. Downward, J. PI 3-kinase, Akt and cell survival./J. Downward et.al.// Semin.
  76. Cell Dev. Biol. 2004. — Vol. 15(2). — P. 177−182i
  77. Elhafey, A.S. Computerized image analysis of p53 and proliferating cell nuclear antigen expression in benign, hyperplastic, and malignant endometrium./A.S. Elhafey et.al.//Arch. Pathol. Lab. Med. 2001 -Voll25(7) — P.872−9.
  78. Erkanli, S. Expression of survivin, PTEN and p27 in normal, hyperplastic, and carcinomatous endometrium./S. Erkanli et.al.// Int. J. Gynecol. Cancer. -2006. Vol. 16(3) — P. 1412−8.
  79. Erkanli, S. Expression of survivin, PTEN and p27 in normal, hyperplastic, and carcinomatous endometrium.//S. Erkanli et.al.// Int. J. Gynecol. Cancer. -2006. — Vol. 16(3) P. 1412−8.
  80. Fan, Y. Akt and c-Myc differentially activate cellular metabolic programs and prime cells to bioenergetic inhibition./Y. Fan, K.G. Dickman, W.X. Zong WX// J. Biol. Chem. 2010. -Vol. 285(10) — P.7324−7333.
  81. Finkle, W.D. Endometrial cancer risk after discontinuing use of unopposed conjugated estrogens (California, United States)./W.D. Finkle et.al. Cancer Causes Control. 1995. — Vol. 6(2) -P.99−102
  82. Fox, H. The endometrial hyperplasia and their relationship to endometrial neoplasia/ H. Fox, C. Buckley// Histopathology. 1982. — Vol. 6. — P.493−510
  83. Franke, T.F.PI3K/Akt and apoptosis: size matters/ T.F. Franke et.al.// Oncogene 2003. — Vol. 22 — P. 8983−8998
  84. Friberg, E. Diet and endometrial cancer. Insulin related factors./Emilie Friberg.- Stockholm.: Karolinska Institutet, 2009 65 c.
  85. Gang, Z. The Expression of Bcl-2 and Bax in Normal, Malignant Endometrium Hyperplastic, andMalignant Endometrium./Z.Gang, T. Lingfang, H.E. Fuxian.// The Chinese-German J. Clin. Oncol. 2002. — Vol. 1 (4) — P.219−221
  86. Gao, Q. Correlation between PTEN expression and PI3K/Akt signal pathway in endometrial carcinoma./Q. Gao et.al.// J. Huazhong. Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. -2009. Vol.29(l) — P. 59−63.
  87. Ghabreau, L. Correlation between the DNA global methylation status and progesterone receptor expression in normal endometrium, endometrioid adenocarcinoma and precursors./ L. Ghabreau et.al.// Virch. Arch. 2004. -Vol445(2) — P.129−134
  88. Gimm O. Differential nuclear and cytoplasmic expression of PTEN in normal thyroid tissue, and benign and malignant epithelial thyroid tumors./ O. Gimm et.al.//Am. J.Pathol. -2000. Vol. 156-P. 1693−1700
  89. Gimm, O. Differential nuclear and cytoplasmic expression of PTEN in normal thyroid tissue, and benign. and malignant epithelial thyroid tumors./ O. Gimm et.al.//Am. J. Pathol. -2000.-Vol. 156-P. 1693−1700-
  90. Ginn-Pease, M. E Increased nuclear phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10 is associated with G0-G1 in MCF-7 cells./ (M.E.Ginn-Pease, C. Eng, C.//Cancer Res. 2003. — Vol. 63 -P. 282−286.
  91. Glasser, S.R. The Endometrium: M0H0rpa (|)Hfl/S.R. Glasser et.al. -London and New-York.: Taylor and Francis, 2002. p.675
  92. Gore, H. Carcinoma in situ of the endometrium/ H. Gore, A.T. Hertig.// Am. J. Obstet. Gynecol. 1966. — Vol.94 — P. 134−155
  93. Gunter, M.J. A prospective evaluation of insulin and insulin-like growth factor-I as risk factors for endometrial cancer./ M.L. Gunter et.al.// Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev. -2008. Vol. 17(4) -P.921−9.
