Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Антиангиогенная активность экстрактов растений и их фракций

Диссертация: Антиангиогенная активность экстрактов растений и их фракций
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Исследованы фракции, выделенные из соков корней и листьев Лопуха обыкновенного. Н-бутанольная и этилацетатная фракции СКЛ и СЛЛ блокировали ангиогенную активность ЭК in vitro в тестах на цитотоксическое действие, блокирование пролиферации, ингибирования миграционной активности и способности формировать СПС. Полученные in vitro данные были подтверждены в исследовании in vivo в тесте… Читать ещё >

Антиангиогенная активность экстрактов растений и их фракций (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Список сокращений
  • Глава 1. Обзор литературы
    • 1. 1. Роль ЭК в организме человека
    • 1. 2. Ангиогенез в норме и при онкологических болезнях (этапы формирования, механизмы и факторы)
      • 1. 2. 1. Этапы формирования кровеносных сосудов при ангиогенезе
      • 1. 2. 2. Механизмы формирования новых кровеносных сосудов в норме
      • 1. 2. 3. Созревание вновь сформированной кровеносной сети
      • 1. 2. 4. Особенности ангиогенеза при солидных злокачественных новообразованиях
    • 1. 3. Антиангиогенная терапия опухолей
      • 1. 3. 1. Ингибиторы ангиогенеза, одобренные для клинического использования
      • 1. 3. 2. Непрямые ингибиторы ангиогенеза
      • 1. 3. 3. Ингибиторы ангиогенеза растительного происхождения
      • 1. 3. 4. Особенности скрининга веществ растительного происхождения на антиангиогенную активность
  • Глава 2. Материалы и методы исследования
    • 2. 1. Материалы
      • 2. 1. 3. Приготовление основных сред и буферов
      • 2. 1. 4. Соединения, использованные для исследования антиангиогенных свойств
        • 2. 1. 4. 1. Противоопухолевые препараты и известные ингибиторы ангиогенеза
        • 2. 1. 4. 2. Экстракты растений
        • 2. 1. 4. 2. Фракции, полученные из корней и листьев лопуха
        • 2. 1. 4. 3. Фракции гидролизуемых таннинов, выделенные из Кипрея узколистого (СЬатаепеиоп а^шйГоНит)
      • 2. 1. 5. Клеточные линии
    • 2. 2. Методы исследований
      • 1. 2. 1. Культивирование клеточных линий
      • 1. 2. 2. Снятие клеток с культуральных матрасов
      • 1. 2. 3. Замораживание клеток
      • 1. 2. 4. Размораживание клеток
      • 1. 2. 5. Определение количества клеток
      • 1. 2. 6. Инкубация клеток с тестируемыми веществами in vitro
      • 2. 2. 7. Метод оценки цитотоксического действия веществ
      • 2. 2. 8. Метод оценки эффективности блокирования пролиферации
      • 2. 2. 9. Метод оценки блокирования миграционной способности клеток в камере Бойдена
      • 2. 2. 10. Метод оценки блокирования миграционной способности клеток по методу «заживления раны»
      • 2. 2. 11. Метод оценки блокирования формирования СПС
      • 2. 2. 12. Имплантат Матригеля
      • 2. 2. 13. Иммуногистохимическое и иммуноцитохимическое окрашивание
      • 2. 2. 14. Статистический анализ
  • Глава 3. Характеристика и функциональная активность in vitro культуры эндотелиальных клеток мыши SVEC
    • 3. 1. Экспрессия маркеров эндотелиальных клеток на клеточной линии SVEC
    • 3. 2. Оценка влияния VEGF165 и bFGF на функциональную активность ЭК SVEC
    • 3. 3. Оценка влияния известных ингибиторов ангиогенеза на функциональную активность ЭК SVEC
    • 3. 4. Оценка влияния известных противоопухолевых препаратов на функциональную активность ЭК SVEC
  • Глава 4. Изучение антиангиогенной активности фракций растений in vitro и in vivo
    • 4. 1. Изучение антиангиогенных свойств экстрактов растений
    • 4. 2. Антиангиогенные свойства веществ, выделенных из лопуха обыкновенного (Arctium Lappa)
      • 4. 2. 1. Антиангиогенные свойства сока корней Лопуха обыкновенного
      • 4. 2. 2. Антиангиогенные свойства сока листьев Лопуха обыкновенного
      • 4. 2. 3. Антиангиогенные свойства н-бутанольной фракции сока корней Лопуха обыкновенного
      • 4. 2. 3. Антиангиогенные свойства н-бутанольной фракции СЛЛ
      • 4. 2. 4. Антиангиогенные свойства этилацетатной фракции сока корней Лопуха обыкновенного
      • 4. 2. 5. Антиангиогенные свойства этилацетатной фракции СЛЛ
      • 4. 2. 6. Антиангиогенные свойства Арктиина из семян Лопуха обыкновенного
      • 4. 2. 7. Антиангиогенные свойства других фракций сока корней Лопуха обыкновенного (полисахаридная фракция, водная фракция без полисахаридов, водная фракция)
      • 4. 2. 8. Обобщение полученных результатов по влиянию CKJT и CJIJI и отдельных фракций Лопуха обыкновенного на ангиогенез in vitro
      • 4. 2. 9. Изучение свойств сока Лопуха обыкновенного и его фракций на ангиогенез in vivo на модели имплантата Матригеля
      • 4. 2. 10. Антиангиогенные свойства фракций гидролизуемых таннинов, выделенных из Кипрея узколистого (Chamaenerion angustifolium)
      • 4. 2. 11. Анализ взаимосвязи антиангиогенной активности веществ in vitro и in vivo

Актуальность темы

.

