Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Синтез, строение и свойства ряда новых производных тиофена

Диссертация: Синтез, строение и свойства ряда новых производных тиофена
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Результаты, полученные в ходе испытаний синтезированных соединений на линии опухолевых клеток Нер-2, свидетельствуют о перспективности данных соединений в качестве потенциальных антиопухолевых лекарственных препаратов и об актуальности дальнейших исследований в выбранном синтетическом направлении. Отработана методика рационального виртуального отбора соединений для дальнейшего синтеза и испытания… Читать ещё >

Синтез, строение и свойства ряда новых производных тиофена (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
    • 1. 1. Синтез, строение и свойства тиофена и его производных
      • 1. 1. 1. Нахождение в природе, физические свойства. Методы полу- 8 чения
      • 1. 1. 2. Строение и химические свойства
        • 1. 1. 2. 1. Реакции электрофильного замещения
        • 1. 1. 2. 2. Реакции нуклеофильного замещения
        • 1. 1. 2. 3. Другие свойства и синтетические возможности соединений 17 тиофенового ряда
    • 1. 2. Производные тиофена в современной фармакологии: синтез и 21 терапевтическая направленность
      • 1. 2. 1. Соединения с антиартритной активностью
      • 1. 2. 2. Физиологически активные вещества
      • 1. 2. 3. Препараты для лечения бронхиальной астмы
      • 1. 2. 4. Противомикробная активность тиофенсульфаниламидов
      • 1. 2. 5. Препараты для лечения онкологических заболеваний и
  • СПИДа
    • 1. 2. 6. Класс психотропных средств
    • 1. 2. 7. Офтальмологические и другие препараты
    • 1. 3. Значение виртуального скрининга в создании синтетических лекарственных препаратов
    • 1. 3. 1. Разработка лекарственных препаратов через оптимизацию соединений-лидеров
    • 1. 3. 2. Алгоритмы компьютерного тестирования и конструирования для отбора соединений с заданными фармако-кинетическими характеристиками
    • 1. 3. 3. Методы конструирования по принципу структурного подобия
    • 1. 3. 4. Методы статистического анализа данных
      • 1. 3. 4. 1. Граничные фильтры: правила Липински, концепция «сходство с лидерами»
      • 1. 3. 4. 2. Ограниченные возможности первичного фильтрования
      • 1. 3. 4. 3. КССА-моделирование и карты Кохонена 44 1.4 Обобщение
  • 2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТ
    • 2. 1. Разработка методов синтеза и строение ряда новых производных тиофена и 2-бромтиофена
      • 2. 1. 1. Синтез (тиофен-2-сульфонил)пропановых кислот и библиотеки 3-(тиофен-2-сульфонил)пропанамидов
      • 2. 1. 2. Синтез и строение ряда (тиофен-2-сульфониламино)карбоновых кислот и их амидных производных
        • 2. 1. 2. 1. (Тиофен-2-сульфониламино)карбоновые кислоты на основе линейных алифатических аминокислот
        • 2. 1. 2. 2. (Тиофен-2-сульфониламино)карбоновые кислоты на основе аминокислот гетероциклического строения
        • 2. 1. 2. 3. (Тиофен-2-сульфониламино)карбоновая кислота на основе п-аминобензойной кислоты
        • 2. 1. 2. 4. Амидные производные (тиофен-2-сульфониламино)-карбоновых кислот
      • 2. 1. 3. Синтез и строение [(тиофен-2-сульфонил)фенил)]аминоуксус-ных кислот и их амидных производных
      • 2. 1. 4. Синтез и строение 2-бром-5-нитротиофена и его производных
    • 2. 2. Виртуальный анализ свойств ряда новых производных тиофена и 2-бромтиофена
      • 2. 2. 1. Влияние строения аминокислотного фрагмента
      • 2. 2. 2. Влияние строения фрагмента, связанного с сульфогруппой 88 2.2.3. Влияние строения аминного остатка в амидном фрагменте
    • 2. 3. Синтез соединений для биологического тестирования и результаты испытаний
      • 2. 3. 1. Виртуальный отбор
      • 2. 3. 2. Синтез отобранных соединений и результаты испытаний
  • 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТ
    • 3. 1. Исходные вещества, растворители
    • 3. 2. Методики получения
    • 3. 3. Методы аналитического контроля