  94. Hanahan, D. The hallmarks of cancer./D. Hanahan, R. Reinberg// The Cell. 2000 — Vol.100 — P.57−70.
  95. Hecht, J.L. Molecular and pathologic aspects of endometrial carcinogenesis./ J. L. Hecht, G. L. Mutter.// J. Clin. Oncol. 2006. -Vol.24(29) — P.4783−4791
  96. Hecht, J.L.,.// Prediction of endometrial carcinoma by subjective endometrial intraepithelial neoplasia diagnosis/J.L. Hecht, Ince T., Baak J.P.A// Mod. Pathol.-2005.-Vol. 18.-P. 329−330
  97. Henderson, G.S. Bcl-2 is* down-regulated in atypical endometrial hyperplasia and adenocarcinoma./ Henderson, G.S. et.al.// Mod. Pathol. -1996. Vol.9(4) — P430−438.
  98. Hendrickson, M.R. Surgical pathology of the uterine corpus: major problems in pathology/ M.R. Hendrickson, R.L. Kempson. Philadelphia: W. B. Saunders, 1980 -589 p.
  99. Hickey, M. Progestogens versus oestrogens and progestogens for irregular uterine bleeding associated with anovulation/ M. Hickey, J. Higham, I.S. Fraser // Cochrane Database Syst Rev. 2007 — Vol. Oct 17(4):CD001895.
  100. Hirano, S. Clinical implications of insulin-like growth factors through the presence of their binding proteins and receptors expressed in gynecological cancers./S.Hirano et.al.// Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2004. — Vol.25(2) -P. 187−91.
  101. Histological Typing of Female genital Truct Tumors. 2 nd ed/ R.E. Scully et al. Berlin, Heidelberg: World Health Organization, 1994
  102. Horn, L.-C. Risk of progression in complex and atypical endometrial hyperplasia: clinicopathologic analysis in cases with and without progestogen124treatment./L.-C. Horn et.al.//Int. J. Gynecol. Cancer 2004. — Vol. 14.- 348 353
  103. Horree, N. The invasive front in endometrial carcinoma: higher proliferation and associated derailment of cell cycle regulators./N. Horree N et.al.// Hum. Pathol. 2007. — Vol.38(8) — P. 1232−1238.
  104. Hu, K. Expression of estrogen receptors ERalpha and ERbeta in endometrial hyperplasia and adenocarcinoma./K.Hu, G. Zhong, F. He // Int. J. Gynecol. Cancer. -2005 Vol. 15(3)-P. 537−541.
  105. Jemal, A. Cancer statistics, 2009./ A. Jemal et al.// CA Cancer J Clin. 2009 — Vol.59 — P.225 — 249
  106. Jones, J.I. Insulin-like growth factors and their binding proteins: biological actions./J.L. Jones D.R. Clemmons//.Endocr. Rev. 1995. — Vol.16 -P.3−34.
  107. Fukuda K. Prognostic significance of progesterone receptor immunohistochemistry in endometrial carcinoma./ K. Fukuda et.al.//Gynecol. Oncol. 1998. — Vol. 69(3) — P.220−225
  108. Kaaks R. Obesity, Endogenous Hormones, and Endometrial Cancer Risk: A Synthetic Review/R.Kaaks et.al.// Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.-2002.-Vol.11 -P.l531−1543
  109. Kacalska, O. Molecular action of insulin-sensitizing agents./O.Kacalska et.al.// Endokrynol. Pol. 2005. — Vol.56(3) — P.308−13
  110. Karamurzin, Y. DNA mismatch repair deficiency in endometrial carcinoma./ Y. Karamurzin, J. K. L. Rutgers.//Int. J.Gynecol. Pathol. 2009. -Vol. 28(3) — P.239−255
  111. Kato, S. Estrogen receptor-mediated cross-talk with growth factor signaling pathways/ S. Kato//Breast. Cancer. 2001. — Vol. 8(1) — P.3−9.