Одним из важных направлений исследований в области становления и прогрессии злокачественных заболеваний является изучение механизмов опухолевого неоангиогенеза. Неоангиогенез, или формирование новых микрососудов на основе уже существующей в ткани сети сосудов, является необходимым началом для роста опухоли и формирования отдаленных метастазов.

Показано, что эндотелиальные клетки (ЭК) опухоли отличаются по фенотипу от ЭК нормальной ткани, что создает предпосылки для поиска веществ, специфично блокирующих формирование опухолевых микрососудов.

В настоящее время активно разработываются новые подходы к лекарственному лечению злокачественных опухолей. Среди нихингибирование роста новых микрососудов опухоли — антиангиогенная терапия, и уничтожение уже сформированных опухолевых микрососудовваскулярная терапия. Новые направления в лечении рака требуют совершенно иной методологии скрининга активных соединений.

На сегодняшний день разработаны основные методики тестирования веществ на антиангиогенную активность in vitro. К ним относятся пролиферативный, миграционный тест, тест на блокирование образования СПС. В качестве ЭК берутся клетки из пупочного канатика человека (HUVEC). Однако их использование в экспериментальной онкологии ограничено несколькими пассажами, и в большинстве случаев они применяются для тестирования нескольких агентов и не подходят для широкого скрининга антиангиогенных веществ. До сих пор не разработаны стандарты критериев оценки антиангиогенных свойств вещества.

В предклинических исследованиях in vitro и in vivo описано более 2000 различных ингибиторов ангиогенеза, и их количество продолжает расти. Но только несколько препаратов ингибиторов VEGF рецептор-лигандной системы (Авастин, Сунитиниб и другие) показали эффективность в III фазе клинических испытаний и одобрены для клинического применения. Такой дисбаланс между данными предклинических и клинических исследований требует коррекции методов тестирования веществ, обладающих антиангиогенными свойствами.

Основной мишенью, одобренных для клинического исследования антиангиогенных препаратов, является блокирование активности VEGF рецептор-лигандной системы. Однако, как показали клинические исследования, к такому блокированию может возникать резистентность. Большой интерес вызывает поиск веществ, блокирующих несколько механизмов стимуляции ангиогенеза в опухоли.

В последнее время возрос интерес к скринингу противоопухолевых и антиангиогенных веществ природного происхождения [Gragg G., 1997, Harvey А., 1999]. Преимуществом данного подхода является то, что вещества-кандидаты уже обладают некоторыми свойствами, необходимыми для лекарств, а также высоким химическим разнообразием, необходимым для изучения корреляций активность-структура [Harvey А., 1999]. Выделенные из природных источников лидерные вещества могут быть оптимизированы с помощью методов комбинаторной химии или f w тл другими подходами современной клиническом химии. В настоящее время во многих странах (США, Южная Америка, Китай и других) имеются программы, направленные на разработку противоопухолевых препаратов на основе веществ, полученных из природных источников [Mans D., 2000, Normile D., 2003, Loboda A., 2005].

Комплексный подход к изучению антиангиогенных свойств, основанный на механизмах действия ингибиторов, может иметь фундаментальное значение и определять создание новых терапевтических подходов на рациональной основе.

Цель работы:

Разработать комплексную систему исследования антиангиогенной активности веществ и оценить способность экстрактов растений и их фракций блокировать ангиогенез in vitro и in vivo.

Задачи исследования:

1. разработать систему анализа и критерии оценки антиангиогенных свойств веществ in vitro с использованием линии ЭК мыши SVEC-4−10;

2. исследовать in vitro антиангиогенную активность различных экстрактов и фракций, выделенных из растений;

3. исследовать in vivo антиангиогенную активность экстрактов и фракций, выделенных из растений;

4. проанализировать взаимосвязь антиангиогенной активности веществ in vitro и in vivo.

Научная новизна.

Разработан комплексный подход к определению антиангиогенных свойств веществ in vitro с использованием культуры ЭК мыши SVEC-4−10. На основании изучения антиангиогенных свойств известных ингибиторов ангиогенеза было показано, что данный подход может быть использован для характеристики антиангиогенных свойств различных экстрактов и их фракций, синтетических соединений и противоопухолевых препаратов.

В работе впервые изучены антиангиогенные свойства экстрактов растений и их фракций, перспективных для дальнейшего исследования с целью создания отечественного антиангиогенного противоопухолевого препарата. Были отобраны 4 экстракта (Лопуха обыкновенного, Валерианы лекарственной, Эвкоммии вязолистной и Пассифлоры инкартной), которые являются наиболее перспективными для дальнейшего исследования. Данные экстракты обладали цитотоксическим эффектом in vitro как в отношении опухолевых культур, так и ЭК. Впервые показано, что этилацетатная и н-бутанольная фракции сока листьев и корней лопуха обладают антиангиогенными свойствами in vitro и in vivo. Обнаружено, что фракции 2 (Хаменерин I) и 3 (Хаменерин II) Кипрея узколистого (Chamaenerion angustifolium) блокируют формирование СПС in vitro, а также ангиогенез в имплантате Матригеля in vivo.

Научно-практическая значимость:

Разработанные и стандартизированные методы оценки ангиогенеза in vitro и in vivo широко используются в Российском онкологическом научном центре им. H.H. Блохина РАМН для оценки антиангиогенных свойств экстрактов различных растений и их фракций, а также синтетических соединений. При исследовании известных ингибиторов ангиогенеза опухоли было показано, что разработанная система скрининга может быть использована для практического скрининга антиангиогенных веществ.

