Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Синтез и изучение модифицированных субстратов и ингибиторов ферментативной трансформации полиненасыщенных кислот

Диссертация: Синтез и изучение модифицированных субстратов и ингибиторов ферментативной трансформации полиненасыщенных кислот
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Ферментативный и неферментативный катализ перекисного окисления липидов отличаются не только специфичностью образующихся продуктов, но и каталитическими свойствами /4/. Липоксигеназная реакция характеризуется низкими значениями Кт и высокими скоростями молекулярной инверсии. Напротив, для большинства неферментных катализаторов сродство к субстрату и молекулярная инверсия довольно низкие… Читать ещё >

Синтез и изучение модифицированных субстратов и ингибиторов ферментативной трансформации полиненасыщенных кислот (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • Список сокращений
  • 1. Введение
  • 2. Литературный обзор В
    • 2. 1. Введение
    • 2. 2. 15-Липоксигеназы млекопитающих: ферментативные 10 свойства и биологическое действие
      • 2. 2. 1. Экспрессия ретикулоцитарной 15-липоксигеназы в 10 клетках млекопитающих
      • 2. 2. 2. Субклеточная локализация
      • 2. 2. 3. Выделение 15-липоксигеназ животного происхождения
      • 2. 2. 4. Белково-химические свойства
      • 2. 2. 5. Ферментативные свойства
      • 2. 2. 6. Фермент-субстратное взаимодействие
      • 2. 2. 7. Различие 12- и 15-липоксигеназ
      • 2. 2. 8. Биологическая роль 15-липоксигеназ
    • 2. 3. Химический синтез модифицированных аналогов и метаболитов 29 природных полиненасыщенных кислот
      • 2. 3. 1. Создание метиленразделенных ениновых структур
      • 2. 3. 2. Создание сопряженных ениновых и диеновых структур
      • 2. 3. 3. Создание 1,4-дииновых структур
      • 2. 3. 4. Введение асимметрических центров
      • 2. 3. 5. Введение модификации в углеводороной цепи с 47 использованием гетероатомов
  • 3. Обсуждение результатов 50 3.1. Химический синтез модифицированных аналогов природных полиненасыщенных кислот
    • 3. 1. 1. Синтез дикарбоновых полиеновых кислот
      • 3. 1. 1. 1. Полный химический синтез диендикарбоновых кислот с 52 различной длинной углеводородной цепи
      • 3. 1. 1. 2. Химический синтез нонадека-(5г, 8 г,\Ъ, 142)-тетраен- 57 1,19-диовой кислоты
      • 3. 1. 2. Синтез полиеновых кислот, гидроксилированных по ю- 58 положению
      • 3. 1. 3. Синтез полиеновых кислот, содержащих гидрофобные 64 объемные заместители в со-положении
    • 3. 2. Изучение фермент-субстратной специфичности модифицированных аналогов ПНЖК с изоформами 15-ЬОХ
      • 3. 2. 1. Исследование активности модифицированных 66 субстратов с одним центром первичной ферментативной атаки
      • 3. 2. 2. Влияние мутации 11 403Ь на позиционную специфичность 15-ЬОХ
      • 3. 2. 3. Исследование активности модифицированных 71 субстратов с несколькими центрами первичной атаки
  • 4. Экспериментальная часть
    • 4. 1. Общие замечания и синтез исходных соединений
    • 4. 2. К разделу 3.1.1. Синтез дикарбоновых полиеновых кислот
    • 4. 3. К разделу 3.1.2. Синтез полиеновых кислот, гидроксилированных 86 по со-положению
    • 4. 4. К разделу 3.1.3. Синтез полиеновых кислот, содержащих 89 гидрофобные объемные заместители в ю-положении
    • 4. 5. К разделу 3.2. Изучение фермент-субстратной специфичности 92 модифицированных аналогов ПНЖК с изоформами 15-ЬОХ
  • 5. Выводы
  • 6. Литература
  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • AK — арахидоновая кислота
  • AADP — 1, Г-(азодикарбонил)дипиперидин
  • -DET и (-)-DET — (+)-диэтил-Ь-тартрат и (-)-диэтил-О-тартрат
  • DEAD — диэтилазодикарбоксилат
  • DHP — 2,3-дигидропиран
  • DMAP — 4-(К, Н-диметиламино)пиридин
  • DMF — диметилформамид
  • DMSO — диметилсульфоксид
  • DiHETE- дигидроксиэйкозатетраеновые кислоты
  • ЕЕТ — эпоксиэйкозатриеновые кислоты
  • НЕТЕ — гидроксиэйкозатетраеновые кислоты
  • HODE — гидроксиоктадекадиеновые кислоты
  • НРЕТЕ-гидропероксиэйкозатетраеновые кислоты
  • НМРА — гексаметилтриамид фосфорной кислоты (гексаметапол)
  • НХ — гепоксилины
  • ЖК — жирные кислоты
  • I. L — интерлейкин
  • I. m — имидазол
  • LOX — липоксигеназы
  • LDL — липопоротеины низкой плотности
  • LT — лейкотриены
  • LX — липоксины
  • СРВ, А — м-хлорпербензойная кислота
  • NaHMDS — гексаметилдисилазан натрий
  • PTS — п-толуолсульфонат пиридиния
  • ПНЖК — полиненасыщенные жирные кислоты
  • ТВНР — трет-бутилгидропероксид
  • ТНР — тетрагидропиранил
  • ТХ — тромбоксаны
  • THF — тетрагидрофуран
  • TBS — третбутилсилил
  • TMS — триметилсилил
  • PI — фосфатидилинозитол
  • PC — фосфатидилхолин
  • ЭПР — электронный парамагнитный резонанс