На протяжении последних 30 лет фармацевтическая индустрия активно проводит поиск новых препаратов на основе соединений, содержащих в своей структуре тиофеновый фрагмент. Исследования в этой области привели к созданию эффективных лекарственных средств. Из литературных данных известны разнообразные субстанции, содержащие тиофеновый фрагмент — вещества с антиартритной активностью, физиологически активные вещества, препараты для лечения бронхиальной астмы, онкологических заболеваний и СПИДа, офтальмологические, противомикробные и психотропные средства. С другой стороны, известно, что для тиофена характерны такие свойства, как высокая устойчивость цикла к раскрытию, лёгкость введения различных заместителей путём проведения высокоселективных реакций электрофильного и нуклеофильного замещения, возможность проведения реакций присоединения по активным функциональным группам либо реакций отщепления «лишних» функциональных групп. Эти свойства продолжают создавать широкие исследовательские возможности для получения новых производных тиофена, которые могут обладать разнообразными фармакологически-значимыми видами активности.

Данная работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Ярославского государственного педагогического университета им. К. Д. Ушинского по теме «Разработка методов муль-тистадийного синтеза, изучение структуры и свойств оригинальных гетероциклических и карбоциклических соединений, пригодных для биохимических исследований» и выполненных в рамках договоров о научно-исследовательской работе с предприятием «Контакт-Сервис», г. Долгопрудный, Московской обл. (2000;2002 гг.), с химической компанией «Chemical Diversity Inc.», Сан-Диего, США (2003;2004 гг.) и в соответствии с Программой Министерства образования Российской Федерации «Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники на.

2003;2004 годы" в рамках проекта «Теоретические основы получения функ-ционализированных полиядерных ароматических соединений многоцелевого назначения» (договор о научно-исследовательской работе с Ярославским государственным университетом им. П. Г. Демидова).

Цели работы:

1. Разработка методов получения, изучение строения и свойств ряда новых производных тиофена, удовлетворяющих современным требованиям медицинской органической химии и отличающихся широким структурным разнообразием за счёт варьирования фрагментов, связанных с тиофеновым циклом и реагентов, используемых на стадии комбинаторного синтеза.

2. Разработка метода виртуального отбора структур для первичного биологического тестирования, целенаправленный синтез отобранных соединений и испытания их биологической активности на определённой линии опухолевых клеток.

Научная новизна и практическая значимость работы заключается в следующем:

1. Предложен ряд новых универсальных схем получения сульфопроиз-водных тиофена с возможностью использования широкого структурного разнообразия реагентов на стадиях промежуточного и комбинаторного синтеза.

2. Разработана схема получения 2-К-замещённых-5-нитротиофенов, включающая стадии нитрования 2-бромтиофена и замещения атома брома в 2-бром-5-нитротиофене N-нуклеофилами гетероциклического строения.

3. Синтезировано и идентифицировано совокупностью методов ЯМР 'Н-, ЯМР 13С-, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии 233 новых, ранее не описанных в литературе соединений — производных тиофена.

4. Отработана методика рационального виртуального отбора соединений для дальнейшего синтеза и испытания на определённый вид биологической активности. Синтезированные по результатам отбора соединения протестированы на проявление ингибиторной активности по отношению к Нер-2 линии опухолевых клеток.

По теме работы опубликовано 5 статей в научных журналах и 3 тезисов докладов на российских и международных научных конференциях. Результаты работы были доложены на 4-ом Всероссийском симпозиуме по органической химии. «Органическая химия — упадок или возрождение?», Москва-Углич, 5−7 июля 2003; Международной конференции «Чтения Ушинского», Ярославль, март 2003; XL Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики, химии, Москва, 19−23 апреля 2004. Положения, выносимые на защиту:

1. Разработка методов получения новых производных тиофена, отличающихся большим структурным разнообразием за счёт широкого варьирования реагентов на стадиях промежуточного и комбинаторного синтеза.