Отобраны н-бутанольные и этилацетатные фракции сока корней и листьев Лопуха обыкновенного, обладающих антиангиогенным действием для дальнейшего углубленного изучения в предклинических моделях опухолей. Нами показано, что эти фракции блокируют ангиогенез in vitro и in vivo, а также проявляют значительный цитотоксический эффект на различных опухолевых клетках. Данные фракции могут быть использованы в дальнейшем для создания нового оригинального отечественного антиангиогенного препарата.

Нами были отобраны две фракции гидролизируемых таннинов Кипрея узколистого (Хаменерин I и II), которые обладают антиангиогенными свойствами in vitro и in vivo и могут быть использованы для дальнейшей разработки противоопухолевых веществ, блокирующих ангиогенез.

выводы.

1. Проведена фенотипнчеекая и функциональная характеристика культуры ЭК мыши SVEC-4−10. Выявлено, что она имеет фенотип, характерный для микроваскулярных клеток, и может быть использована для изучения антиангиогенной активности соединений.

2. Выявлены 4 экстракта растений (Лопуха обыкновенного, Валерианы лекарственной, Эвкоммии вязолистной, Пассифлоры инкартной), обладающих цитотоксическим действием на ЭК в концентрациях, сравнимых с концентрациями, вызывающими гибель культур опухолевых клеток.

3. Впервые выявлены 3 экстракта растений (Репешка опущенного, Сабельника болотного и Эхинацеи пурпуровой), блокирующих миграцию клеток и формирование СПС культурой SVEC-4−10.

4. Показано, что н-бутанольная и этилацетатная фракции СКЛ и СЛЛ блокируют ангиогенную активность ЭК in vitro и in vivo.

5. Показано, что фракции гидрализуемых танинов, выделенные из Кипрея узколистого, Хаменерин I и Хаменерин II блокируют ангиогенную активность ЭК in vitro и in vivo.

6. Выявлено, что способность образцов ингибировать миграцию ЭК и способность формировать СПС более чем на 50% in vitro ассоциирована с блокированием ангиогенеза в имплантате Матригеля in vivo. Разработан комплексный подход определению антиангиогенных свойств веществ in vitro и in vivo с использованием культуры ЭК мыши SVEC-4−10.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Проведенное исследование направлено на изучение способности экстрактов различных растений и их фракций блокировать ангиогенез in vitro и in vivo.

Был исследован комплекс методов анализа антиангиогенной активности различных веществ in vitro с использованием трансформированной культуры ЭК мыши SVEC-4−10. Проведеная фенотипическая и функциональная характеристика культуры показала, что она имеет фенотип микроваскулярных клеток, характерный, в том числе, для микрососудов опухоли. Анализ антиангиогенной активности известных ингибиторов ангиогенеза (эндостатина и ресвератрола) выявил спектр активности, аналогичный данным литературы по исследованиям, проведенным на культуре клеток HUVEC человека. Таким образом, нами было показано, что культура ЭК мыши SVEC-4−10 может быть использована для изучения антиангиогенной активности соединений.

На протесированных 18 экстрактах растений с использованием разработанной системы тестирования in vitro были обнаружены 4 экстракта (Лопуха обыкновенного, Валерианы лекарственной, Эвкоммии вязолистной, Пассифлоры инкартной), обладающих цитотоксическим действием на ЭК в концентрациях, сравнимых с концентрациями, вызывающими гибель культур опухолевых клеток. Также выделены 3 экстракта (Репешка опущенного, Сабельника болотного и Эхинацеи пурпуровой), блокирующих миграцию клеток и формирование СПС культурой SVEC-4−10.

Исследованы фракции, выделенные из соков корней и листьев Лопуха обыкновенного. Н-бутанольная и этилацетатная фракции СКЛ и СЛЛ блокировали ангиогенную активность ЭК in vitro в тестах на цитотоксическое действие, блокирование пролиферации, ингибирования миграционной активности и способности формировать СПС. Полученные in vitro данные были подтверждены в исследовании in vivo в тесте на ингибирование ангиогенеза в имплантате Матригеля. Наблюдалось статистически значимое ингибирование образования микрососудов под действием н-бутанольной и этилациетатной фракции CKJI (100 мг/кг, перорально, в 1, 3 и 5 дни после имплантации Матригеля) и CJ1JI (50 мг/кг, перорально, в 1, 3 и 5 дни после имплантации Матригеля) по сравнению с положительным контролем (р<0,05).

Показано, что фракции гидролизуемых танинов, выделенные из Кипрея узколистого, Хаменерин I и Хаменерин II блокируют ангиогенную активность SVEC-4−10 in vitro и in vivo. Наблюдалось статистически значимое снижение количества микрососудов в имплантате Матригеля при внутрибрюшинном введении фракций Хаменерин I и Хаменерин II в дозе 15 мг/кг на 1 и 3 день после имплантации (р<0,05).

Изученные CKJI и CJIJI, которые обладали цитотоксическим действием и не ингибировали миграцию и формирование СПС клетками SVEC-4−10 in vitro, также не блокировали образование микрососудов в имлантате Матригеля in vivo.

Таким образом, выявлено, что способность образцов ингибировать миграцию ЭК и способность формировать СПС in vitro была ассоциирована с блокированием ангиогенеза в имплантате Матригеля in vivo. Циотоксическая активность экстрактов растений in vitro не является необходимым условием для блокирования ангиогенеза in vivo. Разработанный комплексный подход определению антиангиогенных свойств веществ in vitro с использованием культуры ЭК мыши SVEC-4−10 показал эффективность in vivo.