  112. Katso, R. Cellular function of phosphoinositide 3-kinases: implications for development, homeostasis, and cancer./R. Katso et.al.// Ann. rev. cell dev. biol. -2001.-Vol.17-P.615−75
  113. Kay, B. K The importance of being proline: the interaction of proline-nch motifs in signaling proteins with their cognate domains./ B.K. Kay, M.P. Williamson, M.F. Sudol// FASEB J. 2000 — Vol. 14 — P. 231−241
  114. Kendall, B.S. Reproducibility of the diagnosis of endometrial hyperplasia, atypical hyperplasia and well-differentiated carcinoma/ B.S. Kendall et al.//Am. J. Surg. Pathol. 1998. — Vol.22. — P. 1012−1019
  115. Kenemans, P. Sex hormones, anti-hormones and adenocarcinoma of the endometrium./P. Kenemans, R.A. Verstraeten//Int.Congress Series 2005. -Vol.1279-P. 154−157
  116. Kim J.H. Bcl-2 Expression in Endometrial Hyperplasia and Carcinoma./J.H. Kim et.al.// J. Korean Cancer Assoc. 1998. — Vol.30(6) -P. 1207−1218
  117. Kim, J.J. Role of progesterone in endometrial cancer. J.J. Kim, J. J, E. Chapman-Davis//Semin. Reprod. Med. 2010. -Vol.28(l) — P.81−90
  118. Kleinman, D. Modulation of insulin-like growth factor I (IGF-I) receptors and membrane-associated IGF-binding proteins in endometrial cancer cells by estradiol./D. Kleinmann et.al.// Endocrinology. 1995. -Vol. 136(6)-P.2531−2537
  119. Kokawa, K. Apoptosis and the expression of Bax and Bcl-2 in hyperplasia and adenocarcinoma of the uterine endometrium. K. Kokawa et.al. //Hum. Reprod. 2001. — Vol. 16(10) — P.2211−8.
  120. Konno, R. Expression of survivin and Bcl-2 in the normal human endometrium./ R. Konno et.al.//Mol. Hum. Reprod. 2000. -Vol.6(6)-P.529−534.
  121. Kurman, R.J. The behavior of endometrial hyperplasia/ R.S. Kurman, P.F. Kaminski, H.S. Norris//Cancer. 1985. — Vol.56. — P.403−412
  122. Kurman. R.J. Evaluation of criteria for distinguishing atypical endometrial hyperplasia from well-differentiated carcinoma./R.J. Kurman, H.J. Norris//Cancer. 1982. — Vol.49. -P.2547−2559
  123. Lacey, J.V. Absolute Risk of Endometrial Carcinoma During 20-Year Follow-Up Among Women With Endometrial Hyperplasia// J.V. Lacey et al. J. Clin. Oncol. — 2010. — Vol. 28 (5) — P. 788−792
  124. Lacey, J.V. PTEN expression in endometrial biopsies as a marker of progression to endometrial carcinoma./J.V. Lacey et.al.// Cancer Res. 2008. -Vol -68(14) — P.6014−20.
  125. LaCour, D. E. Dysfunctional uterine bleeding in adolescent females associated with endocrine causes and medical conditions./ D.E. LaCour, D.N. Long DN, S.E. Perlman//Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2010 Vol23(2) — P.62−70
  126. Landen, K.N. Early Events in the Pathogenesis of Epithelial Ovarian Cancer./C. N. Landen, J.M.J. Birrer, A.K. Sood// J. Clin.Oncol. 2008. — Vol 26(6) -P.995−1005
  127. Landis, S.H. Cancer statistics, 1999./ S.H. Landiset al.// CA Cancer J Clin 1999 -Vol.49 — P.8−31
  128. Lax, S.F. A dualistic model for endometrial carcinogenesis based on immunohistochemical and molecular genetic analyses./ S.F. Lax, R.J. Kurman.// Verh. Dtsch. Ges. Pathol. 1997. — Vol. 81 — P. 228−232.
  129. Lax, S.F. Molecular genetic changes in epithelial, stromal and mixed neoplasms of the endometrium./S.F. Lax// Pathol.-2007. Vol. 39(1) — P. 4654
  130. Lee, J. Crystal structure of the PTEN tumor suppressor: implications for its phosphoinositide phosphatase activity and membrane association./ J. Lee et.al.// Cell 1999 — Vol. 99 — P. 323−334
  131. Leslie, K.K. Progesterone receptor isoform identification and subcellular localization in endometrial cancer./ K.K. Leslie et.al.//Gynecol. Oncol. -2005.-Vol. 96(1) P.32−41
  132. Levin, E.R. Integration of the extranuclear and nuclear actions of estrogen./E.R. Levin et.al.// Mol. Endocrinol. 2005. — Vol. 19(8) — P. 19 511 959
  133. Lian, Z. Class reunion: PTEN joins the nuclear crew./Z. Lian, A. Di Cristofano//Oncogene. 2005. — Vol.24(50) — P.7394−400.