2. Доказательства строения синтезированных соединений и соответствие их свойств современным требованиям медицинской органической химии.

3. Планирование синтеза новых производных тиофена с заданными свойствами на основе рациональных методов виртуального отбора и оценка их биологической активности как подтверждение актуальности исследований в выбранном синтетическом направлении.

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов, списка использованной литературы. Работа изложена на 152 страницах, включает 34 схемы, 25 рисунков, 12 таблиц.

Список литературы

включает 120 источника.

выводы.

1. Разработаны схемы получения ряда новых соединений на основе тиофена: (тиофен-2-сульфонил)пропановых кислот, (тиофен-2-сульфониламино)-карбоновых кислот, [(тиофен-2-сульфонил)фенил]аминоуксусных кислот и их производных.

2. Разработана схема получения 2-М-замещённых-5-нитротиофенов, включающая нитрование 2-бромтиофена и последующее замещение атома брома в 2-бром-5-нитротиофене N-нуклеофилами гетероциклического строения.

3. Характерной особенностью представленных схем является возможность формирования больших библиотек структурных аналогов — производных тиофена за счёт варьирования фрагментов, связанных с тиофеновым циклом и реагентов, используемых на стадии комбинаторного синтеза.

4. С использованием компьютерных методов виртуального отбора, основанных на результатах дескрипторного анализа и на принципе максимально разнообразной выборки, отобрано и далее синтезировано по разработанным схемам 162 новых соединения, предназначенных для первичного тестирования на определённый вид биологической активности.