Полученные результаты имеют большое научно-практическое значение и могут быть использованы для разработки новых отечественных антиангиогенных препаратов.

Показать весь текст

Список литературы

  1. , Э.Ш. Оценка антиангиогенной активности in vitro: опыт российского онкологического научного центра им. Н. Н. Блохина / Э. Ш. Соломко, Е. В. Степанова, М. Р. Личиницер, А.Ю.Барышников// Российский биотерапевтический журнал 2007, № 3 Т 6, С 3−7.
  2. , В.А. О роли плазматической мембраны в механизме противоопухолевого действия проспидина/ В. А. Чернов, С. В. Геодакян С. В, // Химико-фармацевтический журнал. 1976. — № 12. — С. 7−13.
  3. , И. А. Тридцать лет применения проспидина в дерматологии/ И. А. Чистякова, В. А. Самсонов // Вестник дерматологии и венерологии. 1999. — № 3. — С. 4112.
  4. Aggarwal, В.В. Role of resveratrol in prevention and therapy of cancer: preclinical and clinical studies/B.B. Aggarwal, A. Bhardwaj, R.S. Aggarwal RS et al // Anticancer Res 2004- Vol .24: P. 2783−840
  5. Aggarwal, B.B. Anticancer potential of curcumin: preclinical and clinical studies/ B.B. Aggarwal, A. Kumar, A.C. Bharti// Anticancer Res 2003- Vol.23: P. 363−98.
  6. Arakaki, N. Induction of G1 cell cycle arrest in human umbilical vein endothelial cells by flavone’s inhibition of the extracellular signal regulated kinase cascade/ N. Arakaki, A. Toyofuku, Y. Emoto et al // Biochem Cell Biol Vol. 2004- 82: P. 583−8.
  7. Arbiser, J.L.Curcumin is an in vivo inhibitor of angiogenesis/ J.L. Arbiser, N. Klauber, R. Rohan et al // Mol Med 1998- Vol. 4: P. 376−83.
  8. O.Arthur, HM. Endoglin, an ancillary TGF receptor, is required for extraembryonic angiogenesis and plays a key role in heart development/ HM Arthur, J Ure, AJ Smith, et al// Dev Biol 2000-Vol217:P.42−53.
  9. Asahara T, (1998) Tie2 receptor ligands, angiopoietin-1 and angiopoietin-2, modulate VEGF-induced postnatal neovascularization / T Asahara, D Chen, T Takahashi, K Fujikawa, (1998) Circ Res Vol 83: P.233−240.
  10. Auerbach, R. Vascular endothelial cell differentiation: organ-specificity and selective affinities as the basis for developing anticancer strategies/R Auerbach // Int. J. Radiat. Biol. 1991. — Vol. 60. — P. 1−10.
  11. , LE. (1999) Selective ablation of immature blood vessels in established human tumors follows vascular endothelial growth factor withdrawal / LE Benjamin, D Golijanin, A Itin, D Pode // (1999) Vol 103: P. 159−165.
  12. Brakenhielm, E. Suppression of angiogenesis, tumor growth, and wound healing by resveratrol, a natural compound in red wine and grapes/ E. Brakenhielm, R. Cao, Y. Cao // FASEB J 2001- Vol .15: P. 1798−800.
  13. Browder, T., Antiangiogenic scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental drug-resistant cancer/ T. Browder, CE Butterfield, BM Kraling, B Sh, B Marshal, MS O’Reilly, J Folkman // Cancer Res. 2000. -Vol. 60. -P.1878−1886.
  14. Cao, Y. Antiangiogenic mechanisms of diet-derived polyphenols/ Y. Cao, R. Cao, E. Brakenhielm // J Nutr Biochem 2002- Vol .13: P. 380−390.
  15. Carlos, TM. Leukocyte-endothelial adhesion molecules/ TM Carlos// Harlan JM (1994). Blood Vol 84: P.2068−2101.
  16. Carmeliet, P Impaired myocardial angiogenesis and ischemic cardiomyopathy in mice lacking the vascular endothelial growth factor isoforms VEGF164 and VEGF188/ P Carmeliet, YS Ng, D Nuyens, G
  17. Theilmeier, K Brusselman, I Cornelissen// Folkman J (1996). Nat Med Vol 5: P.495−502.
  18. Carmeliet, P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis/ P Carmeliet // Nat Med. 2000 Apr. Vol 6(4):P.89−95.
  19. Chabner BA. Anti-cancer drugs./ B.A.Chabner. DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg AS, eds // (Chapter 18). Cancer: Principles and Practice, Fourth Edition. Philadelphia: Lippincott, 1991: P325−417.
  20. Chang, C.J. Oncogene signal transduction inhibitors from medicinal plants /
  21. C.J.Chang, C.L. Ashendel, R.L.Geahlen et al // Anti-cancer Res 1995- Vol. 15: P.1740−1741.
  22. Chen, H.H. Inhibitory effects of artesunate on angiogenesis and on expressions of vascular endothelial growth factor and VEGF receptor KDR/FLK-1 / H.H. Chen, H.J. Zhou, X.E. Lou // Pharmacology 2004- Vol. 7: P. 1−9.
  23. Chistofalli, M. Angiogenesis modulation in cancer researcnovel clinical approaches / M Chistofalli, C Charnsangavej, GN Hortobagyi // Nature Reviews. 2002- Vol 1: P.415−426.