Липоксигеназы млекопитающих (ЬОХ) — негемовые железосодержащие ферменты — как опосредовано, так и непосредственно связаны с регуляцией различных физиологических процессов и липидного гомеостаза живой клетки в норме и при патологии. В результате ответа на определенный стимул, сопровождаемого активацией липоксигеназ, они стереоселективно окисляют полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) до соответствующих гидропероксидов. Дальнейший ферментативный метаболизм продуктов первичного окисления приводит к образованию серии биологически активных соединений — оксилипинов, являющихся как эффекторами активации сигналов биологического ответа на то или иное событие, происходящее на внутриклеточном уровне, так и межклеточными вторичными мессенджерами, действующими посредством сигналов трансдукции. Регуляция ряда воспалительных процессов, в том числе связанных с возникновением и развитием псориаза и астмы, а также онкологических заболеваний и атеросклероза, находится под влиянием липоксигеназ и их продуктов.

Наибольший интерес среди липоксигеназ млекопитающих представляет 15-ЬОХ, которая в отличие от других изоформ (5-, 8-, 12-ЬОХ) способна окислять не только свободные ПНЖК, но и кислоты в составе фосфолипидов, эфиров холестерина и липид-белковых комплексов. Несмотря на то, что 15-ЬОХ человека и кролика достаточно хорошо охарактеризованы по их молекулярно-биологическим и ферментативным свойствам, механизмы процессов их фермент-субстратного связывания изучены недостаточно.

В процессе субстратного связывания значительную роль играет позиционная специфичность ЬОХ, являющаяся решающим параметром в определениии их функциональных особенностей, однако причины ее различия не полностью выяснены. Необходимым условием для высокой скорости ферментативной реакции и региоспецифичности окисления, как показали эксперименты с различными аналогами арахидоновой кислоты, является оптимальное расположение субстрата в активном центре. Данные, полученные с использованием субстрато-подобных аналогов ПНЖК (зондов активного центра), результаты в области направленного мутагенеза активного центра фермента и рентгено-структурные исследования комплекса 15-ЬОХ с необратимым ингибитором установили наличие гидрофобного субстрат-связывающего кармана в активном центре ЬОХ, его основные аминокислотные детерминанты и показали ключевую роль концевой метальной группы субстрата, проникающей внутрь субстрат-связывающего кармана, при его взаимодействии с ферментом. Таким образом, в противоположность 5-ЬОХ млекопитающих, для которой возможна «инверсная ориентация» субстрата (то есть карбоксильной группой внутрь кармана), о чем свидетельствует стереоспецифичность образования продуктов с Б-конфигурацией хирального центра, для 15-ЬОХ была выдвинута гипотеза, предполагающая «прямую ориентацию» субстрата в субстрат-связывающем центре. До настоящего времени, однако, остается неясным, насколько точно ориентация ингибитора, молекулярная структура которого существенно отличается от структуры ПНЖК, отражает ориентацию молекулы жирной кислоты в активном центре фермента.

Отсутствие каких-либо экспериментальных данных, подтверждающих или опровергающих возможность локализации в гидрофобном субстрат-связывающем кармане жирных кислот, содержащих полярные (или даже заряженные при рН биологической среды) группировки, а также стерически затрудненные гидрофобные группы, стимулируют проведение исследований по изучению динамики процесса субстратного связывания 15-ЬОХ. При этом научный и практический интерес представляют результаты исследований с использованием модифицированных гидрофильными группами по со-положению аналогов ПНЖК с одной стороны, а также данные, полученные с помощью изменения аминокислотного окружения гидрофобного субстрат-связывающего центра методами направленного мутагенеза с другой.

Таким образом целью данной работы является поиск эффективных путей синтеза модифицированных полиненасыщенных кислот — аналогов природных субстратов липоксигеназ, содержащих гидрофильные и гидрофобные группировки в соположении, и исследование взаимодействия полученных соединений с 15-липоксигеназами животного и растительного происхождения.

