Сравнительный анализ различных методов иммунной профилактики рецидивов простого герпеса

Общая характеристика работы Актуальность темы.

Инфицированность населения планеты вирусом простого герпеса (Ш') чрезвычайно высока и достигает 95 — 97%. Повсеместное распространение вируса ПГ (ВПГ), неуклонный рост заболеваемости ПГ, разнообразие клинических проявлений, психоэмоциональная лабильность больных, возникающая на фоне инфекционного процесса, а также несовершенство методик лечения и отсутствие критериев выбора терапии ПГ обуславливают актуальность изучаемой проблемы, ее медико-социальное значение. За последние 20 — 30 лет отмечено резкое нарастание серопозитивности к вирусу герпеса. Ряд исследований свидетельствует, что по одним данным, герпетическая инфекция проявляется клинически у 20 — 25% инфицированных, по другим в 60 — 70% случаев. Смертность от ВПГ достигает 15,8% (Ершов Ф. И. и соавт., 2006).

Установлено, что вирусы ПГ могут активировать геном вируса иммунодефицита человека, находящийся в стадии провируса, и являются не только кофактором распространения, но и прогрессирования ВИЧ-инфекции и СПИДа (Augenbraun М., 2001; Kimberlin D.W., 2003). ВПГ-2 способен увеличивать восприимчивость к заражению гепатитом С половым путем (Pate R., 2002). Участие ВПГ в развитии иммунодефицитных состояний позволяет считать герпесвирусные инфекции важной медико-социальной проблемой практического здравоохранения. В настоящее время генитальная форма ВПГ-инфекции считается наиболее распространенным заболеванием, передаваемым половым путем. Проявления генитального герпеса наблюдаются у 20% сексуально активного населения и более чем в 84% случаев остаются нераспознанными.

Лечение больных герпетической инфекцией представляет определенные трудности. Использование в настоящее время в терапии герпетической болезни (ГБ) противовирусных химиопрепаратов, противогерпетической вакцины, иммуномодуляторов, препаратов интерферона (ИФН) и индукторов ИФН (Баранский И. Ф. и соавт., 2006; Исаков В. А. и соавт., 2006; Beauman J. G., 2005; Pate R., 2002) не всегда сопряжено с достижением желаемого результата, что может быть связано с характером течения и тяжестью инфекционного процесса, локализацией и распространенностью поражений, а также с особенностями фармакологических свойств и форм, либо схем применения лекарственных средств (Ершов Ф. И., 2006).

Так, химиотерапевтические средства (например, ацикловир), купируя острые проявления герпес-вирусной инфекции, не предотвращают повторного рецидивирования процесса. Применение противогерпетической вакцины является профилактическим мероприятием и может вызвать развитие аллергических реакций. Интерферонотерапия имеет ряд побочных нежелательных эффектов, ограничивающих ее назначение, в частности при гриппоподобном синдроме, сахарном диабете, заболеваниях щитовидной железы, синдроме депрессии, аутоиммунном синдроме (ревматоидный артрит, волчаночный синдром), тромбоцитопенической пурпуре, угнетении костно-мозгового кроветворения, гемолитической анемии, лейкопении, тромбоцитопении, ишемическом колите, мелене, сепсисе, отслоении сетчатки, ухудшении слуха, импотенции (Грищенко JL Н., Евстропов А. Н., 1990; Саратиков А. С., Сокерин О. JL, 1996). Использование ИФН сопровождается не только побочными эффектами, но также развитием резистентности к применяемым дозам, что приводит к их последующему повышению, например, из-за образования антиинтерфероновых аутоантител против экзогенного рекомбинантного интерферона. Другим немаловажным фактором является высокая стоимость рекомбинантных ИФН, что делает их недоступными для широкого применения (Ершов Ф. И., 2006; Саратиков А. С., 1998). Индукторы ИФН лишены вышеперечисленных свойств ИФН.

Таким образом, учитывая огромное количество больных ПГ, полиморфизм герпетической инфекции, неуклонно прогрессирующее течение инфекционного процесса, зачастую с вовлечением в патологический процесс жизненно важных органов и развитием трудно курабельных осложнений, приводящих к резкому снижению качества жизни и инвалидизации, изучение различных методов иммунной профилактики с целью определения наиболее эффективного подхода к профилактике обострений ПГ, представляется одной из наиболее актуальных и перспективных задач современной дерматовенерологии.