  24. Cragg GM, Newmann DJ, Snader KM. Natural products in drug discovery and development. Nat Prod 1997−60:52−60.
  25. Cragg, G.M. Medicinais for the millennia: the historical record / G.M.Cragg,
  26. D.J. Newman, N.Y. Ann // Acad Sci 2001- Vol. 953: P. 3−25.
  27. Cragg, G.M. Plants as source of anticancer agents/ G.M. Cragg, D.J.Newman // J Ethnopharmacol. 2005- Vol. 100: P. 72−79.
  28. Czubayko, F. A secreted FGF-binding protein can serve as the angiogenic switch in human cance r/ F Czubayko, A Liaudet, ED Coopman, A Aigner, Nat Med (1997) Vol 3: P. 1137−1140.
  29. Dark GG, Hill SA, Prise VE at al. Combretastatin A-4, an agent that displays potent and selective toxicity toward tumor vasculature. Cancer Res 1997−57:1829−1834.
  30. Denekamp, J Vascular endothelium as the vulnerable element in tumours / J Denekamp// Acta Radiol Oncol (1984) Vol 23: P.217−225.
  31. Deyama, T, Constituents and pharmacological effects of Eucommia and Siberian ginseng / T. Deyama, S. Nishibe, Y. Nakazawa // Acta Pharmacol Sin. 2001 Dec-Vol 22(12):P1057−70.
  32. Dolle, R.E. Comprehensive survey of chemical libraries yielding enzyme inhibitors, receptor agonists and antagonists, and other biologically active agents/ R.E.Dolle //Mol Divers 1997- Vol .2:2 P. 23−236.
  33. Dolle, R.E. Comprehensive survey of combinatorial library synthesis/ R.E. Dolle, K.H. Nelson // Jr.: 1998. J Comb Chem 1999- Vol .4: P. 235−282.
  34. Dorai, T. Aggarwal, B.B. Role of chemopreventive agents in cancer therapy /T. Dorai, B.B.Aggarwal // Cancer Lett 2004- Vol. 215: P. 129−40.
  35. Dulak, J. Nutraceuticals as anti-angiogenic agents: Hopes and reality/ J. Dulak // Journal of physiology and pharmacology 2005, Vol. 56, Suppl 1, P 51−69.
  36. Dvorak, HF. Tumors: Wounds that do not heal. Similarities between tumor stroma generation and wound healing / HF Dvorak // N Engl J Med (1986) Vol 315: P.1650−1659.
  37. Fact sheet. Twelve major cancers. Scientific Am 1996- Vol. 275: P. 92−98.
  38. Fassina, G. Mechanisms of inhibition of tumor angiogenesis and vascular tumor growth by epigallocatechin-3-gallate / G, Fassina, R. Vene, M. Morini et al // Clin Cancer Res 2004- Vol. 10: P. 4865−73.
  39. Ferrara, NRole of vascular endothelial growth factor in the regulation of angiogenesis/ N Ferrara// (1999) Kidney (1999) Int Vol 56: P.794−814.
  40. Folberg, R. Vasculogenic mimicry and tumor angiogenesis/ R Folberg, MJ Hendrix, and Maniotis // Am. J. Patho., 2000 Voll56, P. 361−381
  41. Folkman, J. Angiogenesis and angiogenesis inhibition: An overviem / J Folkman// (1997) EXS (1997) Vol 79: P. l-8.
  42. Folkman, J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease/ J Folkman // Nat Med (1995) Vol 1: P.27−31.
  43. Forsythe, J A. Activation of Vascular Endothelial Growth Factor Gene Transcription by Hypoxia-Inducible Factor 1/ JA Forsythe, BN Jian, NV Iyer, F Agani // Mol Cell Biol (1996) Vol 16: P.4604−4613.
  44. Gomez, DE. Thorgeirsson UP (Tissue inhibitors of metalloproteinases: Structure, regulation and biological functions/ DE Gomez, DF Alonso, H Yoshiji // Eur J Cell Biol (1997) Vol 74: P. l 11−122.
  45. Greenwald, P. Clinical trials in cancer prevention: current results and perspectives for the future / P. Greenwald // J Nutr 2004- Vol .134: P.3507S-3512S.
  46. Grzenkowicz-Wydra, J. Gene transfer of CuZn superoxide dismutase enhances the synthesis of vascular endothelial growth factor / J. Grzenkowicz-Wydra, J. Cisowski, J. Nakonieczna et al // Mol Cell Biochem 2004- Vol. 264: P. 169−81.
  47. Gururaj, A.E. Molecular mechanisms of anti-angiogenic effect of curcumin / A.E. Gururaj, M. Belakavadi, D.A. Venkatesh et al // Biochem Biophys Res Commun 2002- Vol. 297: P. 934−42.
  48. Hanahan, D. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis/ Cell Folkman J (1996) Vol 86: P.353−364.
  49. Hansen-Algenstaedt, N (1999) Second wave of angiogenesis during KDR/Flk-1 antibody therapy (Abstract)/ N Hansen-Algenstaedt, D Fukumura, B Stoll, D Hicklin //Proc Am Assoc Cane Res (1999) Vol 40: P.620.
  50. Harvey, A.L. Advances in Drug Discovery Techniques / A.L. Harvey // Chicester: John Wiley & Sons, 1998.
  51. Harvey, A.L. Medicines from nature: are natural products still relevant to drug discovery? / A.L.Harvey // Trends Pharmacol Sci 1999- Vol .20: P .196−198.
  52. Harvey, A.L. What can toxins tell us for drug discovery/ A.L.Harvey, K.N.Bradley, A.S.Cochran et al // Toxicon 1998- Vol.36: P. 1635−1640.