Работа выполнена в соответствии с планом научных исследований по теме № 1Б-18−865 «Получение природных и модифицированных глицерои гликолипидов, субстратов липоксигеназ с различным набором гидрофобных и гидрофильных групп с целью создания на их основе препаратов медицинского, экологического назначения и использования для проведения биохимических и биофизических исследований» и 7 проектом РФФИ № 96−003−32 768 «Синтез модифицированных субстратов и ингибиторов липоксигеназ».

Литературный.

2.1.

Введение

.

Липоксигеназы принадлежат к семейству диоксигеназных ферментов и окисляют ПНЖК в соответствующие гидропероксипроизводные. Механизм ферментативного катализа не полностью ясен, однако предположили, что липоксигеназная реакция включает образование фермент-связанного жирнокислотного радикала, который образуется посредством стереоселективного отщепления водорода от бис-аллильной метиленовой группы /1/. Следует подчеркнуть, что существует альтернативное объяснение механизма реакции, предусматривающее отрыв электрона одного из атомов углерода двойной связи с образованием жирнокислотного катиона и последующее отщепление протона. Однако это потребовало бы присутствия достаточно сильного основного остатка в активном центре фермента /2/. Допуская радикальный механизм, липоксигеназная реакция имеет много общего с неферментативным перекисным окислением липидов. В принципе обе реакции можно разделить на три стадии (Рис.1): 1) отщепление водорода, 2) радикальная К.

СООН отщепление водорода К н.

СООН радикальная перегруппировка К.

НГ^Н.

СООН н.

02 введение кислорода.

СООН Н.

Рис. 1. Радикальный механизм липоксигеназной реакции. перегруппировка и, 3) введение кислорода. В процессе липоксигеназной реакции каждая стадия контролируется ферментом, что приводит к образованию специфических продуктов окисления. Так если в молекуле субстрата присутствует более одной бис-аллильной метиленовой группы, липоксигеназа выбирает одну из них для первичного отщепления водорода /3/. Напротив, в процессе неферментативного перекисного окисления липидов водород отщепляется от всех бис-аллильных метиленовых групп. Также введение молекулярного кислорода происходит стереоселективно в случае липоксигеназной реакции, тогда как стереонеселективное окисление характерно для неферментативной реакции.

Ферментативный и неферментативный катализ перекисного окисления липидов отличаются не только специфичностью образующихся продуктов, но и каталитическими свойствами /4/. Липоксигеназная реакция характеризуется низкими значениями Кт и высокими скоростями молекулярной инверсии. Напротив, для большинства неферментных катализаторов сродство к субстрату и молекулярная инверсия довольно низкие. Липоксигеназная реакция может регулироваться на разных уровнях, таких как транскрипция гена липоксигеназы, трансляция липоксигеназной м-РНК и модуляция специфической активности фермента. В противоположность этому, для направленной регуляции неферментативного процесса перекисного окисления липидов существует мало возможностей.

Выводы.

1. Разработана универсальная схема синтеза изомерных по положению системы двойных связей со-карбоксии ш-гидроксидиеновых кислот с различной длиной углеводородной цепи — «зондов» для исследования активного центра липоксигеназ.

2. Получены новые структурные аналоги линолевой и арахидоновой кислот, содержащие в ш-положении гидрофильные группы, стерически затрудненные гидрофобные заместители, а также атомы галогенов.

3. Изучены процессы субстратного связывания 15-ЬОХ ретикулоцитов кролика и 15-ЬОХ соевых бобов с использованием полученных «зондов» активного центра фермента.

4. На примере гидроксидиеновых кислот показано, что введение гидрокси-группы в со-положение значительно понижает сродство фермента к субстрату, не изменяя существенно при этом скорости образования оксигенированных продуктов, тогда как га-карбоксилирование практически полностью препятствует протеканию липоксигеназной реакции. Полученные данные свидетельствуют о том, что фермент-субстратное связывание в случае ю-гидроксикислот является лимитирующей стадией липоксигеназного окисления.

