Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Синтез двуядерных пиразолсодержащих систем и амидов на их основе

Диссертация: Синтез двуядерных пиразолсодержащих систем и амидов на их основе
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

По материалам диссертации опубликованы 4 научные статьи и 6 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Принципы зеленой химии и органический синтез», Ярославль, 9−10 октября 2009 г., на Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н. Д… Читать ещё >

Синтез двуядерных пиразолсодержащих систем и амидов на их основе (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
    • 1. 1. Общий обзор свойств пиразольного цикла и методов его построения
    • 1. 2. Синтез цикла путем образования одной связи
      • 1. 2. 1. Образование связи между гетероатомами
      • 1. 2. 2. Формирование цикла путем образования С-Ы связи
      • 1. 2. 3. Формирование цикла путем образования С-С связи 12 1.3. Построение пиразольного цикла путем образования двух связей
      • 1. 3. 1. Образование цикла из [1+4] атомных фрагментов
      • 1. 3. 2. Образование цикла из [3+2] атомных фрагментов
        • 1. 3. 2. 1. Образование цикла из фрагментов [ССС+М^
        • 1. 3. 2. 2. Образование цикла из фрагментов [СММ+СС]
      • 1. 3. 3. Синтез пиразольного цикла путем трансформации других гетероцик- 21 лов
    • 1. 4. Реакционная способность производных пиразола
      • 1. 4. 1. Фотохимические реакции
        • 1. 4. 1. 1. Фрагментация
        • 1. 4. 1. 2. Перегруппировки цикла
      • 1. 4. 2. Электрофильная атака по атому азота
        • 1. 4. 2. 1. 1Ч-алкилирование производных пиразола алкил галогенидами
        • 1. 4. 2. 2. Реакции производных пиразола с арилгалогенидами
        • 1. 4. 2. 3. Реакции производных пиразола с ангидридами и хлорангидри- 28 дами кислот
        • 1. 4. 2. 4. Присоединение по Михаэлю
      • 1. 4. 3. Электрофильная атака по атому углерода
        • 1. 4. 3. 1. Нитрование
        • 1. 4. 3. 2. Сульфирование
        • 1. 4. 3. 3. Галогенирование
        • 1. 4. 3. 4. Формилирование и ацилирование
      • 1. 4. 4. Реакции заместителей
        • 1. 4. 4. 1. Алкильные группы
        • 1. 4. 4. 2. Карбоксильные группы
        • 1. 4. 4. 3. Нитрилы и альдегиды
        • 1. 4. 4. 4. Аминопроизводные
        • 1. 4. 4. 5. Нитропроизводные
        • 1. 4. 4. 6. Гидроксипроизводные
        • 1. 4. 4. 7. Галогенпроизводные
    • 1. 5. Применение производных пиразола
      • 1. 5. 1. Применение производных пиразола в фармацевтике
      • 1. 5. 2. Применение производных пиразола в сельском хозяйстве
    • 1. 6. Использование виртуального скрининга в создании синтетических ле- 39 карственных препаратов
      • 1. 6. 1. Разработка лекарственных препаратов через оптимизацию соедине- 40 ний-лидеров
      • 1. 6. 2. Алгоритмы компьютерного тестирования и конструирования для 42 отбора соединений с заданными фармако-кинетическими характерстиками
      • 1. 6. 3. Методы конструирования по принципу структурного подобия
      • 1. 6. 4. Методы статистического анализа данных 44 1.6.4.1 Граничные фильтры: правила Липински, концепция «сходство с 45 лидерами»
  • 2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТ
    • 2. 1. Синтез сульфамидных производных двуядерных пиразолсодержащих 48 систем
      • 2. 1. 1. Синтез сульфамидных производных 1-арилпиразолов
      • 2. 1. 2. Синтез сульфамидных производных 3(5)-гетерилпиразолов
    • 2. 2. Синтез двуядерных пиразолсодержащих систем и амидов на их основе 71 2.2.1 Синтез пиридинсодержащих пиразолкарбоновых кислот и их амидов
      • 2. 2. 2. Новая перегруппировка 4-нитро-5-винилизоксазолов под действием 74 гидразина в пиразолсодержащие кетоксимы и их функционализация
    • 2. 3. Виртуальный анализ физико-химических свойств комбинаторных биб- 78 лиотек соединений, построенных на основе синтезированных производных пиразола
  • 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТ
  • ВЫВОДЫ

На протяжении нескольких последних десятилетий фармацевтическая индустрия активно проводит поиск новых препаратов на основе соединений, содержащих в своей структуре гетероциклический фрагмент. Исследования в этой области привели к созданию множества эффективных лекарственных средств. Из литературных данных известно множество соединений пиразола, проявляющих биологическую активность и применяющихся как коммерчески доступные лекарственные средства. Известно, что для пиразола характерны такие свойства, как высокая устойчивость цикла к раскрытию, лёгкость введения различных заместителей путём проведения высокоселективных реакций электрофильного и нуклеофильного замещения, что создает широкие исследовательские возможности для получения новых производных пиразола, которые могут обладать разнообразными фармакологически-значимыми видами активности.