  134. Liang, J. Multiple roles of the PI3K/PKB (Akt) pathway in cell cycle progression./ J. Liang, J.M. Slingerland//Cell cycle 2003. — Vol. 2(4) -P.339−345
  135. Linkov, F. Endometrial hyperplasia, endometrial cancer and prevention: gaps in existing research of modifiable risk factors. / F. Linkov et al.// Eur. J. Cancer. 2008 — Vol. 44(12) -P. 1632−1644.
  136. Livingstone, M. Mechanisms of abnormal uterine bleeding./ M. Livingstone, Fraser IS.// Hum. Reprod. Update. 2002 — Vol. 8(1) — P. 60−67.
  137. Llobet, D. Molecular pathology of endometrial carcinoma: practical aspects from the diagnostic and therapeutic viewpoints./ D. Llobet, et.al.// J. Clin. Pathol. 2009. — Vol. 62 (9) — P. 777−785
  138. Lukanova, A., Circulating levels of sex steroid hormones and risk of endometrial cancer in postmenopausal women/ A. Lukanova et.al. // Int. J. Cancer. 2004. — Vol. 108. — P. 425−432.
  139. Maiorano, E. Insulin-like growth factor-1 expression in normal and diseased endometrium./ Maiorano, E et.al.//lnt. J. Cancer. 1999. -Vol.80(2) -P.188−93.
  140. Martin, M.B. A Role for Akt in Mediating the Estrogenic Functions of Epidermal Growth Factor and Insulin-Like Growth Factor I./ M.B. Martin et.al.//Endocrinology.-2001.-Vol. 141 (12)-P. 4503−11
  141. Matias-guiu, X. Molecular pathology of endometrial hyperplasia and carcinoma./X. Matias-guiu et.al.// Human Pathol. 2001. — Vol.32(6) -P.569−577
  142. McCampbell, A.S. Overexpression of the insulin-like growth factor I receptor and activation of the AKT pathway in hyperplastic endometrium./A.S. McCampbell et.al.//Clin. Cancer Res. -2006. Vol, 12(21) — P. 6373−8.
  143. McCampbell, A.S. Overexpression of the insulin-like growth factor I receptor and activation of the AKT pathway in hyperplastic endometrium./A.S. McCampbell et.al.//Clin. Cancer Res. 2006. — Vol. 12(21) -P.6373−8.
  144. Meng, F. Akt is a downstream target of NF-kappa B./F. Meng et.al. //, J. Biol. Chem. 2002. — Vol.277(33) — P. 9674−9680.
  145. Miturski, R. bcl-2 protein expression in endometrial carcinoma: the lack of correlation with p53./ R. Miturski et.al.// Cancer Lett.- 1998. Vol. 133(1) -P.63−9.
  146. Muslumanoglu, H. M. Genetic imbalances in endometrial hyperplasia and endometrioid carcinoma detected by comparative genomic hybridization/ H. M. Muslumanoglu et al.// Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2005. -Vol. 120(1) — P. 107−114.
  147. Mutter, G.L. Benign endometrial hyperplasia sequence and endometrial intraepithelial neoplasia./ G.L. Mutter et.al.// Int. J. Gynecol. Pathol. 2007. -Vol. 26(2) — P.103−14.
  148. Mutter, G.L. Endometrial precancer diagnosis by histopathology, clonal analysis, and computerized morphometry/G.L. Mutter et al. J. Pathol. -2000.-Vol. 190 P. 462−469.
  149. Mutter, G.L. Histopathology of genetically defined endometrial precancers./ G.L. Mutter// Int. J. Gynecol. Pathol. 2000. — Vol.19 — P. 301 309.
  150. Mutter, GL, Lin M.C. Altered PTEN expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancers./G.L. Mutter et.al.// J. Natl. Cancer Inst. 2000. — Vol.92(l 1) — P.924−3
  151. Mylonas, I. Steroid receptors ERalpha, ERbeta, PR-A and PR-B are differentially expressed in normal and atrophic human endometrium./ I. Mylonas et.al.// Histol. Histopathol. 2007. — Vol. 22(2) -P. 169−176
  152. Neri, F. Surveillance of endometrial pathologies, especially for endometrial cancer, of breast cancer patients under tamoxifen treatment./ F. Neri, T. Maggino// Eur. J Gynaecol. Oncol. 2009. — Vol.30(4) — P.357−60.