5. Впервые на примере ю-гидроксиарахидоновой кислоты и ее более короткого аналога (19-гидрокси-(52,82,1 Ъ, 142)-нонадекатетраеновой кислоты) показано, что в двухсубстратной (жирная кислота и кислород) липоксигеназной реакции введение гидрокси-группы в ш-положение ПНЖК понижает сродство комплекса фермент-жирная кислота к кислороду.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Egmond MR., Veldink G.A., Vliegenthart J.F.G. and Boldingh J. C-ll H-abstraction from linoleic acid, the rate-limiting step in lipoxygenase catalysis// Biochem.Biophys.Res.Commun. 1973. V.54. P.1178−1184.
  2. Siedow J.N. Plant lipoxygenase: Structures and functions// Annu.Rev.Physiol.Plant Mol.Biol. 1991. V.42. P. 145−188.
  3. Yamamoto S. Mammalian lipoxygenase: molecular structures and functions// Biochim.Biophys.Acta. 1992. V. 1128. P. 117−131.
  4. Kuhn H. Biosynthesis, metabolization and biological importance of the 15-lipoxygenase metabolites 15-hydro (pero)xy-5Z, 8Z, llZ, 13E-eicosatetraenoic acid and 13-hydro (pero)xy-9Z, llE-octadecadienoic acid// Prog. Lipid Res. 1996. V.35. P.203−226.
  5. Rowley A.F., Kuhn H., Schewe T. Eicosanoids and related compounds in plants and animal// Portland Press Ltd. London. 1998
  6. Levy B.D., Romano M., Chapman H.A., Reilly J.J., Drazen J., Serhan C.N. Human alveolar macrophages have 15-lipoxygenase and generate 15(S)-hydroxy-5,8,ll-cis-13-trans-eicosatetraenoic acid and lipoxins// J. Clin. Invest. 1993. V.92. P. 15 721 579.
  7. Sigal E., and Nadel J.A. The airway epithelium and arachidonic acid 15-lipoxygenase// Am. J. Respir. Dis. 1991. V.143. P.71−74.
  8. Izumi T., Radmark o., Jornvall H., and Samuelsson B. Purification of two forms of arachidonate 15-lipoxygenase from human leucocytes// Eur. J. Biochem. 1991. V.202. P. 1231−1238.
  9. Zijlstra F.J., and Wilson J.H.P. 15-HETE is the main eicosanoid in mucus of ulcerative procto colitis// Prostaglandins Leucotr. Essent. Fatty Acids. 1991. V.43. P.55−59.
  10. Green F.A. Transformation of 5-HETE by activated keratinocyte 15-lipoxygenase and the activation mechanism// Lipids. 1990. V.25. P.618−623.
  11. Liminga M., Fagerholm P., and Oliw E.H. Lipoxygenases in corneal epithelia of man cynomologus monkey// Exp. Eye Res. 1994. V.59. P.313−321.
  12. Yla-Herttuala S., Rosenfeld M.E., Parthasarathy S., Glass C.K., Sigal E., Sarkioja T., Witztum J.T., and Steinberg D. Gene expression in macrophage rich human atherosclerotic lesions//J. Clin. Invest. 1991. V.87. P.1146−1152.
  13. Lei Z.M., and Rao C.V. The expression of 15-lipoxygenase gene and the presence of functional enzyme in cytoplasm and nuclei of pregnancy human myometria// Endocrinology 1992. V. 130. P.861−870.
  14. Hoedemaker M., Weston P.G., and Wagner W.C. Arachidonic acid metabolism by bovine placental tissue during the month of pregnancy// Prostaglandins 1991. V.41. P.75−84.
  15. Oliw E.H., Fabiani R, Johansson L., and Ronquist G. Arachidonic acid 15-lipoxygenase and traces of E prostaglandins in purified prostasomes// J. Reprod. Fertil. 1993. V.99. P. 195−199.
  16. Ostareck D.H., Ostareck-Lederer A., Wilm M., Thiele B.J., Mann M., and Hentze M.W. mRNA silencing in erythroid differentiation: hnRNP El regulate 15-lipoxygenase translation from the 3' end// Cell 1997. V.89. P. l-10.
  17. Nassar G.M., Morrow J.D., Roberts L.J.H., Lakkis F.G. and Badr K.F. Induction of 15-lipoxygenase by interleukin-13 in human blood monocytes// J. Biol. Chem. 1994. V.269., P.27 631−27 634.
  18. Brinckmann R, Topp M.S., Salan I., Heydeck D., Ludwig P., Kuhn H., Berdel W: and Habenicht A.J.R. The regulation of 15-lipoxygenase expression in lung epithelial cells by interleukins// Biochem. J. 1996. V.318. P.305−312.
  19. Wiesner R, Rathmann J., Holzhutter H.G., Stosser R., Mader K., Nolting H., and Kuhn H. Nitric oxide oxidizes ferrous mammalian lipoxygenases to a pre-activated ferric species// FEBS Lett. 1996. V.389. P.229−232.