Химия пиразола также являлась предметом интереса в отечественной химической школе. В частности, значимые работы по химии пиразола и его производных были проделаны такими российскими учеными-химиками как А. Н. Кост, И. И. Грандберг, А. Н. Волков. В настоящее время интерес к синтезу производных пиразола неуклонно растет как в России, так и за рубежом, о чем свидетельствуют публикации последних лет в ведущих научных изданиях по органической и медицинской химии.

Работа является частью исследований, проведенных в Научно-образовательном центре «Инновационные исследования» ГОУВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» в период с 2007;2010 годов в рамках двух государственных контрактов:

— № 02.527.11.9002 «Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга» (Заказчик — Министерство образования и науки РФ);

— № 02.740.11.0092 «Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств» (Заказчик — Министерство образования и науки РФ).

Целью работы является разработка методов синтеза новых двуядерных амидных производных пиразола, установление их строения и анализ их основных физико-химических дескрипторов с целью выявления наиболее перспективных объектов для биомедицинских испытаний.

Научная новизна работы состоит в следующем:

— Получены ранее неописанные сульфамидные производные 1-арилпиразола;

— Получены ранее неописанные сульфамидные производные 3(5)-гетерилпиразола;

— Разработан новый подход к синтезу амидных производных пиридинсодержащих пиразолкарбоновых кислот и синтез таких производных;

— Описана ранее неизвестная перегруппировка 3-метил-4-нитро-5-стирилизоксазола в 1-(5-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-пропан-2-он оксим и его последующая функционализация;

— Проведен анализ основных физико-химических дескрипторов виртуальной библиотеки сульфамидных и карбоксамидных производных двуядерных пиразолсодержащих систем и выявлены наиболее перспективные объекты для биомедицинских испытаний.

По материалам диссертации опубликованы 4 научные статьи и 6 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Принципы зеленой химии и органический синтез», Ярославль, 9−10 октября 2009 г., на Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н. Д. Зелинского, Москва, 25−30 октября 2009 г., на Юбилейной 45-ой конференции факультета физико-математических и естественных наук Российского университета дружбы народов, Москва, 19−23 апреля 2010 г., на Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии», Казань, 6−8 октября 2010 г., на III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста, Москва, 18−21 октября 2010 г.

Положения, выносимые на защиту:

— Синтез новых сульфамидных производных 1-арилпиразола и установление их строения совокупностью методов физико-химического анализа;

— Синтез новых 3(5)-гетерилпиразолов путем реакции циклоконденсации гидразина к 1,3-дикетонам и последующий синтез сульфамидных производных на их основе;

— Новый синтетический подход для получения ранее неописанных амидных производных пиридинсодержащих пиразолкарбоновых кислот;

— Неизвестная ранее перегруппировка 3-метил-4-нитро-5-стирилизоксазола под действием гидразина в 1-(5-фенил~2Н-пиразол-3-ил)-пропан-2-он оксим;

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

выводы.

1. Синтезированы ранее неописанные сульфамидные производные 1-арилпиразолов. Показаны возможные направления электрофильного замещения в реакции сульфохлорирования 1-арилпиразолов, зависящие от природы заместителей в бензольном и пиразольном циклах.

2. Синтезированы неописанные ранее сульфамидные производные 3(5)-гетерилпиразолов и установлено их строение с помощью физико-химических методов анализа.

3. Разработан новый синтетический подход к получению амидных производных пиридинсодержащих пиразолкарбоновых кислот. Показаны возможности расширения структурного разнообразия конечных карбоксамидных производных за счет введения пиперазинового фрагмента и его функционализации.

4. Описана ранее неизвестная перегруппировка 3-метил-4-нитро-5-стирилизоксазола под действием гидразина. Показаны возможности его дальнейшей функционализации. Предложен возможный механизм данной перегруппировки, заключающийся в нуклеофильном присоединении с раскрытием изоксазольного цикла и последующей рециклизацией.