  53. Hida, T. A safety and tolerability study of vadimezan in combination with docetaxel in Japanese patients with advanced or recurrent solid tumors / T. Hida, K. Takeda, H. Daga, H // J Clin Oncol 2010-Vol. 28: el3106.
  54. Hirschi, KK. Control of angiogenesis by the pericyte: Molecular mechanisms and significance/ KK Hirschi, AF D’Amore (1997) PA EXS Vol 79: P.419−428.
  55. Ho, J.C. Fungal polysaccharopeptide inhibits tumor / J.C. Ho, M.A. Konerding, A. Gaumann et al//
  56. Jatoi, A. A phase II trial of green tea in the treatment of patients with androgen independent metastatic prostate carcinoma / A. Jatoi, N. Ellison, P.A.Burch et al// Cancer 2003- Vol.97: P.1442−6.
  57. Jessup, J.M. Clinical highlights from the National Cancer Database / J.M.Jessup, L.S.McGinnis, D.P.Winchester et al // CA Cancer J Clin 1996- Vol. 46: P. 185−187.
  58. Jiang, YL, Natural products as anti-invasive and anti-metastatic agents/. YL Jiang, ZP Liu// Curr Med Chem. 2011-Vol 18(6):P808−29.
  59. Jung, Y.D. Inhibition of tumour invasion and angiogenesis by epigallocatechin gallate (EGCG), a major component of green tea / Y.D.Jung, L.M.Ellis // Int J Exp Pathol 2001- Vol. 82: P. 309−16.
  60. Kanthou, C. The tumor vascular targeting agent combretastatin A-4-phosphate induces reorganization of the actin cytoskeleton and early membrane blebbing in human endothelial cells / C. Kanthou, G.M. Tozer //.Blood 2002, Vol. 99(6): P.2060−9.
  61. Kensil, C.R. Development of a genetically engineered vaccine against feline leukemia virus infection / C.R. Kensil, C. Barrett, N. Kushner et al //J Am Vet Med Assoc 1991- Vol. 199: P .1423−1427.
  62. Kimura, Y. Effects of naturally occurring stilbene glucosides from medicinal plants and wine, on tumour growth and lung metastasis in Lewis lung carcinoma-bearing mice / Y. Kimura, H. Okuda // J Pharm Pharmacol 2000- Vol. 52: P .1287−95.
  63. Kimura, Y. Resveratrol isolated from Polygonum cuspidatum root prevents tumor growth and metastasis to lung and tumor-induced neovascularization in Lewis lung carcinoma bearing mice / Y. Kimura, H. Okuda H // J Nutr 2001- Vol. 131: P .1844−9.
  64. Klein, S, Roghani M, Fibroblast growth factors as angiogenesis factors: New insights into their mechanism of action S Klein, M Roghani // Rifkin DB (1997) EXS Vol 79: P.159−192.
  65. Kojima-Yuasa, A. Green tea extract inhibits angiogenesis of human umbilical vein endothelial cells through reduction of expression of VEGF receptors / A. Kojima-Yuasa, J.J.Hua, D.O. Kennedy et al // Life Sci 2003- Vol.73: P. 1299−313.
  66. Krause, DS. CD34: structure, biology, and clinical utility/ DS Krause, MJ Fackler, CI Civin, WS May // Blood 1996-Vol87:P.l-12.
  67. Kruger, E.A. Approaches to preclinical screening of antiangiogenic agents/ EA Kruger, PH Dura, DK Price et al // Semin Oncol 2001- Vol. 28: P. 5706.
  68. Lai, H.C. Effect of EGCG, a major component of green tea, on the expression of Ets-1, c-Fos, and c-Jun during angiogenesis in vitro / H.C. Lai, W.T. Chao, Y.T. Chen et al // Cancer Lett 2004-Vol. 213: P .181−8.
  69. Laquente, B, Metronomic chemotherapy: an antiangiogenic scheduling/. B. Laquente, F. Vinalis F, J. RGerma // Clin. Transl. Oncol. 2007. — Vol. 9(2).-P. 93−98.
  70. Lee, K.-H. Antitumor agents 231 and anti-AIDS agents 59. Current developments in the discovery and design of new drug candidates from plant natural product leads / K.-H. Lee // Journal of Natural Products, 2004, Vol. 67: P. 273−283.
  71. Lee, K.-H. Recent Advances in the Discovery and Development of Plant-derived Chemotherapeutic Agents / K.-H. Lee // International Journal of Applied Science and Engineering 2005.Vol. 3, 3: P .151−155
  72. Leyon P.V. Studies on the role of some synthetic curcuminoid derivatives in the inhibition of tumour specific angiogenesis / P.V.Leyon, G. Kuttan // J Exp Clin Cancer Res 2003- V ol.22: P. 77−83.
  73. Loboda, A. Effect of plant extracts on angiogenic activities of endothelial cells and keratinocytes/ A Loboda, IJ Cisows A Zarebski, A Wa //. Journal of physiology and pharmacology 2005, 56, Suppl 1, PI 25−137
  74. Lopes, F.C.M. and Soares R. Anti-angiogenic effects of pterogynidine alkaloid isolated from Alchornea glandulos /F.C.M. Lopes, A. Rocha, A. Pirraco // BMC Complementary and Alternative Medicine 2009, Vol. 9: P .15−25.