  20. Brinckmann R, Schnurr K, Heydeck D., Rosenbach T., Kolde G., Kuhn H. Membrane translocation of 15-lipoxygenase in hematopoietic cells is calcium dependent and activates the oxygenase activity of the enzyme// Blood 1998. V.91. P.64−74.
  21. P.J. 5-Lipoxygenase activating protein (FLAP)// J. Lipid Med. Cell Signal1995. V.12. P.185−194.
  22. Sloane D.L., Craik C.S., Mulkins M. and Sigal E. The expression of active human reticulocyte 15-lipoxygenase in bacteria// Biomed. Biochim. Acta 1992. V.49. P. ll-16.
  23. Kuhn H., Barnett J., Grunberger D., Baecker P., Chow J., Nguen B., Bursztyn-Pettegrew H., Chan H., Sigal E. Overexpression, purification and characterization of human recombinant 15-lipoxygenase//Biochim. Biophys. Acta 1993. V.1169. P.80−89.
  24. Reddy R.G., Yoshimoto T., Yamamoto S., Funk CD., and Marnett L.J. expression of porcine leukocyte 12-lipoxygenase in a baculovirus/insect cell system and its characterization// Arch. Biochem. Biophys. 1994. V.312. P.219−226.
  25. Gilmor S.A., Villasenor A., Slatterick R, Sigal E. and Browner M.F. Structure of mammalian 15-lipoxygenase revealed similarity to the lipases and determinants of substrate specificity// Nat. Struct. Biol. 1997. V.4. P. 1003−1009.
  26. Minor W., Steczko J., Stec B., Otwinowski Z., Bolin J.T., Walter R. and Axelrod B. Crystal structure of soybean lipoxygenase L-l at 1.4 A resolution// Biochemistry1996. V.35. P. 10 687−10 701.
  27. Kuban R.J., Wiesner R., Rathman J., Veldink G., Nolting H., Sole V.A. and Kuhn H. The iron ligand sphere geometry of mammalian 15-lipoxygenases// Biochem. J. 1998. V.332. P.237−242.
  28. Murray J.J., and Brash A.R. Rabbit reticulocyte lipoxygenase catalyzes specific 12(S) and 15(S) oxygenation of arachidonil-phosphatidilcholine// Arch. Biochem. Biophys. 1988. V.265. P.514−523.
  29. Ludwig P., Holzhutter H.-G., Colosimo A., Silvestrini M.Ch. Schewe T. and Rapoport S.M. A kinetic model for lipoxygenases based on experimental data with the lipoxygenase of reticulocytes// Eur. J. Biochem. 1987. V.168. P. 325−337.
  30. Nelson M.J., Cowling R.A., and Seitz S.P. Structural characterization of alkyl and peroxyl radicals in solution of purple lipoxygenase// Biochemistry 1994. V.33. P.4966−4973.
  31. Sloane D.L., Browner M.F., Dauter Z., Wilson K., Fletterick R.J. and Sigal E. Purification and crystallization of 15-lipoxygenase from rabbit reticulocytes// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990. V.173. P.507−513.
  32. Prigge S.T., Boyington J.C., Gaffney B J., and Amzel L.M. Structure conversation in lipoxygenases: Structural analysis of soybean lipoxygenase-1 arid modeling of human lipoxygenases// Proteins: Structure, Function and Genetics 1996. V.24. P.275−291.
  33. Borngraber S., Kuban R.J., Anton M., and Kuhn H. Phenylalanine 353 is a primary determinant for lipoxygenase positional specificity of mammalian 15-lipoxygenases// J. Mol. Biol. 1996. V.264. P.1145−1153.
  34. Gan Q.-F., Browner M., Sloane D.L., and Sigal E. Defining the arachidonic acid binding site of human 15-lipoxygenase. Molecular modeling and mutagenesis// J. Biol. Chem. 1996. V.271. P.25 412−25 418.
  35. Kuhn H., Sprecher H. and Brash A.R. On the singular or dual positional specificity of lipoxygenases// J. Biol. Chem. 1990. V.265. P.16 300−16 305.
  36. Dixon R.A., Jones R.E., Diehl R.E., Bennett CD., Kargman S., and Rouzer C.A. Cloning of the cDNA for human 5-lipoxygenase// Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1988. V.85. P.416−420.
  37. Lehmann W.D. Regio- and stereoselectivity of the dioxygenatin reaction catalyzed by (S)-type lipoxygenases or by cyclooxygenase activity of prostaglandin H synthase// Free Rad. Biol. Med. 1994. V. 16. P.241−253.
  38. Chen X.-S., Kurre U., Jenkins N.A., Copeland N.G. and Funk C.D. cDNA cloning, expression, mutagenesis of C-terminal isoleucine, genomic structure and chromosomal localization of murine 12-lipoxygenase// J. Biol. Chem. 1994. V.296. P. 13 979−13 987.