Цель и задачи исследования

Целью исследования: на основании изучения различных терапевтических подходов (иммунномодул яция, иммуннокоррекция и иммунозамещение) определить наиболее эффективные и безопасные для профилактики обострений простого герпеса.

В соответствии с целью определены задачи:

1. Изучить клинико-иммунологическую эффективность и безопасность иммуномодулирующей терапии у больных простым герпесом на примере аутогемоозонотерапии.

2. Оценить клинико-иммунологическую эффективность и безопасность иммунокоррегирующей терапии у больных простым герпесом на примере индуктора интерферона «Панавир».

3. Определить клинико-иммунологическую эффективность и безопасность иммунозаместительной терапии у больных простым герпесом на примере рекомбинантного гамма-интерферона («Ингарон»).

4. Провести сравнительный клинико-иммунологический анализ репрезентативных групп пациентов на различных методах иммунной профилактики с оценкой их профилактических возможностей и иммунокомплаентности.

Научная новизна.

Впервые проведено сравнительное клинико-иммунологическое исследование противорецидивной эффективности трех различных групп иммунокорректоров (немедикаментозного иммуномодулятра, индуктора интерферона и иммунозаместителя) в репрезентативных группах пациентов с простым герпесом.

Впервые показано, что выбор иммунокорректора зависит от характера иммунодефицитного состояния, степени его выраженности и способности иммунной системы отвечать на индукцию митогенами в межрецидивном периоде.

Впервые проведена профилактика рецидивов простого герпеса аутогемоозонотерапией (иммуномодуляция), которая показала наиболее высокие клинические результаты независимо от характера и степени выраженности иммунодефицита.

Впервые в качестве индуктора интерферона был применен препарат «Панавир» и определены клинико-иммунологические критерии его назначения для профилактики обострений простого герпеса.

Впервые, на основании теоретических предпосылок, было исследовано протективное действие гамма-интерферона (иммунозамещение) эффективность которого оказалось недостаточной и наблюдалась, главным образом, при умеренном нарушении интерферонового статуса, что обычно соответствует частоте рецидивов не более 3—4 раз в год.

Практическая значимость.

Впервые на основании клинико-иммунологического обследования больных простым герпесом обоснованы методы иммунопрофилактики с учетом частоты показателей ¦ цитокинового профиля, интерферонового статуса и рецидивирования процесса.

Показано, что наиболее патогенетически обоснованным и безопасным методом иммунной профилактики обострений простого герпеса независимо от типа иммунодефицита и степени его выраженности является аутогемоозонотерапия.

Доказано, что при клеточном типе иммунопатогенеза заболевания и частоте рецидивов не более 6 — 8 раз в год патогенетически обоснованным является назначение индукторов интерферона (препарат «Панавир»), а при умеренной тяжести герпес-вирусного процесса с частотой рецидивов не более 3−4 раз в год — назначение иммунозаместительной терапии препаратами гамма-интерферона (препарат «Ингарон»).

Положения, выносимые на защиту.

1. Наиболее эффективными подходами иммунной профилактики рецидивов простого герпеса являются иммуномодуляция (аутогемоозонотерпия) и иммунокоррекция (индукторы интерферона), что подтверждается достигнутыми результатами терапии. Иммунозамещение, оказывая положительное влияние на клинику последующих обострений, обладает менее выраженным протективным действием.

2. Наиболее иммунокомплаентным методом является аутогемоозонотерпия (иммуномодуляция), эффективность которой практически не зависит от типа иммунопатогенеза простого герпеса. Иммунокоррекция (индукторы интерферона) имеют строго регламентируемые клинико-имунологические критерии для назначения, что значительно ограничивает их применения.

3. Наименее значимый профилактический эффект показал метод иммунозамещения (гамма-интерферон), что позволяет рассматривать его как компонент комплексного лечения манифестаций герпес-вирусного процесса.

Реализация и внедрение результатов работы, апробация и публикация материалов исследования.