  153. Nunobiki, O. Adrenomedullin, Bcl-2 and microvessel density in normal, hyperplastic and neoplastic endometrium./O. Nunobiki et.al.// Pathol. Int. -2009. Vol.59(8) — P.530−6.,
  154. Oh, J.C. Increased plasma levels of insulin-like growth factor 2 and insulin-like growth factor binding protein 3 are associated with endometrial cancer risk./ J.C. Oh et.al.//Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2004. -Vol.13(5) P.748−52.
  155. Orbo A Loss of expression of MLH1, MSH2, MSH6, and PTEN related to endometrial cancer in 68 patients with endometrial hyperplasia./ A. Orbo et.al.//Int. J. Gynecol. Pathol. -2003 -Vol. 22-P. 141−8.
  156. Orbo Aa. Computerised morphometrical analysis in endometrial hyperplasia for the prediction of cancer development. A long-term retrospective study from northern Norway// A. Orbo et al. J. Clin. Pathol. -2000-Vol. 53:-P. 697−703.
  157. Ozkara, S.K.Significantly decreased P27 expression in endometrial carcinoma*compared to complex hyperplasia with atypia (correlation with p53 expression)./ S.K.Ozkara, Corakci A.// Pathol. Oncol. Res. 2004. Vol. 10(2) — P.89−97
  158. Patel, J.H. BCL2 is a downstream effector of MIZ-1 essential for blocking c-MYC-induced apoptosis./ J.H. Patel, S.B. McMahon// J. Biol. Chem. -2007. Vol.282(l) — P.5−13.
  159. Pavelic, J. Insulin-like growth factor 2 and its receptors (IGF 1R and IGF 2R/mannose 6-phosphate) in endometrial adenocarcinoma./J. Pavelic, B. Radakovic, K. Pavelic.//Gynecol. Oncol. 2007 — Vol. 105(3) — P.727−35.
  160. Peiro, G. Cellular apoptosis susceptibility gene expression in endometrial carcinoma: correlation with Bcl-2, Bax, and caspase-3 expression and outcome./ G. Peiro et.al.// Int. J. Gynecol. Pathol. 2001. — Vol20(4) -P.359−67.
  161. , В. 17beta-estradiol inhibits apoptosis in MCF-7 cells, inducing bcl-2 expression via two estrogen-responsive elements present in the coding sequence./B. Perillo et.al.//Mol. Cell Biol. 2000.- Vol. 20(8) P. 2890−901.
  162. Petridou, E. Endometrial cancer and the IGF system: a case-control study in Greece./ E. Petridou et.al.// Oncology. 2003−64(4):341−5.
  163. Pfeifer, S.M. Polycystic ovary syndrome in the adolescent. S. M. Pfeifer, S. Kives. Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. 2009. — Vol. 36(1) — P.129−152.
  164. Pickar, J.H. The endometrium—from estrogens alone to TSECs/J.H. Pickar//Climacteric 2009. — Vol. 12(6) — P.463−77.
  165. Planchon, SM. The nuclear affairs of PTEN./ S.M. Planchon, K.A. Waite KA, C. Eng//J. Cell Sci. 2008. — Vol. l21(3) -P.249−53.
  166. Porichi, O. BCL-2, BAX and P53 expression profiles in endometrial carcinoma as studied by real-time PCR and immunohistochemistry./O.Porichi et.al.// Anticancer Res. 2009. — Vol.29(10) -P. 3977−82.
  167. Poulsen, H.E., Histological Typing of Female genital Tract Tumors/ H.E. Poulsen, C.W. Taylor, L.H. Sobin. Geneva.: World Health Organization, 1975.-89 p.
  168. Prat J. Endometrial carcinoma: pathology and genetics/ J. Prat et al. // Pathology -2007, Vol. 39 (1) — P. 72−87
  169. Prat, J. Histologic diagnosis of endometrial hyperplasia./ J. Prat// Virch. Arch. 2002. — Vol. 441(3)-P.306−7.
  170. Rasty, G. Expression of HER-2/neu oncogene in normal, hyperplastic, and malignant endometrium./G. Rasty et.al.// Ann. Clin. Lab. Sci. -1998. -Vol28(3) P.138−43.