  39. Berger M., Schwarz K., Thiele H., Boragraber S., Kuhn H. and Thiele B.J. Simultaneous expression of leukocyte-type 12-lipoxygenase and reticulocyte-type 15-lipoxygenase in rabbits// J. Mol. Biol. 1998. V.287. P.933−946.
  40. Brash A.R., Boeglin W.E., Chang M. Discovery of a second 15S-lipoxygenase in humans// Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1997. V.94. P.6148−6152.
  41. Rapoport S.M., Schewe T., and Thiele B.J. Maturational breakdown of mitochondria and other organelles in reticulocytes// In: Harris, J.R. (ed.) Blood Cell Biochemistry. V.l. New York, NY, Plenum Press, 1990, P. 151.
  42. Funk C.D. Lipoxygenase gene disruption studies Status and application// Abstract book, P.21, Internal Conference on Lipoxygenases and Their Products, May 21−24, 1997, Malta.
  43. Shen J., Herderick E., Cornhill J.F., Zsigmond E., Kim H.S., Kuhn H., Valentinova N. and Chan L. Macrophage-mediated 15-lipoxygenase expression protects against atherosclerosis//J. Clin. Invest. 1996. V.98. P.2201−2208.
  44. Kuhn H., Chan L. The role of 15-lipoxygenase in atherogenesis. Pro- and/or antiatherogenic action// Curr. Opinion Lipidol. 1997. V.8. P. 111−117.
  45. Alpert S.E., and Walenga R.W. Human tracheal epithelial cells selectively incorporate hydroxyeicosatetraenoic acid into phosphatidylinositol// Am. J. Resp. Cell. Mol. Biol. 1993. V.8. P.273−281.
  46. Cho Y. and Ziboh V.A. Incorporation of 13-hydroxyoctadecadienoic acid (13-HODE) into epidermal ceramides and phospholipids: phospholipase C-catalyzed release of novel 13-HODE containing diacylglycerol// J. Lip. Res. 1994. V.35. P.255−262.
  47. Lai C.K., Phillips G.D., Jenkins J.R., Holgate S.T. The effect of inhaled 15-(s)-hydroxyeicosatetraenoic acid (15-HETE) on airway caliber and non-specificresponsiveness in normal and asthmatic human subjects// Eur. Respir. J. 1990. V.3. P.38−45.
  48. Lai C.K., Polosa R., Holgate S.T. Effect of 15-(s)-hydroxyeicosatetraenoic acid on. allergen-induced asthmatic response// Am. Rev. Respir. Dis. 1990. V.141. P. 14 231 427.
  49. Lax Y., Grossman S., Rubinstein S., Magid N., Breitbart H. Role of lipoxygenase in the mechanism of acrosome reaction in mammalian spermatozoa// Biochim. Biophys. Acta 1990. V.1943. P.12−18.
  50. Holtzman M.J., Zhang v., Hussain H., Roswit W.T., Wilson J.D. Prostaglandin H synthase and lipoxygenase gene families in the epithelial cell barrier// Ann. N.Y. Acad. Sci. 1994. V.744. P.58−77.
  51. Yadav J.S., Yadapalli P. Total synthesis (stereo) 8R and 8S, 11R, 12S-trihydroxyeicosa-5Z, 9E, 14Z-trienoic acid from 2-desoxyribose // Tetrahedron Lett. 1994. V.35. P. 641−644.
  52. Yeola S. N, Saleh S.A., Brash A.R., Prakash Ch., Taber D.F., Blair I. A. Synthesis of (lOS)-Hydroxyeicosatetraenoic acid: a novel cytochrome P-450 metabolite of AA// J. Org. Chem. 1996. V.61. P.838−841.
  53. Г. И., Евстигнеева Р. П. Полиацетиленовая стратегия направленного синтеза природных полиненасыщенных кислот и их метаболитовэйкозаноидов// Журн. Всесоюз. хим. о-ва им. Д. И. Менделеева. 1991.T.XXXVI. С.411−417
  54. Uwai К., Oshinia Y. Synthesis and stereochemical assignment of toxyc C17-polyacetilenic alcohols, viroles А, В and C, isolated from water hemlock// Tetrahedron. 1999. V. 55. P. 9469−9480.
  55. Rokash J., Guindon Y., Young R.N., Adams J., Atkinson J.G. The total synthesis of natural products. Ed. J. ApSimon//Wiley & Songs. N.Y. 1988. V.7. P. 141−273.
  56. Brandsma L. Preparative acetylenic chemistry. 2nd edition// Elsevier 1988. Amsterdam.
  57. Posner G.H. An introduction to the synthesis using organocopper reagents// Wiley & Songs. N.Y. 1980
  58. Gardete M., Alexakis A., Normat J.F. Carbocupration of alkynes by organocopoper reagents bearing a protected hydroxygroup or thiol function// Tetrahedron. 1985. V. 41. P.5887−5889.
  59. Furber M., Taylor R.J.K., Burford C. The synthesis of leucotriene analogues via acetylene carbocupration// Tetrahedron Lett. 1985. V. 26. P. 2731−2734.
  60. Gmelin A. Organocopper compounds (Part 3).// Springer Verlag 1986.