Работа выполнена на кафедре и в клинике кожных и венерических болезней лечебного факультета ГОУ ВПО ММА им. И. М. Сеченова Росздрава и является фрагментом комплексной темы: «Разработка новых методов диагностики и совершенствование патогенетически обусловленной терапии наиболее распространенных и тяжело протекающих кожных заболеваний». Номер госрегистрации темы 01.200.110 441.

Результаты исследования внедрены в лечебную и учебную деятельность кафедры и клиники кожных и венерических болезней ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова и в лечебную деятельность Тульского областного кожно-венерологического диспансера.

Основные материалы диссертации доложены на:

— врачебной конференции клиники кожных и венерических болезней ММА им. И. М. Сеченова, Москва, декабрь 2008 г.;

— совместной научно-практической конференции врачей дерматовенерологов Тульской области и профессорско-преподавательского состава кафедры кожных и венерических бол. ММА им. И. М. Сеченова. — Тула, май 2009 г.;

— XXVII научно-практической конференции «Рахмановские чтения». — Москва, февраль 2010 г.

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ.

Структура и объем диссертации

.

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 37 рисунками и 28 таблицами. Указатель литературы включает 233 источника (153 русскоязычных и 80 зарубежных).

выводы.

1. На основании проведенного клинико-иммунологического исследования наиболее эффективными подходами иммунной профилактики рецидивов простого герпеса являются иммуномодуляция (кислородно-озоновая терапия) и иммунокоррекция (индукторы интерферона), что подтверждается достигнутыми результатами терапии. Клиническое излечение (71,4% и 65,7%) и значительное улучшение (21,4% и 25,7%) соответственно. Иммунозамещение (гамма-интерферон) оказывая положительное влияние на клинику последующих обострений, в меньшей степени обладает протективным воздействием. Клиническое излечение (16,7%), значительное улучшение (20,8%).

2. Наиболее патогенетически обоснованным профилактическим подходом при простом герпесе, является иммуномодуляция (кислородно-озоновая терапия), в результате которой происходит восстановление интеграционных межклеточных иммунных взаимодействий. Таким образом, ее эффективность практически не зависит от типа иммнопатогенеза простого герпеса, а сопряжена лишь с выраженностью иммунодефицита, который можно оценить по степени депрессии интерферонового статуса.

3. Иммунокоррекция (индукторы интерферона) имеют свои строго регламентируемые клинико-иммунологические показания для профилактики простого герпеса. Это частота рецидивов не менее 6 и не более 8 раз в год и клеточный тип иммунопатогенеза герпес-вирусного процесса (превалирование продукции ИЛ- 6 над ИЛ-4), что ограничивает их назначение и требует обязательного иммунологического обследования.

4. Наименее выраженный профилактический эффект иммунозамещения (гамма-интерферон), при средне-тяжелом и тяжелом течении герпес-вирусного процесса, обусловлен его недостаточным влиянием на цитокиновую сеть при выраженной межклеточной дезинтеграции системы иммунитета, которая наблюдается при частоте обострений инфекции более 6 раз в год. Вместе с тем, наблюдаемая при применении гамма-интерферона положительная динамика на клиническое течение последующих рецидивов, позволяет рекомендовать его в комплексном лечении манифестаций герпетического процесса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Назначение иммунокорректоров в качестве профилактики рецидивов простого герпеса должно строго базироваться на оценке цитокинового профиля, интерферонового статуса и анамнестических данных (тяжесть течения герпес-вирусного процесса).

2. Аутогемоозонотерапия может назначаться пациентам при любом типе иммунодефицита и степени его выраженности и является в настоящий момент наиболее патогенетически обоснованным и безопасным методом иммунной профилактики обострений простого герпеса.

3. Панавир, как и другие индукторы интерферона, показан только при клеточном типе иммунопатогенеза заболевания и частоте рецидивов не более 6−8 раз в год, что является клинико-иммунологическими критериями его назначения.

4. В качестве монотерапии гамма-интерферон наиболее целесообразно назначать при умеренной тяжести герпес-вирусного процесса (частота рецидивов не более 3−4 раз в год). Возникновение обострения на фоне лечения не является показанием к его отмене, однако требует дополнительного назначения синтетических ациклических нуклеозидов.