5. Результаты, полученные в ходе испытаний синтезированных соединений на линии опухолевых клеток Нер-2, свидетельствуют о перспективности данных соединений в качестве потенциальных антиопухолевых лекарственных препаратов и об актуальности дальнейших исследований в выбранном синтетическом направлении.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Дж., Смит Г. Основы гетероциклических соединений. / Пер. с англ. / Под ред. В. Г. Яшунского. — М.: Мир, 1975. — с. 246−264.
  2. Katritzky A. R. Advances in heterocyclic chemistry. / V. 4. Thiophenes and their Benzo Derivatives. // R. M. Kellogg. N. Y.: Academic Press, 1963. — p.
  3. В. И. Химия гетероциклических соединений. М.: Высшая школа, 1978.-с. 130−137.
  4. А. Н., Несмеянов Н. А. Начала органической химии. Кн. II. -М.: Химия, 1970. с. 287−289.
  5. Общая органическая химия / Под ред. Н. К. Кочеткова- Пер. с англ./ Под ред. JI. И. Беленького. // Т. 9. Кислородсодержащие, серусодержащие и другие гетероциклы. / Под ред. О. Мет-Кон. М.: Мир, 1985.- с.229−286.
  6. Т. Химия гетероциклических соединений. / Пер. с англ. / Под ред. М. А. Юровской. М.: Мир, 1996. — с. 260.
  7. Sridhar D. R., Jogidhutka М., Rao P. S. К. Synthesis. 1982. — p. 1061.
  8. И. Методы органической химии. Т. 4. Кн. 1 — М.: Госхимиздат, 1949.-275 с.
  9. R. М., Schaap А. P., Harper Е. Т. // J. Org. Chem. 1968. Vol. 33. — p. 2902.
  10. Campaigne E., LeSuer W. M. // J. Am. Chem. Soc. 1948. Vol. 70. — p. 415.
  11. Гауптман 3., Грефе Ю., Ремане X. Органическая химия. / Пер. с нем. / Под ред. В. М. Потапова. М.: Химия, 1979. — с.559.
  12. Gronowitz S. Adv. Heterocyclic Chem. 1963, IV-B-2, — p. 47−55.
  13. Gol’dfarb Ya. L., Volkenstein Yu. В., Belen’kii L. I. // Angew. Chem. Intern. Edn.- 1968.-№ 7,-p. 519.
  14. Л. Основы современной химии гетероциклических соединений. / Пер. с англ. / Под ред. В. Г. Яшунского. -М.: Мир, 1971. с. 118.
  15. Mario G. Adv. Heterocyclic Chem. -1971. 13. — p. 235.
  16. R. M., Buter J. // J. Org. Chem. 1971. — 36. — p. 2236.
  17. Gronowitz S., Westerlund С. I I Acta Chem. Scand. (B). 1975. — 29. — p. 233 244.
  18. Van der Plas H. C., De Bie D. A., Geurtsen G. // Rec. Trav. chim. 1974. — 93. -p. 33.
  19. R. F., Taylor J. A. //J. Chem. Soc. ©. 1969. — p. 1813.
  20. Gronowitz S. Thiophene and its derivatives. V. 1. N. Y.: Wiley-Interscience. -1985.-p. 671.
  21. Reaction kinetics of 2-thiophenesulfonyl chloride with anilines in methanol. / A. Arcoria, E. Maccarone, G. Musumarra et al. // J. Org. Chem. 1973. — 38, № 14.-p. 2457−2460.
  22. Reaction kinetics of 3-thiophenesulfonyl chloride with anilines in methanol./ A. Arcoria, E. Maccarone, G. Musumarra et al. // J. Org. Chem. 1974. — 39, № 12.-p. 1689−1691.
  23. Maccarone E., Musumarra G., Tomaselli G. A. Cinetica della reazione dei 2-tiofensolfonil cloruri 5-sostituiti con anilina in metanolo. // J. Annali di chimica. 1973.-63.-p. 861−866.
  24. Hurd C. D., Moffat J. Reactions of aceto-2-thiophenamide. // J. Am. Chem. Soc.- 1951.-73.-p. 613−615.
  25. Castacer J., Prous J. Lornoxicam. //J. Drugs Fut. 1992. — 17, № 8. — p. 683.
  26. Serradell M.N., Blancafort P., Castacer J. Tenoxicam. // J. Drugs Fut. 1982. -7, № 7.-p. 493.
  27. G. R., Ehrgott F. J. 3-Aroyl-2-oxindole-l-carboxamides. / Pfizer Inc. / EP 421 749- JP 1 991 151 380- US 5 059 693 .
  28. Aryl ketones as novel replacements for the C-terminal amide bond of succinyl hydroxamate MMP inhibitors./ Elmore I., Bouska J. J., Marcotte P. A. et al. // J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. — 8, № 22. — p. 3251.
  29. Thiophene cpds., process for their preparation and pharmaceutical compsns. containing them. / Wierzbicki M., Sauveur F., Bonnet J. et al. / ADIR et Cie. // EP 728 755- FR 2 730 996- JP 1 996 253 470 .