  61. Shin D.S., Yadagiri P., Falck J.R., Masferrer J.L.Schwarzman ML. Synthesis and structure confirmation of compound D, A proinflamatory arachidonate metabolite// Tetrahedron Lett. 1989. V.30. P. 3923−3926
  62. Gaudin J.M., Morel C. Two new stereoselective syntheses of (3E, 5Z)-1,3,5-undecariene//Tetrahedron Lett. 1990. V.31. P. 5749−5752/
  63. Kwok P.-Y., Muellner F.W., Chen C.-K., Fried J. Total synthesis of 7,7-, 10,10-and 13,13-difluoroarachidonic acids//J. Amer. Chem. Soc. 1987. V.109. P. 36 843 692.
  64. Mignani G.M., Chevalier C., Gross F., Allmang G., Morel D. Synthesis of new unsaturated enynes catalysed by copper (I) complexes// Tetrahedron Lett. 1990. V. 31. P. 5161−5164.
  65. Р.А., Пономарев А. Б., Белецкая И. П. Синтез аллилацетиленов из терминальных ацетиленов и аллилгалогенидов// Изв. Акад. наук СССР. Сер. Хим. 1987. № 7. С. 1565−1569.
  66. Jeffery Т., Guengnot S., Linstrumelle G. An efficient routre to skipped diynes and triynes, (Z, Z) dienes and (Z, Z, Z) trienes// Tetrahedron Lett. 1992. V.33. P.5757−5760.
  67. Ramiandrasoa P., Brehon В., Thivet A. Alami M., Cahiez G. An efficient synthesis of stereodefined enynes and dienes via Pd catalysed reaction of chloroenynes and chlorodienes with Grignard reagents// Tetrahedron Lett. 1997. V.38. P.2447−2450.
  68. Kobayashi Y., Nakayama Y., Kumar G.B. Stereoselective synthesis of 10,11-dihydro-LTB4 and related methabolites// Tetrahedron Lett. 1998. V.39. P.6337−6340.
  69. Perez I., Sestelo J.P., Saraoleses L.A. Palladium catalysed cross-coupling reactions of triorganoindium compounds with vinyl and aryl triflates or iodides// Organic Lett. 1999. V.l. P.1267−1269.
  70. Yi Ch. S., Liu N. The ruthenium acetylide catalysed cross-coupling reaction of terminal and internal alkynes: isolation of catalytically active (3-agostic intermediate species// Organometallics. 1998. V.17. P.3158−3160.
  71. Ю.Ю., Демин П. М., Мягкова Г. И., Заболотский Д. А., Евстигнеева Р. П. Синтез 5,8,11,14,17-эйкозапентаеновой кислоты//Биоорган, химия. 1988. Т. 14. С. 100−102ю
  72. Sprecher Н. The organic synthesis of unsaturated fatty acids// Prog. Chem. Fatts and Other Lipids. 1978. V. 15. P.219−254.
  73. Jeffery T. Copper (I) and phase transfer catalyzed allylic substitution by terminal alkynes//Tetrahedron Lett. 1989. V. 30. P. 2225−2228.
  74. Lapitskaya M.A., Vasiljeva L.L., Pivnitsky K.K. A chemoselective synthesis of functionalized 1,4-alkadiynes// Synthesis. 1993. P.65−66.
  75. Taylor R.J. Organocopper conjugate addition-eriolate trapping reactions// Synthesis. 1985. P.364−392.
  76. Corey E J., Kyler K., Raju N., Aschorta F. A short three-component total synthesis of 12-hydroxyeicosa-5,8,14(Z), 10(E)-tetraenoic acids (12-HETE) via corresponding ketone// Tetrahedron Lett. 1984. V.25. P. 5115−5118.
  77. Yamaguchi M., Hiaro I. An efficient method for the alkylation of oxyranes using alkynyl boranes// TetrachedromLett. 1983. V. 24. P.391−394.
  78. Ooi T., Morikawa J., Ichikawa H., Maryoka K. Remarkable catalytic activity MesGa in the alkylation of hetero-substituted epoxydes with alkyllithiums// Tetrahedron Lett. 1999. V.40. P.5881−5884.
  79. Ennis M., Baze M.E.Asymmetric total synthesis of 14®, 15(S)-, 14(S), 15®-, 14®, 15®-, and 14(S), 15(S)-epoxyeicosatrienoic acids//Tetrahedron Lett. 1986. V.27. P.6031−6034.
  80. Manna S., Viala J., Yadagiri J., Falck J.R. Synthesis of 12(S), 20-, 12(S), 19®-, and 12(S), 19(S)-Dihydroxyeicosa-cis-5,8,14-trans-10-tetraenoic acids, metabolites of 12(S)-HETE// Tetrahedron Lett. 1986. V.27. P.2679−2682.
  81. Lumin S., Falck J.R., Schwartzman M.L. A concise synthesis of ®-hydroxy-E, Z-diene fatty acids: preparation of 12®-HETE, tetranor-12®-HETE, and 13®-HODE//Tetrahedron Lett. 1991. V.32. P.2315−2318.
  82. Yadagiri P., Lumin S., Mosset P., Capdevila J., Falck J.R. Enantiospecific total synthesis of 8- and 12-hydroxyeicosatetraenoic acid// Tetrahedron Lett. 1986. V. 27. P. 6039−6040.