5. С использованием методов дескрипторного анализа были выявлены наиболее перспективные объекты для биомедицинских испытаний среди виртуальной библиотеки сульфамидных и карбоксамидных производных двуядерных пиразолсодержащих систем.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Fitton A., Patel R., Millar R. Base-induced cyclisation of 1,3-diketone dioximes. Formation of 1-hydroxypyrazoles and 4-aminoisoxasoles // J. Chem. Res. 1986. -N4.-P. 1101−1127.
  2. Gnichtel H., Boehringer U. The Beckmann reaction of phenyl-substituted 1,3-dioximes // Chem. Ber. 1980. — 113, N 4 — P. 1507−1513.
  3. Пат. US2009093501 США. Heterocyclic antiviral compounds / Deems G.S., Xiao-Fa L., Ferenc M., Rotstein D.M., Hanbiao Y. — Roche Palo Alto LLC. — Publ. 09.04.2009.-30 p.
  4. Barluenga J., Lopez-Ortiz F., Tomas M., Gotor V. Unambiguous synthesis of py-razoles by sulphur extrusion from 1,2,6-thiadiazines // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972−1999). 1981. — P. 1891−1895.
  5. Cremlyn R., Swinbourne F., Kin-Man Some Yung. Heterocyclic sulfonyl chlorides and derivatives // J. Het. Chem. 1981. — 18, N 5. — P. 997−1006.
  6. Singh S.P., Sehgal S., Diwakar P., Vaid R.K. Reaction of 4-aryl-2-hydrazinothiazoles with ethyl acetoacetate: a reinvestigation // Ind. J. Chem. Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry. 1988. — 27, N 1−12. -P. 573−575.
  7. Pilgram K. Synthesis of 2,3-Dihydro-lH-imidazopyrazoles // J. Het. Chem. 1980. — 17, N 7. — P. 1413−1416.
  8. Ellis J., Keiter E., Keiter R., Li Tso-Ping, Uptmor R. A reliable synthesis of 1,1-dimethylpyrazolium 5-oxides // J. Het. Chem. 1982. — 19, N 5. — P. 1215−1216.
  9. Amer A., Zimmer H. Hans Ring Closure Reactions Involving 1-Hydrazinophthalazine. Reactions with 1,2,4-Tricarbonyl and 1,3-Dicarbonyl Compounds // J. Het. Chem. 1983. — 20, N 5. — P. 1231−1238.
  10. Erian A.W., El-Gohary S., Manhi F.M., AH F.A. A novel synthesis of fused pyra-zole systems as antimicrobial agents // Pharmazie. — 1998. — 53, N 11. P. 748 751.
  11. Szilagyi G., Soti M., Matyus P., Kasztreiner E. Studies on pyridazine compounds. XIV Cyclization of pyrydazinylhydrazones // Heterocycles. 1983. — 20, N5.-P. 765−770.
  12. Ochi H., Miyasaka T. Synthesis of 2-substituted 2,6-dihydro-3-hydroxy-7H-pyrazolo<4,3-d>pyrimidin-7-ones // Chem. Pharm. Bull. 1983. — 31, N 4. — P. 1228−1234.
  13. Brewbaker J., Hart H. Cyclization of 3-diazoalkenes to pyrazoles // J. Am. Chem. Soc. 1969. — 91, N 3. — P. 711−715.
  14. Comber R.N., Gray R.J., Secrist J.A. Acyclic analogues of pyrazofurin: syntheses and antiviral evaluation // Carbohydrate Res. 1991. — 216, N 1. — P. 441−452.
  15. Knight J.D., Brown J.B., Overby J.S., Beam C.F., Camper N.D. Preparation of 2-(lH-pyrazol-5-yl)benzenesulfonamides from polylithiated C (a), N-carbo-tert-butoxyhydrazones and methyl 2-(aminosulfonyl)benzoate // J. Het. Chem. 2008. -45,N1.-P. 189−194.
  16. Dawsey A.C., Knight J.D., Beam C.F., Camper N.D. Preparation of 2-l-phenyl-lH-pyrazol-5-yl.benzoic acids from dilithiated C (a), N-phenylhydrazones and methyl hydrogen phthalate // Synth. Comm. 2008. — 38, N 23. — P. 4150−4159.
  17. Schweizer E.E., Evans S. Cyclization of conjugated azines. Synthesis and thermal rearrangements of l-oxo-3,4-diaza-2,4,6,7-octatetraenes (allenyl azines) // J. Org. Chem. 1978. — 43, N 22. — P. 4328−4334.
  18. Abdel M.I. Synthesis and reactions of novel pyrimido4,5-c.pyridazine and s-triazolo[3!, 4':2,3]pyrimido[4,5-c]pyridazine derivatives // Monatsh. Chem. 2004. — 135, N 1. -P. 45−54.
  19. Prakash O., Kumar R., Bhardwaj V., Sharma P.K. Synthesis of some new 3-aryl-l-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-4-formylpyrazoles using Vilsmeier-Haack reaction //Het. Comm.-2003.-9,N5.-P. 515−518.
  20. D.M. (3-Keto acetals. II. Synthesis of 3-methyl- and 3-phenyl-furans // J. Org. Chem. 1956. — 21, N 1. — P. 102.
  21. Coispeau G., Elguero J. Reaction des hydrazines avec les composes difo-neeionnels-1,3. Synthese de derives du pyrazole //Bull. Soc. Chim. Fr. 1970. -N7.-P. 2717−2721.
  22. Пат. 5 484 941 Германия. Preparation of 3(5)-methylpyrazoles / Kaestner R., Rittinger S., Paessler P., Rieber N.- BASF AG — Publ. 16.01.1996. 5 p.