  30. Castacer J., Arrigoni-Martelli E. Ticlopidine. // J. Drugs Fut. 1976. — 1, № 4. -p. 190.
  31. Castacer J., Prous J., Graul A. Linotroban. // J. Drugs Fut. 1994. — 19, № 10. -p. 913.
  32. Prop G., Hilboll G., Borbe H.O. Motapizone. // J. Drugs Fut. 1986. — 11, 1, № 24.-p. 780.
  33. Design and structure-activity relationships of potent and selective inhibitors of blood coagulation factor Xa. / Ewing W. R., Manetta V. E., Becker M. R. et al. // J. Med. Chem. 1999. — 42, № 18. — p. 3557.
  34. Nifurzide. / Castacer J., Serradell M. N., Blancafort P. et al. // J. Drugs Fut. -1981.-6, № 6.-p. 358.
  35. Hutton J. et al. Use of titanium thienyl anion and a simple procedure for introducing a thiol group into thiophene in the development of a manufacturing route to the 5-Iipoxygenase inhibitor ZD 4407. // J. Org. Process Res. Dev. -1997.- 1,№ l.-p. 61.
  36. N, N-Disubstd. amides that inhibit the binding of integrins to their receptors. / Raju B. G., Scott I. L., Biediger R. J. et al. / Texas Biotechnology Corp. // US 6 096 773- WO 9 952 493- WO 9 952 898 .
  37. Nerlos M., Leeson P., Castacer J. Imitrodast Sodium. // J. Drugs Fut. 1997. -22, № 7. — p. 715.
  38. Castacer J., Prous J., Mealy N. Y-24 180. // J. Drugs Fut. 1993. — 18, № 11. -p. 1016.
  39. Clark R. S. J. E6123. //J. Drugs Fut. 1991. — 16, № 4. — p. 310.
  40. В. Г. Основы медицинской химии. — М.: Вузовская книга. 2001. -384 с.
  41. A., Supuran С. Т. // J. Med. Chem. 2000. — 8, № 3. — p. 637−646.
  42. W., Scozzafava A., Supuran С. T. // J. Med. Chem. 2001. — 44, № 13. -p. 2253−2258.
  43. S. M., Billedeav R. J., Lawley L. K. // J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. — 10, № 22. — p. 2513−2516.
  44. Perola E., Xu K., Kollmeyer M. // J. Med. Chem. 2000. — 43, № 3. — p. 401 408.
  45. Y., Watanabe F., Nakatani T. // J. Med. Chem. 1998. — 41, № 4. — p. 640−649.
  46. M., Castacer J. Tomudex Т. M. // J. Drugs Fut. 1995. — 20, № 4. -p. 371.
  47. Gossett L. S. et al. The synthesis and biological activity of a series. // J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. — 9, № 1. — p. 75.
  48. Synthesis and antitumor activity of duocarmycin derivatives: A-ring pyrrole compounds bearing 5-membered heteroarylacryloyl groups. / Saito H., Kobaya-shi E., Gomi K. et al. // Chem. Pharm. Bull. 1999. — 47, № 10. — p. 1393.
  49. Chen В. C. et al. Novel triethylsilane mediated reductive N-alkylation of amines: Improved synthesis of l-(4-imidazolyl)methyl-4-sulfonylbenzodiazepines new farnesyltransferase inhibitors. // Tetrahedron Lett. 2001.- 42,№ 7.-p. 1245.
  50. Uckun F. M., Sudbeck E. A., Venkatachalam Т. K. Regiospecific synthesis, X-ray crystal structure and biological activities of 5-bromothiophenethyl thioureas. // Tetrahedron Lett. 2001. — 42, № 38. — p. 6629.
  51. A. H. Фармакология. M.- Медицина, 1991.- 495 с.
  52. Sorbera L. A., Castacer R. M., Castacer J. Duloxetine oxalate. // J. Drugs Fut. -2000.- 25,№ 9.-p. 907.
  53. Weber К. H., Bauer A., Langbein A. Neues Verfahren zur Herstellung von 8-Brom-thieno-triazolo-1,4-diazepin. DE 2 503 235- ES 444 612- JP 51 100 096 .
  54. Moore N. A., Hotten Т. M., Tupper D. E. Olanzapine. // J. Drugs Fut. 1994. -19, № 2.-p. 114.
  55. Synthesis and preliminary pharmacological evaluation of thiophene analogues of viloxazine as potential antidepressant drugs. / Corral C., Lissavetzky J., Darias V. // J. Bioorg. Med. Chem. 1999. — 7, № 7. — p. 1349.
  56. Benzodiazepine receptor ligands. 4. Synthesis and pharmacological evaluation of 3-heteroaryl-8-chloropyrazolo5,l-c. l, 2,4]benzotriazine 5-oxides. / Bruni F., Malmberg Aiello P., Guerrini G. et al. // J. Med. Chem. 1999. — 42, № 12. -p. 2218.
  57. The design of resolving agents. Chiral phosphoric acids. / Wynberg H., Ten Hoeve W., Ten Hoeve W. et al. // J. Org. Chem. 1985. — 50. — p. 4508−4514.