  171. Reed, S.D. Incidence of endometrial hyperplasia./ S.D. Reed et al.// Am. J. Obst. Gynecol. 2009. — Vol. 200 (6) — P. 678 el-678e6
  172. Reya, T. Wnt signalling in stem cells and cancer./ T. Reya, H. Clevers// Nature. 2005 — Vol. 434- P. 843−850.
  173. Riedl, S.J. Molecular mechanisms of caspase regulation during apoptosis., S.J. Riedl, Y. Shi.//Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004. — Vol. 5(11) — P.897−907
  174. Risberg, B. Dissociated Expression of Bcl-2 and Ki-67 in Endometrial Lesions: Diagnostic and Histogenetic Implications./B. Risberg et.al.// Int. J.Gynecol. Path. 2002. — Vol.21-P. 155−160tin
  175. Robboy’s pathology of the female reproductive tract 2 edition /S.J. Robboy et al. Amsterdam.: Elsevier, — 2009. — 1104p. — ISBN: 978−0-44 307 477−6
  176. Roy, R. N. Discordant expression of insulin-like growth factors and their receptor messenger ribonucleic acids in endometrial carcinomas relative to normal endometrium./ R.N. Roy et.al.// Mol. Cell Endocrinol. 1999. — Vol. 153 — P.19−27.
  177. Rudnicka, E. Evaluation of endometrial histologic morphology in patients with polycystic ovary syndrome/Rudnicka E., W. Wierzba W, S.// Radowicki Ginekol. Pol. 2009. — Vol. 80(2) — P. 103−106.
  178. Saitoh, Y. Analysis of Bcl-2, Bax and Survivin genes in uterine cancer./ Y. Saitoh, Y. Yaginuma, M. Ishikawa//Int. J. Oncol. 1999 — Vol, 15(1) -P.137−41.
  179. Sakuragi N, Bax, Bcl-2, and p53 expression in endometrial cancer./N. Sakuragi et.al.// Gynecol. Oncol. 2002. — Vol.86(3) — P.288−96.
  180. Salmena, L. Tenets of PTEN Tumor Suppression./L. Salmena, A. Carracedo, P. P. Pandolfi//Cel. 2009 — Vol. 133(3) — P. 403−414
  181. Samarnthai, N. Molecular Profiling of Endometrial Malignancies./ N. Samarnthai, R. Hall, Y. I-Tien// Obstet. Gynecol. Int. 2010. — Vol. 2010 -Article ID 162 363 — 16 pages — doi:10.1155/2010/162 363
  182. Samarnthai, N. Molecular Profiling of Endometrial Malignancies// N. Samarnthai, K. Hall, T. Yeh// Obstet. Gynecol. Int. 2010. — Vol. 2010. Article ID 162 363,
  183. Sanchez Anguiano, L.F. Estrogenic receptors in hyperplasia and endometrial adenocarcinoma: immunohystochemical study with image analysis/L.F. Sanchez Anguiano et.al.// Ginecol. Obstet. Mex. 2007. -Vol.75(9) — P. 501−8.
  184. Sansa, I. The biology and clinical relevance of the PTEN tumor suppressor pathway./ I. Sansa, W.R. Sellers//J. Clin. Oncol. 2004. — Vol. 22(14)-P.2954−2963.
  185. Sarmadi, S. Altered PTEN expression- a diagnostic marker for differentiating normal, hyperplastic and neoplastic endometrium./S. Sarmadi et.al.//Diagn. Pathol. 2009. — Vol.25 -P.4−41.
  186. Schindler, A.E. Progestogen deficiency and endometrial cancer risk./A.E. Schindler/ZMaturitas 2009. — Vol.62 (4) — P. 334−337
  187. Scholzen T. The Ki-67 protein: from the known and the unknown./ T. Scholzen, J. Gerdes //Cell Physiol. 2000. — Vol. 182(3) — P.311 -22.
  188. Session, D.R. Treatment of atypical endometrial hyperplasia with an insulin-sensitizing agent/D.R. Session et al.// Gynecol. End. 2003 — Vol. 17 (5) — P.405−407
  189. Sherman, A. I. The precursors of endometrial carcinoma/ A.I. Sherman, S. Brown.// Am. J. Obstet. gynecol. 1979. — Vol. 135. — P. 947−956
  190. Sherman, A. Reproducibility of Biopsy Diagnoses of Endometrial Hyperplasia: Evidence Supporting a Simplified Classification./A. Sherman A. et.al. // Int. J. Gynecol Pathol. 2008. — Vol. 27. — P. 318−325.