  23. Smith C.D., Tchabanenko K., Adlington R.M., Baldwin J.E. Synthesis of linked heterocycles via use of bis-acetylenic compounds // Tetrahedron Lett. 2006. — 47, N19.-P. 3209−3212.
  24. Ford M.F., Walton D.R.M. Synthesis of 3-Aryl-5-ethynylpyrazoles from Silylpro-tected Aryl Butadiynyl Ketones // Synthesis. 1973. — 1973, N 1. — P. 47−48.
  25. Um I.-W., Lee E.-J., Seok J.-A., Kim K.-H. The a-effect in reactions of sp-hybridized carbon atom: Michael-type reactions of l-aryl-2-propyn-l-ones with primary amines // J. Org. Chem. 2005. — 70, N 19. — P. 7530−7536.
  26. Bagley M.C., Lubinu M.C., Mason C. Regioselective microwave-assisted synthesis of substituted pyrazoles from ethynyl ketones // Synlett. 2007. — N 5, P. 704 -708.
  27. Selwood D.L., Brummell D.G., Budworth J., et al. Synthesis and biological evaluation of novel pyrazoles and indazoles as activators of the nitric oxide receptor, soluble guanylate cyclase // J. Med. Chem. 2001. — 44, N 1. — P. 78−93.126
  28. Moureu C., Lazennec I. Methode de synthese des nitriles p-cetoniques non substitues // Bull. Soc. Chim. Fr. 1907. — 4, N 1. — P. 1062−1096.
  29. Haddad N., Baron J. Novel application of the palladium-catalyzed N-arylation of hydrazones to a versatile new synthesis of pyrazoles // Tetrahedron Lett. 2002. -43, N 12.-P. 2171−2174.
  30. Gosselin F., O’Shea P.D., Webster R.A., et al. Highly regioselective synthesis of 1 -aryl-3,4,5-substituted pyrazoles // Synlett. 2006. -N 19. — P. 3267−3270.
  31. Beyer C., Claisen L. Ueber die Einfuhrung von Saureradicalen in Ketone // Chem. Ber. 1887. — 20, N2. — S. 2178.
  32. Gilbert A.M.,. Bursavich M. G, Lombardi S., et al. 5-((lH-Pyrazol-4-yl)methylene)-2-thioxothiazolidin-4-one inhibitors of ADAMTS-5 // Bioorg. Med. -Chem. Lett. 2007. — 17, N 5. — P. 1189−1192.
  33. Simay A., Takacs K., Horvath K., Dvortsak P. Yilsmeier-Haack reaction of 5-amino- and 5-acylamino-pyrazoles // Acta Chim. Acad. Sci. Hungaricae. 1980. -105.-P. 127−140.
  34. Bagley M.C., Davis Т., Dix M.C., et al. Microwave-assisted synthesis of N-pyrazole ureas and the p38a inhibitor BIRB 796 for study into accelerated cell ageing // Org. Biomol. Chem. 2006. — 4, N 22. — P. 4158−4164.
  35. Bellec C., Maitte P., Deswarte S. Structure de derives de |3-cetonitriles. II. Tautomeric hydrazone-enehydrazine- etude des configurations / // Bull. Soc. Chim. France. 1981.-2, N 11.-P. 441 -448.
  36. Пат. US2008108988 США. Antimicrobial heterocyclic compounds for treatment of bacterial infections / Gordeev M. F., Yuan Z., Liu J.Q. — Micurx Pharmaceuticals INC. — Publ. 12.09.2008. 120 p.
  37. Bottaro J.C., Schmitt R.J., Bedford C.D., et al. Reactions of l-Nitro-2-(trialkylsilyl)acetylenes // J. Org. Chem. 1990. — 55, N 6. — P. 1916−1919.
  38. Back T.G., Bethell R.J., Parvez M., et al. Cycloaddition reactions of 1-phenylseleno-2-(p-toluenesulfonyl)ethyne // J. Org. Chem. 1999. — 64, N 20. -P. 7426−7432.
  39. Oehler E., Zbiral E. Synthesis, reactions and NMR-spectra of dialkyl 2-bromo-3-oxo-l-alkenylphosphonates and dialkyl 3-oxo-l-alkinylphosphonates // Monatsh. Chem. 1984. — 115, N4. — P. 493−508.
  40. Пат. GB2009147188 Великобритания. Benzpyrazol derivatives as inhibitors of PI3 kinases / Baldwin I.R., Down K.D., Faulder P. — Glaxo Group LTD — Publ. 10.12.2009.-245 p.
  41. Kolotaev A.V., Belen’kii L.I., Kononikhin A.S., Krayushkin M.M. Unusual reaction of a-diketones of the indole series with hydrazine // Rus. Chem. Bull. 2006. -55,N5.-P. 892−897.
  42. Sviridov S.I., Vasil’ev A.A., Shorshnev S.V. Straightforward transformation of isoxazoles into pyrazoles: renewed and improved // Tetrahedron. 2007. — 63, N 49.-P. 12 195−12 201.
  43. Flynn L., Belliotti T.R., Boctor A.M., et al. Styrylpyrazoles, styrylisoxazoles, and styrylisothiazoles. Novel 5-lipoxygenase and cyclooxygenase Inhibitors // J. Med. Chem. 1991. — 34, N 2. — P. 518−525
  44. Meazza G., Zanardi G., Piccardi P.A. Convenient and versatile synthesis of 4-trifluoromethyl-substituted pyrazoles // J. Het. Chem. 1993. — 30, N 2. — P. 365 371.
  45. Gotthardt H., Reiter F. Neue thermische reaktionen von 3-amino- und 4-(phenylthio)sydnonen mit alkinen und alkenen // Chem. Ber. 1981. — 114, N 7. — P. 2450−2464.
