Оптимизация антихеликобактерной терапии хронической гастродуоденальной патологии у детей

Актуальность исследования.

Интерес к проблеме хронических заболеваний органов пищеварения обусловлен высокой распространенностью их среди детей. За последние десять лет частота болезней органов пищеварения возросла с 80 до 140 на 1000 детского населения. В структуре патологии желудочно-кишечного тракта в детском возрасте хронические гастродуоденальные заболевания составляют 76% (А.А. Баранов, 2002).

Общепризнанно, что болезни органов пищеварения являются следствием взаимодействия средовых и генетических факторов. Частота возникновения и тяжесть течения хронических заболеваний органов пищеварения существенно зависят от наследственной предрасположенности. По данным Всемирной организации здравоохранения болезни с наследственным предрасположением составляют более 90% в общем спектре патологии человека. К их числу относится и язвенная болезнь, наследственная отягощенность при которой выявляется у 30−40% детей (Н.П. Шабалов, 2000).

В настоящее время накоплено достаточно знаний, которые позволяют предположить, что дестабилизация генетического аппарата клеток играет ведущую роль в патогенезе различных заболеваний. Сопротивляемость этих клеток у инфекционных больных (при кори, гриппе, паротите, краснухе, оспе, полиомиелите) понижается и увеличивается количество генетических нарушений (Е.В. Пименов, 2003). В соматических клетках человека и животных при инфекционном процессе наблюдаются самые разнообразные изменения в хромосомном аппарате делящихся клеток. Вирусы, бактерии, риккетсии способны поражать аппарат деления клетки, нарушая процесс расхождения хромосом. Часто при инфекционных заболеваниях наблюдаются клетки с хромосомными аберрациями (ХА). Так, стрептококки выделяют ферменты, обладающие нукле-азной активностью, что способствует возникновению ХА в пораженной клетке (А.С. Логинов, Л. И. Аруин и соавт., 2000). Исследования показали, что стрептолизин содержит различный тип нуклеаз, который является первопричиной возникновения цитогенетических изменений в клетке. Сопротивляемость генетического аппарата клеток у инфекционных больных понижается и увеличивается количество генетических нарушений. Инфицированные клетки накапливают факторы, которые индуцируют нарушение генома (Е.В. Пименов, 2003).

Известно, что различные лекарственные препараты вызывают разнообразные ХА. Это связано с тем, что действие химических веществ может осуществляться не только при прямом взаимодействии со структурными компонентами хромосом, но и через влияние их на клеточный метаболизм (А.Н. Чеботарев, 2001). Помимо особенностей мутагенного действия самих веществ, их эффективность во многом обусловливается стадией деления, на которой находятся клетки. Эффективность химического вещества связана, в основном, двумя типами факторов: первый — химические свойства самого соединения, второйбиологические особенности клеток и организма в целом (Н.П. Бочков, А. Н. Чеботарев, 1989, 2001).

В настоящее время не существует международных педиатрических рекомендаций по лечению хеликобактерной инфекции, но разработаны программы, предложенные Российской группой по изучению Helicobacter pylori (Н. pylori) (П.Я. Григорьев, 1995, А. А. Корсунский, 1999). Помимо положительных результатов современных эрадикационных схем имеются данные о побочных эффектах, плохой переносимости антибактериальной терапии (W.A. de Boer, G.N. Tytgat, 2000).

Много нерешенных вопросов касается так называемых стандартов, или формуляров по ведению детей с заболеваниями органов пищеварения. Рекомендуемые у взрослых схемы лечения и третичной профилактики, используемые в детском возрасте, не всегда оказываются эффективными и обоснованными (B.C. Баранов, Е. В. Баранов, Т. Э. Иващенко, 2000).

Практически неуточненным аспектом лекарственного мутагенеза является проблема оценки генотоксических эффектов от комбинированных лекарственных воздействий. Поэтому поиск факторов, влияющих на исход инфицирования, эффективность и безопасность терапии детей с хронической гастродуо-денальной патологией ассоциированной с Н. pylori, является особенно актуальным (Н.П. Бочков, 2000).

Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования — оптимизация лечения хронической гастродуоде-нальной патологии у детей, ассоциированной с Н. pylori, путем включения в традиционные схемы терапии антиоксидантов.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние преморбидного фона и клинические особенности хронической гастродуоденальной патологии у детей с учетом применяемых методов лечения в динамике заболевания.

2. Исследовать уровень ХА в лимфоцитах периферической крови у детей с хронической гастродуоденальной патологией, ассоциированной с Н. pylori.

3. Исследовать цитогенетические эффекты антихеликобактерной терапии в лимфоцитах периферической крови детей и в клетках костного мозга крыс линии Wistar.

4. Разработать клинико-генетические критерии диагностики токсиче-. ских эффектов антихеликобактерной терапии и прогноза заболевания.

5. Обосновать назначение и оценить эффективность программы комплексного медикаментозного лечения хеликобактерной инфекции у детей с включением водного раствора бета-каротина веторона (В).

Научная новизна работы.

Разработаны современные представления о токсическом влиянии Н. pylori, заключающиеся в выраженном цитогенетическом эффекте в лимфоцитах периферической крови.

Впервые у детей с хеликобактерным поражением органов пищеварения установлен повышенный уровень ХА в лимфоцитах периферической крови в 1,3 раза, что говорит о генотоксическом действии Н. pylori.

Впервые выявлена прямая корреляционная связь между уровнем ХА и степенью инфицированности Н. pylori.

Впервые доказано цитотоксическое влияние эрадикационной терапии — тройной и квадротерапии на уровень ХА в лимфоцитах периферической крови детей с хеликобактерным поражением органов пищеварения. Выявлено, что при тройной терапии ДАМ, уровень ХА превысил контрольные значения в 2 раза, при терапии ДАМр — в 1,5 раза, а при квадротерапии ОДАМ — в 2,2 раза.

Впервые экспериментально подтвержден мутагенный эффект терапевтических доз лекарственных препаратов (омепразола, де-нола, амоксициллина, метронидазола, макмирора), тройных схем эрадикационной терапии (де-нол + амоксициллин + метронидазолде-нол + амоксициллин + макмирор) и квадра-терапии (омепразол + де-нол + амоксициллин + метронидазол). Отмечен повышенный уровень ХА в эксперименте на клетках костного мозга млекопитающих при использовании каждого препарата в отдельности, а также комбинаций антихеликобактерных средств.

Впервые обосновано включение в схемы эрадикационной терапии анти-оксиданта — водного раствора бета-каротина (веторона) в качестве антимутагена у детей с хронической гастродуоденальной патологией, ассоциированной с Н. pylori. Выявлено его положительное влияние на особенности клинического течения болезней органов пищеварения и на уровень ХА в лимфоцитах периферической крови.

Положения выноснмыс на защиту.

1. Наличие хеликобактерной инфекции у детей с заболеваниями верхнего отдела пищеварительного тракта (ВОПТ) является фактором риска повышенного уровня ХА.

2. Эрадикационные схемы (ДАМ, ДАМр, ОДАМ) вызывают выраженный цитотоксический эффект в лимфоцитах периферической крови у 57,9% детей с хеликобактерным поражением пищеварительной системы.

3. Выявленное мутагенное действие утяжеляет клинику и исходы заболевания.

4. Предложенные программы лечения с включением бета-каротина (веторона) повышают эффективность терапии, что проявляется исчезновением клинических проявлений, уменьшением мутагенного действия эрадикационной терапии.

Практическая значимость работы.

Результаты проведенного исследования позволили предложить информативный метод диагностики побочного цитотоксического действия антихелико-бактерной терапии у детей и доказать целесообразность включения водного раствора бета-каротина (веторона) в схемы лечения хеликобактерной инфекции.

Разработаны показания к использованию программы медикаментозной терапии больных хеликобактерной инфекции с применением антиоксиданта — водного раствора бета-каротина (веторона).