  75. Man, S, Chemical study and medical application of saponins as anti-cancer agents./ S. Man, W Gao, Y Zhang, L Huang, C Liu// Fitoterapia. 2010 Oct-Vol81(7):P703−14.
  76. Mans, DR.A. Anti-Cancer Drug Discovery and Development in Brazil: Targeted Plant Collection as a Rational Strategy to Acquire Candidate AntiCancer Compounds / DR.A. Mans, Da A.B.Rocha, G. Schwartsmann // The Oncologist 2000- Vol. 5: P. 185−198.
  77. Matsumoto, T. Antiproliferative and apoptotic effects of butyrolactone lignans from Arctium lappa on leukemic cells/ T. Matsumoto, K. Hosono-Nishiyama, H. Yamada// Planta Med. 2006 Feb-Vol72(3):276−8.
  78. Maulik, N. Redox signaling of angiogenesis /N. Maulik // Antioxid Redox Signal 2002- Vol. 4: P. 805−15.
  79. Meijer, L. Roscovitine and other purines as kinase inhibitors. From starfish oocytes to clinical trials / L. Meijer, E. Raymond // Accounts Chem Res. 2003- Vol. 36: P. 417−25.
  80. Millauer, B. High affinity VEGF binding and developmental expression suggest FLK-1 as a major regulator of vasculogenesis and angiogenesis/ B Millauer, S Wizigmann-Voos, H Schnurch, et al // Cell 1993-Vol 72: P.835−46.
  81. Miller, K.D. Redefining the target: chemotherapeutics as antiangiogenics / K.D. Miller, C.J. Sweeney, G.M. Sledge // J Clin Oncol 2001- Vol. 19: P. 1195−206.
  82. Min, BS Cytotoxic triterpenes from Crataegus pinnatifida/ B. SMin, Y.H.Kim, S.M.Lee, H. J Jung, J. SLee, M. K Na, C. O Lee, J. P Lee K. Bae //. Arch Pharm Res. 2000 Apr-Vol23(2): 155−8.-
  83. Morisaki, N. Mechanism of angiogenic effects of saponin from ginseng Radix rubra in human umbilical vein endothelial cells / N. Morisaki, S. Watanabe, M. Tezuka et al // Br J Pharmacol 1995- Vol. 115: P. 1188−93.
  84. Nefzi, A. Combinatorial chemistry: from peptides and peptidomimetics to small organic heterocyclic compounds / A. Nefzi, J.M.Ostresh, R.A.Houghten // Chem Rev 1997- Vol. 97: P. 449−472.
  85. Normile, D. Asian medicine. The new face of traditional Chinese medicine / D. Normile// Science 2003- Vol .299: P. 188−90.
  86. O’Connel, K., Edidin, M. A mouse lymphoid endothelial cell line immortalized by SV40 binds lymphocytes and retains functional characteristics of normal endothelial cells/K. O’Connel, M. AEdidin // J. Immunol. 1990. — Vol. 144. — P. 5−21.
  87. Ohsumi, K. New combretastatin analogues effective against murine solid tumors: design and structure-activity relationship / K. Ohsumi, R. Nakagawa, Y. Fukuda et al // J Med Chem. 1998- Vol. 41: P. 705−06.
  88. Okamoto, T. Angiogenesis induced by advanced glycation end products and its prevention by cerivastatin. T. Okamoto, S. Yamagishi, Y. Inagaki et al // FASEB J 2002- Vol. 16: P. 1928−30.
  89. Osada, M. Apigenin suppresses the expression of VEGF, an important factor for angiogenesis, in endothelial cells via degradation of HIF-1 alpha protein / M. Osada, S. Imaoka, Y Funae // FEBS Lett 2004- Vol. 575: P. 5963.
  90. Park, A.M. Signal transduction pathways: targets for green and black tea polyphenols / A.M.Park, Z. Dong // J Biochem Mol Biol 2003- Vol. 36: P. 66−77.
  91. Peng, S.Y. Decreased mortality of Norman murine sarcoma in mice treated with the immunomodulator, acemannan / S.Y.Peng, J. Norman, G. Curtin et al // Mol Biotherl991- Vol. 3: P. 79−87.
  92. Perry, NB, 4-Hydroxy-2-cyclopentenone: an anti-Pseudomonas and cytotoxic component from Passiflora tetrandra/ N. B Perry, G. D Albertson, J. W Blun, A. L Cole, M. H Munro J. P // Planta Med. 1991 Apr-Vol 57(2):P129−31.
  93. Pettit, G.R. Antineoplastic agents. 291. Isolation and synthesis of combretastatins A-4, A-5 and A-6 / G.R. Pettit, S.B.Singh, M.R.Boyd et al // J Med Chem. 1995- Vol. 38: P. 1666−72.
  94. Pettit, G.R. Antineoplastic agents 389. New syntheses of the combretastatin A-4 prodrug / G.R. Pettit, M.R. Rhodes // Anticancer Drug Des 1998, Vol .13(3): P. 183−91.
  95. Pettit, G.R. Isolation, structure, and synthesis of combretastatins A-l and B-l, potent new inhibitors of microtubule assembly, derived from Combretum caffrum /G.R.Pettit, S.B.Singh, M.L.Niven et al // J Nat Prod. 1987- Vol. 50: P. 119−20.
  96. Predes, FS, Antioxidative and in vitro antiproliferative activity of Arctium lappa root extracts/ F. S Predes, A. L Ruiz, J. E Carvalho, M. A Foglio, H. // BMC Complement Altern Med. 2011 Mar 23-Voll 1: P25.
  97. , MC. (1995) The receptor tyrosine kinase TIE is required for integrity and survival of vascular endothelial cells/ MC Puri, J Rossant, K Alitalo, A Bernstein// EMBO J (1995) Vol 14: P.5884−5891.