  46. Chang E.-M., Lin C.-J., Wong F.F., Yeh M.-Y. New efficient blue-greenish electroluminescent materials of 1,3,4-oxadiazole-based pyrazole derivatives // Hetero-cycles. 2006. — 68, N 4. — P. 733−748.
  47. Пат. US2004035545 США. Azolecarboxamide herbicides / Chan D.M.-T., Kami-reddy В., Kim H.B.- DU PONT — Publ. 29.04.2004. 272 p.
  48. Hoz A de la., Diaz-Ortiz A., Elguero J., et al. Solvent-free preparation of tris-pyrazolyl-l, 3,5-triazines // Tetrahedron. 2001. — 57, N 20. — P. 4397−4404.
  49. Shih M.-H. A concise synthetic method for sydnonyl-substituted pyrazoline derivatives // Synthesis. 2004. -N 1. — P. 26−32
  50. Gonzalez-Nogal A.M., Calle M., Cuadrado P., Valero R. 1,3-Dipolar cycloadditions of silicon and tin alkynes and alkenes. Regiospecific synthesis of silyl and stannylpyrazoles and pyrazolines // Tetrahedron. 2007. — 63, N 1. — P. 224−231
  51. Seyhan N. Ege. The photochemistry of 2,3-dimethyl-l-phenyl-3-pyrazolin-5-one // Chem. Commun. (London). 1967. -N 10 — P. 488−489.
  52. Reisch J., Ossenkop W.F. Untersuchungen uber die lichtstabilitat wa? riger phena-zon-losungen // Arch. Pharm. 1973. — 306, N 2. — S. 155−159.
  53. Reisch J., Fitzek A. Die photolyse von 4-hydroxy- und 4-alkoxy-pyrazolin-(3)-on5.-derivaten // Tetrahedron Lett. 1969. — N 10. — P. 271−272.129
  54. Reisch J., Fitzek A. Photolyse von A3-Pyrazolinonen-(5) // Arch. Pharm. 1974. -307, N3.-S. 211−218.
  55. Perez J.D., Yranzo G.I. Evidence for a 1,4-hydrogen shift in a deuterium-labeled vinyl carbene intermediate in the formation of 1,3-pentadiene from 3,5-dimethylpyrazole // J. Org. Chem. 1982. — 47, N 11. — P. 2221.
  56. Bouchet P., Coquelet C., Elguero J., Jacquier R. Photochimie des o-nitrophenyl-l pyrazoles: formation de benzotriazoles 1-oxyde // Tetrahedron Lett. 1973. — N 14.-P. 891−894.
  57. Bouchet P., Coquelet C. I. o-Nitrophenyl-1 et (dinitro-24x phenyl)-l pyrazoles: formation de de benzotriazoles 1-oxyde // Bull. Soc. Chim. Fr. — 1976. — N 34. -P. 184−191.
  58. P., Coquelet C. II. (Dinitro^^ phenyl)-1 imidazoles // Bull. Soc. Chim. Fr. — 1976. -N 35. — P. 192−194.
  59. Grimshaw J., Mannus D. Photocyclisation and photoisomerisation of 1,3,4- and 1,4,5-triphenylpyrazole // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1977. — P. 2096.
  60. Tiefenthaler W., Dorschlen W., Goth H., Schmid H. Photoisomerisierung von py-razolen und indazolen zu imidazolen bzw. Benzimidazolen- und 2-amino-benzonitrilen // Helv. Chim. Acta. 1967. — 50, N 8. — S. 2244−2258.
  61. Beak P., Miesel J.L., Messer W.R. The photoisomerization of 1,4,5-trimethylimidazole and 1,3,5-trimethylpyrazole // Tetrahedron Lett. 1967. — 8, N 52,-P. 5315.
  62. Seyhan N. Ege. The photochemistry of 2,3-dimethyl-l-phenyl-3-pyrazolin-5-one // Chem. Commun. (London). 1967. -N 10 — P. 488−489.
  63. Tamelen E.E., Whitesdies T.H. Valence tautomers of heterocyclic aromatic species // J. Am. Chem. Soc. 1971. — 93, N 23. — P. 6129.
  64. Katritzky A.R., Rees C.W. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Pyrazoles and their Benzo Derivatives. Pergamon, 1997. — P. 222.
  65. Schofield K., Grimmet M.R., Keene B.T.R. Heteroaromatic nitrogen compounds: The azoles. Campbridge: Campbridge University press, 1976.
  66. Elguero J., Ochoa C., et. al. Synthesis and physicochemical properties of 1,2,6-thiadiazine 1,1-dioxides. A comparative study with pyrazoles // J. Org. Chem. -1982. 47, N3.-P. 536.
  67. Claramunt R.M., Cornago P., et al. The structure of pyrazoles in the solid state: a combined CPMAS, NMR and crystallographic study // J. Org. Chem. 2006. -71, N 18. — P. 6881−6891.
  68. Ralph J., Faitg T., et al. Two convenient regioselective syntheses of l-N-alkyl-3-aiy 1−4-pyrimidin-4-yl.-pyrazoles // Tetrahedron Lett. 2009, 50, N 13. — P. 1377 -1380.
  69. Sjollema B. VI. Ueber die condensation von Hydrazin mit benzoylaceton und benzoylacetessigester // Justig Liebigs Ann. Chem. 1894. — 279, N 1−2. — P. 248.
  70. Khan M.A., Augusto A., Pinto A. Hetarylpyrazoles. II. Reactions of pyrazol-1'-ylpyridines // J. Het. Chem. 1981. — 18, N 1. — P. 9−14
  71. Taillefer M., Xia N., Ouali A. Efficient iron/copper co-catalyzed arylation of nitrogen nucleophiles // Angewandte Chem. Int. Ed. 2007. — 46, N 6. — P. 934−936.