Назначение бета-каротина (веторона) в схемах эрадикационной терапии оказалось эффективным, что проявилось положительной динамикой клинических проявлений заболевания и значительным сокращением сроков пребывания больных в стационаре.

ВЫВОДЫ.

1. Хеликобактерная инфекция развивается у детей с отягощенным преморбидным фоном (71,6%), сопровождается развитием клинических синдромов, а именно болевого синдрома у всех детей, диспепсического — у 99,9%, астеновегетативного — у 31,6% больных.

2. У детей с заболеваниями ВОПТ обнаружено повышение цитогене-тической активности, проявляющейся в достоверном повышении числа ХА в лимфоцитах периферической крови. Мутагенный эффект находится в прямой зависимости от уровня инфицированности детей. Наиболее значительное увеличение ХА обнаруживается у детей с высокой степенью обсемененности Н. pylori слизистой желудочно-кишечного тракта.

3. Изучение уровня ХА у детей, получавших различные схемы эради-кационной терапии, обнаруживает усиление цитогенетической активности тройной ДАМ и квадротерапии ОДАМ.

4. Мутагенные эффекты у больных с хеликобактерной инфекцией при использовании лекарственных средств, входящих в программу эрадикаци-онной терапии, получили подтверждение в экспериментальных исследованиях на крысах. Наиболее высокий уровень ХА обнаружен при тройной ДАМ и квадротерапии ОДАМ. Повышение цитогенетической активности следует рассматривать как результат сочетанного потенцирующего влияния Н. pylori и лекарственных препаратов.

5. Клинико-цитогенетические сопоставления позволили выявить информативные маркеры диагностики и прогноза генотоксических побочных эффектов: данные анамнеза (отягощенный акушерский и аллергологический анамнез, неблагоприятная наследственность по гастропатологии, раннее искусственное и смешанное вскармливание, перенесенные острые кишечные инфекции), особенности клинических проявлений (болевого, диспепсического, абдоминального синдромов), повышение уровня ХА (у детей с хеликобактерной инфекцией в 1,3 раза, при использовании антихеликобактерных препаратов при тройной терапии ДАМ — в 2 раза, ДАМр — в 1,5 раза, при квадротерапии ОДАМ — в 2,2 раза).

6. Предложенная программа комплексного лечения больных, получавших трии квадротерапию с включением антиоксиданта — водного раствора бета-каротина (веторона) оказалась эффективной и может быть использована для профилактики генотоксических эффектов, обусловленных не только возбудителем, но и препаратами эрадикационной терапии (омепразолом, де-нолом, амоксициллином, метронидазолом, макмирором).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. С целью выявления мутагенной активности при использовании ан-тихеликобактерных препаратов следует учитывать клинико-анамнестические данные и уровень ХА в динамике инфекционного процесса. Повышение цитогенетической активности у больных в 1,3 раза, а при проведении антихелико-бактерных схем терапии ДАМ — в 2 раза, ДАМр — в 1,5 раза, квадратерапии ОДАМ — в 2,2 раза свидетельствует о неблагоприятном побочном токсическом действии Н. pylori и лекарственных препаратов.

2. Установленный факт повышенного уровня ХА в лимфоцитах периферической крови при использовании комбинированных схем эрадикационной терапии позволяет рекомендовать программу лечения с включением антиокси-дантного препарата — водного раствора бета-каротина (веторона) с целью улучшения метаболических процессов в тканях, обеспечивая этим поврежденным клеткам антимутагенную защиту.

3. Для оптимизации программы эрадикационной терапии целесообразно использовать тройную схему, состоящую из де-нола, амоксициллина, макмирора в сочетании с бета-каротином (ветороном), обладающую минимальным отрицательным цитогенетическим влиянием (2,7±0,2%).

4. Антиоксидантный препарат веторон следует назначать в сочетании с антихеликобактерной терапией или после ее проведения в дозе 7−9 капель два раза в сутки в течение 7 дней. Проводимая комплексная терапия с включением веторона у детей, получавших трии квадротерапию, оказалась эффективной, что позволяет рекомендовать использование данной программы в работе специализированных лечебно-профилактических учреждений.