  191. Sherman, M.E. Theories of Endometrial Carcinogenesis: A Multidisciplinary Approach/M.E. Sherman// Mod. Pathol. 2000. — Vol. 13(3). — P.295−308
  192. Sherman, M.E. p53 in endometrial cancer and its putative precursors: evidence for diverse pathways of tumorigenesis./M.E. Sherman, M.E. Bur, R. Kurman//Hum. Pathol. 1995. — Vol. 26(11) — P.1268−74.
  193. Shiozawa T, Estrogen-induced proliferation of normal endometrial glandular cells is initiated by transcriptional activation of cyclin Dlvia binding of c-Jun to an AP-lsequence./T. Shiozawa et.al.//Oncogene. 2004. -Vol.23 — P.8603−10.
  194. Shoji K. The oncogenic mutation in the pleckstrin homology domain of AKT1 in endometrial carcinomas./ K. Shoji et.al.// British J. Cancer. -2009 -Vol. 101(1)-P, 145−148
  195. Skov, B.G. Comparison of the Reproducibility of the 1975 & 1994 WHO Classification of Endometrial Hyperplasia/ B.G. Skov et al.// Int. J. Gynecol. Pathol. 1997. — Vol. 16. — P. 33—37
  196. Stoica G.E. Effect of estradiol on estrogen receptor-a gene expression and activity can be modulated by the ErbB2/PI 3-K/Akt pathway/ G.E. Stoica et.al.// Oncogene. 2003. — Vol. 22 -P. 7998−8011
  197. Suh, K.-S. A Multiinstitutional Consensus Study on the Pathologic Diagnosis of Endometrial Hyperplasia and Carcinoma./K.-S. Suh et.al.// Korean J. Pathol. 2008. — Vol. 42 — P. 87−93
  198. Talavera, F. Insulin-like growth factor-I receptors in normal and neoplastic human endometrium./ F. Talavera et.al.//Cancer. Res. 1990. -Vol.50-P.3019−3024
  199. Tamura, M. PTEN interactions with focal adhesion kinase and suppression of the extracellular matrix-dependent phosphatidylinositol 3-kinase/Akt cell survival pathway./ M. Tamura et.al.// J. Biol. Chem. 1999. — Vol. 274(29) — P.20 693−703.
  200. Tashiro, H. Mutations in PTEN are frequent in endometrial carcinoma but rare in other common gynecological malignancies./H. Tashiro et.al.// Cancer Res. 1997. — Vol 57(18) — P.3935−3940,
  201. Teleman, S. Morphological correlations between endometrial hyperplasias, uterine leiomyoma and ovarian associated lesions/ S. Teleman, M.S. Mihailovici Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. — 2003.- Vol. 107(2) -P.379−82.
  202. Terakawa, N. The behavior of endometrial hyperplasia: a prospective study. Endometrial Hyperplasia Study Group/N. Terakawa et al.//J.Obstet. Gynaecol. Res. 1997. — Vol.23(3). — P. 223−30
  203. The Benign Endometrial Hyperplasia Sequence and Endometrial Intraepithelial Neoplasia/ G.L.Mutter 2007. — Int. J. Gynecol. Pathol. -Vol.26-P. 103−114
  204. Tolkacheva T. Regulation of PTEN Binding to MAG1−2 by Two Putative Phosphorylation sites at Threonine 382 and 383./T. Tolkacheva et.al. // Cancer Res. 2001 — Vol. 61 — P. 4985−4989
  205. Torres, J. The tumor suppressor PTEN is phosphorylated by the protein kinase CK2 at its C terminus. Implications for PTEN stability to proteasomemediated degradation./J. Torres, R. Pulido// J. Biol. Chem. 2001. — Vol. 276 — P.993−998
  206. Uchikavva J, Expression of steroid receptor coactivators and corepressors in human endometrial hyperplasia and carcinoma with relevance to steroid receptors and Ki-67 expression./J. Uchikawa et.al.// Cancer. -2003.-Vol. 98(10)-P. 2207−2213.
  207. Uterine corpus. Histological Typing of Female Genital Tract Tumors// R. E Scully et al. New York: Springer-Verlag, 1994 — 13−31.