  72. Heinisch G., Holzer W., Obala C. On the chemistry of pyrazolylalkines- Pyrazoles II. / // Monatsh. Chem. 1988. — 119, N 2. — P. 253−262.
  73. Sibi M., Itoh K. Organocatalysis in conjugate amine additions. Synthesis of (3-amino acid derivatives // J. Am. Chem. Soc. 2007. — 129, N 26. — P. 8064−8065.
  74. Itoh K., Hasegawa M., Tanaka J., Kanemasa S. Enantioselective enol lactone synthesis under double catalytic conditions // Organic Lett. 2005. — 7, N 6. — P. 979 982.
  75. Matuszczak B., Langer T., Mereiter K. Acylation of a novel quinoxalinyl substituted pyrazole derivative. Synthesis, quantum chemistry calculations, and X-ray structure analysis // J. Het. Chem. 1998. — 35, N 1. — P. 113−116.
  76. Yamazaki T., Baum G., Shechter H. Consecutive l, 5.-sigmatropic and dissociation-recombination processes in rearrangements of 3-substituted 3-acyl-3H -indazoles to 1-acylindazoles // Tetrahedron Lett. 1974. — 15, N 49−50. — P. 44 214 424
  77. Chang-Eun Yeom, Mi Jeong Kim and B. Moon Kim. 1,8-Diazabicyclo5.4.0.undec-7-ene (DBU)-promoted efficient and versatile aza-Michael addition // Tetrahedron. 2007. — 63, N 4. — P. 904−909.
  78. Attaryan O.S., Baltayan A.O., et al. Cyanoethylation of pyrazoles under conditions of phase-transfer catalysis and hydrogenation of the cyanoethylation products // Rus. J. Gen. Chem. 2006. — 76, N 7. — P. 1180−1182.
  79. Kawatsura M., Aburatani S., Uenishi J. Catalytic conjugate addition of heterocyclic compounds to a,(3-unsaturated carbonyl compounds by hafnium salts and scandium salts // Tetrahedron. 2007. 63, N 19. — P. 4172−4177
  80. Lohray B., Kumar C., et al. Photochemical transformations of l-pyrazolyl-cis-1,2-dibenzoylalkenes. A laser flash photolysis investigation // J. Org. Chem. 1984. -49,N24.-P. 4647−4656.
  81. Gross R.S., Guo Z. Design and synthesis of tricyclic corticotropin-releasing factor-1 antagonists // J. Med. Chem. 2005. — 48, N 18. — P. 5780−5793.
  82. Baraldi P.G., Garuti L., Roberti M. Synthesis of 3-Substituted-7-alkoxy-5H-pyrazolo4,3-d.-1,2,3- triazin-4-(3H)-ones // Synthesis. 1994. -N 12. -p. 14 371 440.
  83. Rondestvedt Jr C.S., Chang P.K. Unsaturated sulfonic Acids. V. l Addition of di-azomethane and phenyl azide to derivatives of ethylenesulfonic acid and its homologs. // J. Am. Chem. Soc. 1955. — 77, N 24. — P. 6532−6540.
  84. Grandberg I., Nam N.L., Sorokin V. L New method for the sulfonation of pyrazoles // Chem. Het. Comp. (New York, NY, United States). 1997. — 33, N 5. -P. 532−534.
  85. Kosower E.M., Zbaida D., Baud’huin M., Marciano D., Goldberg I. Bimanes. 23. The synthesis and properties of vinyl-9,10-dioxabimanes // Journal of the American Chemical Society. 1990. — 112, N 20. — P. 7305−7314.
  86. Rodriguez-Franco M.I., I. Dorronsoro H-A. Higueras I., Antequera G. A mild and efficient method for the regioselective iodination of pyrazoles // Tetrahedron Lett. -2001. -42, N5. -P. 863−866.
  87. Attrayan O.S., Antanosyan S.K., Panosyan G.A., et al. Vilsmeier-Haak formyla-tion of 3,5-dimethylpyrazoles // Rus. J. Gen. Chem. 2006. — 76, N 11. — P. 18 171 819.
  88. Butler D.E., Wise L., DeWald H.A. (l, 3-Dialkyl-5-amino-lH-pyrazol-4-yl)arylmethanones. A Series of Novel Central Nervous System Depressants // J. Med. Chem. 1984. — 27, N 11. P. 1396−1400.
  89. G., Mosti L., Schenone P. 1-Phenyl-lH-pyrazole derivatives with anti. inflammatory, analgesic and antipiretic activities // Farmaco. 1990. -45, N 2.1. P. 167−186.
  90. J., Fruchier A., Llouquet G., Marzin C. !H nuclear magnetic resonance conformational study of medium-sized rings: 3,4-dihydro-l, 6-benzodiazocine-2,5-diones // Can. J. Chem. 1976. — 54, N 7. — P. 1135−1138.
  91. Chang K.Y., Kim S.H., Nam G., et al. Synthesis and structure-activity relationships of quaternary ammonium cephalosporins with 3-pyrazolylpyridinium derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. — 10, N 11. — P. 1211−1214
  92. Fish P., Allan G., Bailey S., et al. Potent and selective nonpeptidic inhibitors of procollagen C-proteinase // J. Med. Chem. 2007. — 50, N 15. — P. 3442−3456.
  93. Thurkauf A., Chen X., Zhang S., et al. lH-pyrazolo-3,4-c.cyclohepta[l, 2c. thiophenes: A unique stmctural class of dopamine D4 selective ligands // Bio-org. Med. Chem. Lett. 2003. — 13, N 17. — P. 2921 — 2924.