  58. Baldwing J. J., Ponticello G. S., Sugrue M. F. MK-507. // J. Drugs Fut. 1990. — 15, № 4.-p. 350.
  59. Dean T. R., Chen H. H., May J. A. Thiophene sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors. / Alcon Laboratories, Inc. // EP 527 801- JP 1 993 508 832- US 5 153 192- US 5 240 923- WO 9 115 486 .
  60. Weber К. H., Bechtel W. D. Brotizolam radioimmunoassay: Development, evaluati. // J. Pharm. Sci. 1985. — 74. — p. 1265.
  61. Synthesis and radioreceptor binding of N-0437. / Seeman P., Horn A. S., Grig-oriadis D. et al. // An. Pharm. Weekbl. Sci. Ed. — 1984. — 7. — p. 208.
  62. О. H., Зефиров Н. С. Медицинская химия (medicinal chemistry).
  63. Краткий исторический очерк, определения и цели. // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2000. — Т. 41, № 1. — р. 43−47.
  64. О. Н., Зефиров Н. С. Медицинская химия (medicinal chemistry).1. Методологические основы создания лекарственных препаратов. // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2000. — Т. 41, № 2. — р. 103−108.
  65. W. P., Stahl М. Т., Murcko М. A. Virtual screening an overview // Drug Disc. Today. — 1998. — 3, № 4. -p. 160−178.
  66. С. E. Синтетические успехи фармацевтических фирм в 19 961 999 гг. // Хим. фарм. журнал. — 2000. — 34. — с. 3−23.
  67. Swidler G. Handbook of drug interaction. N. Y.: Wiley-Interscience, 1971.
  68. Rishton G. M. Nonleadlikeness and leadlikeness in biochemical screening. // Drug Disc. Today. 2003. — 8, № 2. -p. 86−96.
  69. Dolle R E. Comprehensive survey of combinatorial library synthesis: 2002. // J. Comb. Chem. 2003. — 5. — p. 693−753.
  70. Hansch C., Leo A. Exploring QSAR. Fundamentals and applications in chemistry and biology. Am. Chem. Soc. Washington. 1995.
  71. Kubinyi H. QSAR: Hansch analysis and related approaches. VHC. N. Y. 1993.
  72. Справочник биохимика. / P. Досон, Д. Эллиот, У. Эллиот и др. // Пер. с англ. / Под ред. В. Л. Друцы, О. Н. Королевой. М.: Мир, 1991.
  73. Structure-based screening and design in drug discovery. / Van Dogen M., Weigelt J., Uppenberg J. et al. // Drug Discov. Today. 2002. — 7. — p. 471 477.
  74. Muller G. Medicinal chemistry of target family-directed masterkeys. // Drug Discov. Today.-2003.-8, № 15.-p. 681−691.
  75. C., Domine D., Cleva C., Church D.J. // Drug Discov. Today. 2003 -8.-p. 594−602.
  76. P. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998. — 38.- p. 983−996.
  77. R.P., Kearsley S.K. // Drug Discov. Today. 2002. — 7. — p. 903−911.
  78. Patani, G.A., LaVoie, E.J. Bioisosterism: a rational approach in drug design. // J. Chem. Rev. 1996. — 96. — p. 3147−3176.
  79. R. D., Jewsbury P. J., Essex J. W. // J. Comput. Aided Mol. Des. -2002 1, № 16.-p. 151−166.
  80. P. G., Dean P. M. // Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2000- 10. — p. 401−404.
  81. Cramer R. D., Poss M. A., Hermsmeier M. A. et al // J. Med. Chem. 1999. -42.-p. 3919−3933.
  82. Д. А., Поройков В. В. Компьютерная оценка свойств химических соединений с помощью системы PASS. // Хим.- фарм. журнал. -1998.-32.-с. 32−39.
  83. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. / Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B. W. et al. / Adv. Drug. Deliv. Rev. 1997. — 23. — P. 325.
  84. Is there a difference between lead and drug? A historical perspective. / Oprea T.I. et al. //J. Chem. Inf. Comput. Sci.-2001.-41.-p. 1308−1315.
  85. Gudermann Т., Nurnberg В., Schultz G. J. Mol. Med. 1995. 73. P. 51−63.
  86. Drews V. Science. 2000. 287. P. 1960−1964.
  87. Rishton G. M. Reactive compounds and in vitro false positives in HTS. // Drug Disc. Today. 1997. — 2. — p. 382−384.