  98. Ramos, M.A. Induction of macrophage VEGF in response to oxidized LDL and VEGF accumulation in human atherosclerotic lesions / M.A. Ramos, M. Kuzuya, T. Esaki et al // Arterioscler Thromb Vase Biol 1998- Vol. 18: P. 1188−96.
  99. Rao, K. Recognition and evaluation of lapachol as an antitumor agent /K.Rao, T.J.McBride, J.J.Oleson // Cancer Res 1968- Vol. 28: P. 19 521 954.
  100. Ravindranath, M.H. Anticancer therapeutic potential of soy isoflavone, genistein / M.H. Ravindranath, S. Muthugounder, N. Presser et al // Adv Exp Med Biol 2004- Vol. 546: P. 121−65.
  101. Risau, W. Vasculogenesis / Risau, W. and Flamme, I. // Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 1995.-№ 11.-P.73−91.
  102. Risau, W. Mechanisms of angiogenesis/ W Risau// Nature (1997) (Lond) Vol 386: P.671−674.
  103. Sartippour, M.R. cDNA microarray analysis of endothelial cells in response to green tea reveals a suppressive phenotype /M.R. Sartippour, D. Heber, S. Henning et al//Int J Oncol 2004- Vol.25: P. 193−202.
  104. Sartippour, M.R. Inhibition of fibroblast growth factors by green tea / M.R.Sartippour, D. Heber L., Zhang et al // Int J Oncol 2002-Vol. 21: P. 48 791.
  105. Sartippour, M.R. Rabdosia rubescens inhibits breast cancer growth and angiogenesis / M.R.Sartippour, N.P.Seeram, D. Heber et al// Int J Oncol 2005- Vol.26: P.121−7.
  106. Sato K, Mochizuki M, Saiki I et al. Inhibition of tumor angiogenesis and metastasis by a saponin of Panax ginseng, ginsenoside-Rb2 / K. Sato, M. Mochizuki, I. Saiki et al // Biol Pharm Bull 1994- Vol. l7:P. 635−9.
  107. Sen, C.K. Oxygen, oxidants, and antioxidants in wound healing: an emerging paradigm / C.K.Sen, S. Khanna, G. Gordillo et al // Ann N Y Acad Sci 2002- Vol.957: P.239−49.
  108. Sengupta S, Toh SA, Sellers LA et al. Modulating angiogenesis: the yin and the yang in ginseng / S. Sengupta, S.A.Toh, L.A.Sellers et al // Circulation 2004- Vol.110:P. 1219−25.
  109. Sharma, R.A. Phase I clinical trial of oral curcumin: biomarkers of systemic activity and compliance /R.A.Sharma, S.A.Euden, S.L.Platton et al // Clin Cancer Res 2004- Vol. l0:P. 6847−54.
  110. Shim, J.S. Irreversible inhibition of CD 13/aminopeptidase N by the antiangiogenic agent curcumin / J.S.Shim, J.H.Kim, H.Y. Cho et al // Chem Biol 2003- Vol.10: P.695−704.
  111. Tang, F.Y. Green tea catechins inhibit VEGF-induced angiogenesis in vitro through suppression of VE-cadherin phosphorylation and inactivation of Akt molecule / F.Y.Tang, N. Nguyen, M. Meydani // Int J Cancer 2003- Vol.106: P.871−8.
  112. Tseng, S.H. Resveratrol suppresses the angiogenesis and tumor growth of gliomas in rats / S.H.Tseng, S.M.Lin, J.C. Chen et al // Clin Cancer Res 2004- Vol.10: P.2190−202.
  113. Verstraete, M. Endothelial Cell-Mediated Coagulation, Anticoagulation and Fibrinolysis, in The Endothelial Cell in Health and Disease/ M Verstraete ds// Vane JR, Born GVR, Welzel D (Schattauer, Stuttgart, New York) (1995), P. 147−164.
  114. Wang S, Zheng Z, Weng Y et al. Angiogenesis and anti-angiogenesis activity of Chinese medicinal herbal extracts / S. Wang, Z. Zheng, Y. Weng et al Life // Sei 2004- Vol.74: P.2467−78.
  115. Witek-Zawada, B. Regulation of expression of stromyelysin-1 by proinflammatory cytokines in mouse brain astrocytes / B. Witek-Zawad, A. Koj A // J Physiol Pharmacol 2003- Vol.54: P.489−96.
  116. Wu, L.W. Polyacetylenes function as anti-angiogenic agents / L.M.Wu, Y.M.Chiang, H.C.Chuang et al Pharm Res 2004- Vol.21: P.2112−9.
  117. , S. (-)-Epigallocatechin gallate inhibits membrane-type 1 matrix metalloproteinase, MT1-MMP, and tumor angiogenesis/ S Yamakawa, T Asai, T Uchida et al // Cancer Lett 2004- Vol.210: P.47−55.
  118. Yarbro JW. The scientific basis of cancer chemotherapy (Chapter 1) In: The Chemotherapy Source Book. Baltimore/ JW Yarbro, MC Perry, // Williams & Wilkins, 1992: P2−14.
  119. Zhang, D. Structural interaction of natural and synthetic inhibitors with the venom metalloproteinase, atrolysine C (from d) / D. Zhang, I. Botos, F.X.Gomis-Ruth et al // Proc Natl Asad Sei USA 1994-Vol.91: P.8447−8451.
  120. Zhao, F. In vitro anti-inflammatory effects of arctigenin, a lignan from Arctium lappa L., through inhibition on iNOS pathway/ FZhao, LWang, K. Liu // J Ethnopharmacol. 2009 Apr 21 Vol 122(3):P457−62.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!