  94. Vinogradov V.M., Cherkasova T.I., Dalinger I.L., Shevelev S.A. Nitropyrazoles 5. Synthesis of substituted 3-nitropyrazoles from 3-amino-4-cyanopyrazole // Rus. Chem. Bull.-1993.-42, N9.-P. 1552−1554.
  95. Curtin F.M., Albert D., et al. 7-Aminopyrazolol, 5-a.pyrimidines as potent multi-targeted receptor tyrosine kinase inhibitors // J. Med. Chem. 2008. — 51, N 13. — P. 3777−3787.
  96. Vicenti C.B., Veronese A.C., Giori P. A new general and efficient synthesis of im-idazo4,5-c.pyrazole derivatives // Tetrahedron. 1990. — 46, N 16. — P. 57 775 788.
  97. Katritzky A.R., Vakulenko A.V., et al. Synthesis of dinitro-substituted fiirans, thi-ophenes, and azoles // Synthesis. 2008. -N 5. — P. 699−706.
  98. Zhu Y -Q., Wu C., Li H-B., et al. Design, synthesis, and quantitative structure-activity relationship study of herbicidal analogues of pyrazolo5, ld. 1,2,3,5]tetrazin-4(3H)ones // J. Agr. Food Chem. 2007. — 55, N 4. — P. 13 641 369.
  99. Haning H., Niewoehner U., Schenke T. Comparison of different heterocyclic scaffolds as substrate analog PDE5 inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. -15,N17.-P. 3900−3907.
  100. Пат. US2009264445 США. Pyrrolidinone glucokinase activators / Berthel S.J., Brinkman J.A., Hayden S.- Hoffinann-La Roche INC — Pucl. 22.10.2009. 205 p.
  101. Пат. US5500405 США. Phosphosulfonate herbicides / Rosen R.E., Weaver D.G., Cornille J.W., Spangler L.A.- Rohm & Haas — Publ. 19.03.1996. 45 p.
  102. Patel H., Fernandes P. S. Synthesis of 5-Aryl-l, 5-dihydro-6-nitropyrazolo4,3-c.pyrazoles and Their Biological Activity // Ind. J. Chem. Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry. 1989. — 28, N 1. — P. 56−60.
  103. Iwata S., Namekata J., Tanaka K., Mitsuhashi K. Synthesis of 4-Hydroxy-3-trifluoromethylpyrazoles // J. Het. Chem. 1991. — 28, N 8. — P. 1971−1976.
  104. R.W., Bohlken D.P., Plapp B.V. 3-Substituted pyrazole derivatives as inhibitors and inactivators of liver alcohol dehydrogenase // J. Med. Chem. 1979. — 22, N4.-P. 356−359.
  105. Ohki H., Sakane K., Kamimura Т., Okuda S., Kawabata K. A new parenteral cephalosporin with a broad antibacterial spectrum: Synthesis and antibacterial activity // J. Antibiot. 1993. — 46, N 2. — P. 359.
  106. Katritzky A.R., Ramsden C.A.,. Scriven E.F.V, Taylor R.J.K. Comprehensive Heterocyclic Chemistry III. Volume 4. Elsevier, 2008. — P. 174
  107. О. H., Зефиров Н. С. Медицинская химия (medicinal chemistry). I. Краткий исторический очерк, определения и цели // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2000. — 41, N 1. — Р. 43−47.
  108. О. Н., Зефиров Н. С. Медицинская химия (medicinal chemistry). II. Методологические основы создания лекарственных препаратов // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2000. -41, N 2.-Р. 103−108.
  109. С. Е. Синтетические успехи фармацевтических фирм в 1996—1999 гг.. // Хим. фарм. журнал. — 2000. — 34. — С. 3−23.
  110. Swidler G. Handbook of drug interaction. N. Y.: Wiley-Interscience, 1971.
  111. Rishton G. M. Nonleadlikeness and leadlikeness in biochemical screening. // Drug Disc. Today. 2003. — 8, N 2. — P. 86−96.
  112. Dolle R E. Comprehensive survey of combinatorial library synthesis: 2002 // J. Comb. Chem. 2003. — 5. — P. 693−753.
  113. Hansch C., Leo A. Exploring QSAR. Fundamentals and applications in chemistry and biology. Am. Chem. Soc. Washington. 1995.
  114. Kubinyi H. QSAR: Hansch analysis and related approaches. VHC. N. Y. 1993.
  115. Справочник биохимика. / P. Досон, Д. Эллиот, У. Эллиот и др. // Пер. с англ. / Под ред. В. JI. Друцы, О. Н. Королевой. -М.: Мир, 1991.
  116. Van Dogen М., Weigelt J., Uppenberg J. et al. Structure-based screening and design in drug discovery // Drug Discov. Today. 2002. — 7. — P. 471−477.
  117. Muller G. Medicinal chemistry of target family-directed masterkeys // Drug Discov. Today.-2003.-8, № 15.-P. 681−691.
  118. Merlot C., Domine D., Cleva C., Church D.J. Chemical substructures in drug discovery // Drug Discov. Today. 2003 — 8, N 9 — P. 594−602.
  119. Willett P. Chemical Similarity Searching // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998. -38, N6-P. 983−996.