  88. McGovern S. L. et al. A common mechanism underlying promiscuous inhibitors from virtual and high-throughput screening. // J. Med. Chem. 2002. — 45.-p. 1712−1722.
  89. Roche O. et al. Development of a virtual screening method for identification of 'frequent hitters' in compound libraries. // J. Med. Chem. 2002. — 45. — p. 137−142.
  90. J. // J. Chem. Inf. Comput. Sci.- 2001.- Vol. 41.- P. 233−245.
  91. Devillers J. Neural Networks in QSAR and Drug Design. London: Academic Press. — 1996.
  92. Van de Waterbeemd H., Gifford E. // Nat. Rev. Drug Discov. 2003. — 2. — p. 192−204.
  93. Analysis of a large structure-biological activity data set using recursive partitioning. / Rusinko A., Farmen M. W., Lambert, C. G. et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci.- 1999. 39.-p. 1017−1026.
  94. Structure-based versus property-based approaches in the design of G-protein-coupled receptor-targeted libraries. / Balakin K.V., Lang S. A., Skorenko A.V. et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. — 43. — p. 1553−1562.
  95. Selecting screening candidates for kinase and G-protein coupled receptor targets using neural networks. / Manallack D. Т., Pitt W. R., Gancia E. et al. // J. Chem. Inf. Сотр. Sci.-2002.-42.-p. 1256−1262.
  96. Prous Ensemble база данных биологически активных соединений. Prous Science. URL: http://www.prous.com/
  97. Beilstein база данных органических соединений. URL: http://www.beilstein.com/
  98. Todeschini R., Consonni V., Mannhold R. et al. Handbook of Molecular Descriptors. — Wiley. 2000.
  99. Jolliffe I. T. Principal Component Analysis. New York: Springer-Verlag, 1986.
  100. J. B. // Phychometrika. 1964. — 29. — p. 115−129.
  101. Goldberg D. E. Genetic Algorithms in Search, Optimization, and Machine Learning. Reading: Addison-Wesley. — 1989.
  102. Bigus J. P. Data Mining with Neural Networks. New York: McGraw-Hill, 1996.
  103. H. // Quant Struct-Act Relat. 1994. — 13. — p. 285−294.
  104. Kohonen T. Seft-organizing maps. Heidelberg: Springer-Verlag, 1996.
  105. J.W. // IEEE Trans. Сотр. 1969. — 18. — p. 401−409.
  106. Синтез, строение и свойства ряда 3-сульфамидных производных пиридина. / М. Ю. Соловьев, С. И. Филимонов, А. В. Скоренко и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. — 47, № 2. — с. 28−37.
  107. U. // J. Invest. Dermatol. 2002. Vol. — 118, № 1. — p. 55−64.
  108. Stain P. D., O’Connor S. P. US Pat. 210 384. 2000.
  109. Nakao Т., Tanaka H. US Pat. 5 175 162. 1992.
  110. Nakao Т., Nishiyama A. JP 1 992 257 589. 1992.
  111. Clark G. K., Treiber H. Drug Data Rep. 1995. 17(1). P. 38−45.
  112. И. Методы органической химии. Т. 4. Кн. 1- М.: Госхимиздат, 1949.-275 с.
  113. Terrier F. Nucleophilic aromatic displasement: the influence of the nitro group N.Y.: VSH Publishers, 1991. — 460 p.
  114. Квантовохимические расчёты а-комплексов 4-бром-5-нитрофталонит-рила с аминами и азотсодержащими гетероциклическими соединениями. / С. А. Ивановский, М. В. Дорогое, А. И. Русаков. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2002. — 45, № 2. — с. 19−23.
  115. The differing reactivity of the bromo and nitro groups in 4-bromo-5-nitrophthalonitrile towards nucleophilic attack. / I. G. Abramov, M.V. Dorogov, S. A. Ivanovskii et al. // Mendeleev Commun. 2000. — P. 78−80.
  116. B.A., Ласточкина C.O. A.c. СССР 930 113. 1977. Б.И. 1982. № 19.
  117. B.A. // ЖОрХ. 1998. — 34, №. 8. — с. 1219−1225.
  118. New Diversity Calculations Algorithms Used for Compound Selection. / S. V. Trepalin, V. A Gerasimenko, A. V. Kozyukov et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2002. — 4. — p. 249−258.
  119. Ю.В., Ангелов И. И. Чистые химические вещества. М.: Химия. 1984.-С. 163.
  120. К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. -М.:Мир, 1965. 231 с.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!