  83. Djuric S.W., Myashiro J.M., Penning T.D. A practical synthesis of 12-hydroyeicosatetraenoic acids// Tetrahedron Lett. 1988. V.29. P.3459−3462.
  84. Davis F.A., Stringer O.D. Chemistry of oxaziridines. 2. Improved synthesis of sulfoniloxaziridines// J. Org. Chem. 1982. V.47. P. 1774−1775.
  85. Skede S., Sorensen H.N., Larsen L.N., Steineger H.H., Horvik K., Spydevold O.S., Horn R., Brenur J. Tia fatty acids, methabolism and metabolic effects// Biochim. Biophys. Acta. 1997. V.1344. P.115−131.
  86. Pitt M. J., Easton C. J., Moody C.J., Ferrante A., Poulos A., Rathjen D. A. Synthesis of polyunsaturated ?-oxo fatty acids via rhodium mediated carbenoid insertion// Synthesis. 1997. P. 1240−1242.
  87. Falck J.R., Jing-Yu Lai, Su-Dong Cho, Jurong Yu. Alkylthioether synthesis via imidazole mediated Mitsunobu condensation// Tetrahedron Lett. 1999. V.40. P.2903−2906.
  88. И.В., Гроза H.B., Мальченко Г. М., Мягкова Г. И., Шеве Т. Синтез а, ш-дикарбоновых полиненасыщенных кислот. I. Химический синтез изомерных по двойным связям октадекадиеновых кислот//Биоорган. химия. 1997. Т.23. С. 519−525.
  89. И.В., Гроза Н. В., Мягкова Г. И. Синтез а, со-дикарбоновых полиненасыщенных кислот. П. Химический синтез диендикарбоновых кислот с различной длиной цепи//Биоорган, химия. 1998. Т 24. С.454−457.
  90. И.В., Гроза Н. В., Мнасина Е. Е., Мягкова Г. И. Синтез арахидоновой кислоты и ее ацетиленового предшественника// Биоорган. Химия. 1995. Т.21. С.802−805.
  91. Ames А.Е., Covell A.N., Goodburn T.G. Synthesis of Long-chain acids. Part V. Synthesis of some ю-hydroy-acetylenic acids// J. Chem. Soc. 1963. P.5889−5893.
  92. Cossy J., Pete J.P. A one step synthesis of w-hydroxyacetylenic carboxylic acids// Tetrahedron Lett. 1986. V.27. P.573−574.
  93. Ivanov I. V., Groza N. V., Romanov S. G., Kuhn H., Myagkova G.I. Total synthesis of (5Z, 8Z, 11Z, 14Z)-nonadeca-5,8,11,14-tetraen-l, 19-dioic acid and5Z, 8Z, 11Z, 14Z)-20,20-dimethylheneicosa-5,8,11,14-tetraenoic acid// Synthesis. 2000. P.
  94. М.Г., Сарычева И. К., Преображенский H.A. Синтетические исследования в области полиацетиленовых кислот// Ж. Общ. химии. 1960. Т.30. С.2983−2985.
  95. Vasiljeva L.L., Manukina Т.А., Demin P.M., Lapitskaja M.A., Pivnitsky K.K. Identifikation of epimeric hepoxylines (-)-(10R)-B3 and (+)-(10S)-B3// Tetrahedron. 1993. V.49. P. 4099−4106.
  96. Ivanov I. V., Myagkova G. I, Kuhn H. A simple preparation of co-hydroxydienoic fatty acids with double-bond positional isomerism// Mendeleev Commun. 1998. P. 222−224.
  97. Lipshutzt B.H., Wilhelm R.S., Kozlowski J.A. Conjugate Addition Reactions of a, b-unsaturated ketones with higher order, mixed organocuprate reagents, R2Cu (CN)Li2// J. Org. Chem. 1984. V.49. P. 3938−3942.
  98. Bretz S., Dabbagh G. Organocopper reagents in dimethyl sulfide// Tetrahedron. 1989. V. 45. P. 425−434.
  99. Ivanov I. V., Schwarz K, Holzhutter H., Myagkova G.I., Kuhn H. co-Oxidation impairs oxidizability of polyenoic fatty acids by 15-lipoxygenases: consequences for substrate orientation at the active site//Biochem. J. 1998. V. 336. P.345−352.
  100. Wotiz J.H., Buco S.N. The Arndt-Eistert sysnthesis of unsaturated acids// J. Org. Chem. 1955. N20. P.210−213.
  101. Newman M.S., Wotiz J.H. The preparation of six n-octynoic acids// J. Am. Chem. Soc. 1949. N.71. P.1292−97.
  102. Bohlman F., Inhoffen E., Herbst P. Synthesen von Polyin-kohlenwasserstoffen aus aus Artemisia Vulgaris// Chem. Berichte. 1957. N.90. P. 1661−1666.
  103. Boeynaems J.M., Brash A.R., Oates J.A., Hubbard W.C. Preparation and assay of monohydroxy-eicosatetraenoic acids// Anal. Biochem. 1980. V.104. P. 259−267.
  104. Crombie L., Jacklin A.G. Lipids. Part V. Total synthesis of ximenynic acid, homoricinsteardic acid and two fatty hydroxy-acids within allenic side branches// J. Chem. Soc. 1957. P. 1622−1631.
  105. Автор выражает глубокую благодарность своему научному руководителю доктору химических наук профессору Мягковой Г. И. за большую помощь в работе.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!