  120. Sheridan R.P., Kearsley S.K. Why do we need so many chemical similarity search methods? // Drug Discov. Today. 2002. — 7, N 17 — P. 903−911.
  121. Patani, G.A., LaVoie, E.J. Bioisosterism: a rational approach in drug design // Chem. Rev. 1996. — 96, N 8 — P. 3147−3176.
  122. Taylor R. D., Jewsbury P. J., Essex J. W. A review of protein-small molecule docking methods II J. Comput. Aided Mol. Des. 2002 -16, N 3 .- P. 151−166.
  123. Joseph-McCarthy D., Baber J.C., Feyfant E., et al. Lead optimization via high-throughput molecular docking // Curr. Opin. Drug Discovery Dev. -2007- 10, N 3-P. 267−274.
  124. Cramer R. D., Poss M. A., Hermsmeier M. A. et al. Prospective Identification of Biologically Active Structures by Topomer Shape Similarity Searching // J. Med. Chem. 1999. — 42, N 19 — P. 3919−3933.
  125. Д. А., Поройков В. В. Компьютерная оценка свойств химических соединений с помощью системы PASS // Хим.— фарм. журнал. — 1998. 32. -С. 32−39.
  126. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy В. W. et al. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings // Adv. Drug. Deliv. Rev. 1997. — 23. — P. 3−25.
  127. Oprea T.I. Is there a difference between lead and drug? A historical perspective // J. Chem. Inf. Comput. Sei.-2001.-41, N 5-P. 1308−1315.
  128. Gudermann Т., Nurnberg В., Schultz G. Receptors and G proteins as primary components of transmembrane signal transduction // J. Mol. Med. 1995. — 73, N 2-P. 51−63.
  129. Drews J. Drug Discovery: A Historical Perspective // Science. 2000. — 287, N 5460-P. 1960−1964.
  130. Muri E.M.F., Barreiro E.J., Fraga C.A.M. Synthesis of new benzylic ethers of oximes derived from 1-phenylpyrazole compounds // Synth. Comm. 1998. — 28, N7.-P. 1299−1321.
  131. I.L., Hurlock R.J. 589. The preparation of some trinitrophenylpyrazoles // J. Chem. Soc. 1957. — P. 3024−3027.
  132. Albini A., Bettinetti G., Minoli G. Photodecomposition of Some Para-Substituted 2-Pyrazolylphenyl Azides. Substituents Affect the Phenylnitrene S-T Gap More Than the Bam er to Ring Expansion // J. Am. Chem. Soc. 1999. -121,N13.-P. 3104−3113.
  133. Peat A.J., Townsend C., McKay M.C. et al. 3-Trifluoromethyl-4-nitro-5-arylpyrazoles are novel KATP channel agonists // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2004. 14, N3.- P. 813−816.
  134. Fields R., Tomlinson J.P. Preparation of trifluoromethyl-pyrazoles and -pyrazolines by the reaction of 2,2,2-trifluorodiazoethane with carbon-carbon multiple bonds // J. Fluor. Chem. 1979. — 13, N 2. P. 147−158.
  135. George A.C. Gough, Harold K. 4-Nitro-5-(3-pyridyl)pyrazole, a new oxidation product of nicotine. Part III. Confirmatory synthetical experiments // J. Chem. Soc. -1933.-P. 350−351.
  136. Пат. US2010160323 С.Ш.А. Novel piperazine derivatives as inhibitors of stea-royl-coa desaturase / Bischoff A., Subramanya H., Sundaresan K. — Publ. 24.06.2010.-59 p.
  137. Beaulieu P.L., Gillarda J., Bykowski D., et al. Improved replicon cellular activity of non-nucleoside allosteric inhibitors of HCV NS5B polymerase: From benzimi-dazole to indole scaffolds // Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, N 19. — P. 4987−4993.
  138. Rajanarendar E., Ramesh P., Karunakar D. Michael additions on isoxazole derivatives under solvent-free conditions // Ind. J. Chem. Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry. 2003. — 42, N 8. — P. 1994−1996.
  139. Gorbunova V.P., Suvorov N.N. Indole derivatives CXV. Synthesis and some transformations of 5-(3-indolyl)isoxazole-3-carboxylic acid // Chem. Het. Сотр. -1978.-14, N7.-P. 754−756.
  140. M.B., Эффос JI.C. Основы химии и технологии ароматических соединений. М: Химия, 1992. — 640 с.
  141. ГОУ ВПО Ярославский государственный педагогический университетимени К. Д. Ушинского
  142. Новожилов Юрии Владимирович1 42 011 570 771. На прав юс рукописи1. И АМИДОВ НА ИХ ОСНОВЕ
  143. Специальность 02:00.03 Органическая химия1. ДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степени кандидата химических наук1. Л /с^¦¦ .-
  144. Научный руководитель доктор химических наук, профессор1. Ясинский О.А.1. Ярославль 2011−1. А-'ч
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!