  208. Vaskivuo, T.E. Apoptosis and apoptosis-related factors Bcl-2, Bax, tumor necrosis factor-alpha, and NF-kappaB in human endometrial hyperplasia and carcinoma./T.E. Vaskivuo, F. Stenback, J.S. Tapanainen//Cancer. 2002. -Vol.95(7) — P.1463−1471
  209. Vazquez, F. Phosphorylation of the PTEN tail regulates protein stability and function./ F. Vazquez// Mol. Cell. Biol. 2000. — Vol. 20 — P.5010−5018
  210. Velasco, A. PIK3CA gene mutations in endometrial carcinoma. Correlation with PTEN and K-RAS alterations./ A. Velasco et.al.// Hum. Pathol. 2006. — Vol. 37(11) — P. 1465−1472
  211. Vilgelm, A. Akt-Mediated Phosphorylation and Activation of Estrogen Receptor A Is Required for Endometrial Neoplastic Transformation in Pten+/ Mice./ A. Vilgelm et.al.// Cancer Res. 2006. — Vol. 66 — P. 3375−3380
  212. Villavicencio, A. Involvement of Akt, Ras and cell cycle regulators in the potential development of endometrial hyperplasia in women with polycystic ovarian syndrome./A. Villavicencio et al.// Gynecol Oncol. -2009.-Vol. 115(1) — P. 102−107
  213. Vogelstein, B. Cancer genes and the pathways they control./ B. Vogelstein, K.W. Kinzler// Nat. Med. 2004. — Vol 10(8) — P.789−99.
  214. Waite K.A. Protein PTEN: form and function.// K.A. Waite, C Eng// Am. J. Hum. Gen. 2002. — Vol.70 — P.829−844
  215. Weiderpass, E,.Serum levels of insulin-like growth factor-I, IGF-binding protein 1 and 3, and insulin and endometrial cancer risk./ E. Weiderpass et.al.// Br. J. Cancer. 2003. — Vol. 89(9) — P. 1697−704.
  216. Weiss, N.S. Incidence of endometrial cancer in relation to the use of oral contraceptives./N.S. Weiss, T.A. Sayvetz//Engl. J. Med. 1980. — Vol302 -P551−4.
  217. Weng, L.P. PTEN inhibits insulin-stimulated MEK/MAPK activation and cell growth by blocking IRS-1 phosphorylation and IRS-l/Grb2/Sos complex formation in a breast cancer model./ L.P.Weng et.al.// Hum. Mol. Genet.-2001. -Vol. 10-P.605−616
  218. Werner, H, The insulin-like growth factor-I receptor as an oncogene./ H. Werner, I. Bruchim I.// Arch Physiol Biochem. 2009 May-l 15(2):58−71.
  219. Witek, A. Coexpression index of estrogen receptor alpha mRNA isoforms in simple, complex hyperplasia without atypia, complex atypical hyperplasia and adenocarcinoma./ A. Witek et. al.// Gynecol. Oncol. 2007 -Vol. 106(2)-P. 407−12.
  220. Wu, X. Evidence for regulation of PTEN tumor suppressor by a membrane-localized multi-PDZ domain containing scaffold protein MAG 1−2./ X. Wu et.al.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000. — Vol. 97 — P.4233−4 238 138
  221. Yamada, S. Stromal luteoma and nodular hyperthecosis of the bilateral ovaries associated with atypical endometrial hyperplasia of the uterus./S. Yamada et al. // Pathol Int. 2009. — Vol. 59(11) — P.831−833.
  222. Yart, A. A critical role for phosphoinositid-3-kinase upstream of Gabl and SHP2 in the activation of ras and mitogen-activated protein kinases by epidermal growth factor. A. Yart et. el. J. Biol. Chem. — 2001. — Vol.276. -P. 8856−8864
  223. Yuan, T.L. PI3K pathway alterations in cancer: variations on a theme./ T. L. Yuan, L. C. Cantley.// Oncogene 2008. — Vol. 27(41) — P. 5497−5510,
  224. Zaino R. J. Reproducibility of the diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a Gynecologic Oncology Group study/ R.J. Zaino et al.// Cancer. 2006. — Vol.106. — P. 804−811
  225. Zaino, R. J: Endometrial hyperplasia: is it time for a quantum leap to a new classification?/ R.J. Zaino//Int. J. Gynecol. Pathol. 2000.- Vol.19 -P.314−321
  226. Zhang X. Molecular Identification of «Latent Precancers» for Endometrial Serous Carcinoma in Benign-Appearing Endometrium/ X. Zhang et al.// Am. J. Pathol. 2009. — Vol. 174(6) — P.2000−2006.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!