Синтез соединений ряда пиридазин-3 (2Н) — она

Актуальность темы

В настоящий момент значительная часть исследований в органической химии связана с поиском новых биологически активных структур и разработкой эффективных методов их синтеза. Азотсодержащие гетероциклические соединения в целом и пиридазины, как их представители, широко применяют в качестве лекарственных препаратов, регуляторов роста и средств защиты растений. Объем публикаций, посвященных исследованиям биологической активности этих соединений, в последние годы остается на высоком уровне. В настоящее время ведется разработка новых лекарственных препаратов позволяющих лечить сердечнососудистые расстройства, нарушения обмена веществ, заболевания нервной системы. Исследуются пиридазины которые позволяют бороться с диабетом и болезнью Альцгеймера. Поэтому получение новых соединений ряда пиридазина, изучение методов их синтеза и механизмов реакции, ведущих к их получению, является актуальной задачей. Настоящее исследование выполнено в соответствии с тематическим планом ЯГТУ, проводимым по заданию Федерального агентства по образованию РФ по теме: «Разработка методов синтеза ароматических, карбои гетероциклических полифункциональных органических соединений для получения композиционных материалов с использованием нанотехнологий» на 2008;2012 гг. (№ 0120.0 852 836), а так же программой стратегического развития ГОУ ВПО ЯГТУ по теме «Материалы с новыми свойствами» 20 122 016 гг. (№ 0120 1 275 353).

Цель работы. Разработка методов получения новых производных 5- и 6-замещенных пиридазин-3(2Я)-онов, представляющих интерес в качестве билдинг-блоков для синтеза биологически активных веществ. Для достижения этой цели решались следующие задачи:

1) Разработать методы синтеза новых пиридазин-3(2#)-онов содержащих сульфонилхлоридную группу в 6-арильном заместителе, а так же сульфониламидов на их основе;

2) Исследовать влияние структуры 6-арил-4,5-дигидропиридазинонов на реакцию образования пиридазин-3(2//)-онов;

3) Разработать методы получения новых эфиров и тиоэфиров 6-арилпиридазин-3(2/:/)-онов;

Разработать методы синтеза новых пиридазин-3(2/^)-онов на основе циклоалифатических кетонов и стероидных соединений.

Научная новизна. В ходе исследования взаимодействия замещенных 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2//)-онов с молекулярным бромом впервые показана зависимость относительной скорости дегидрироваиия от характера заместителя в арильном фрагменте, а так же заместителей в 4 и 5 положениях 4,5-дегидропиридазин-3(2//)-онового фрагмента, предложен механизм реакции. Предложен новый однореакторный метод синтеза сульфонилхлоридов 6-арилпиридазинонов из 4,5-дегидропиридазин-3(2#)-онов. Разработаны эффективные методы функционализации пиридазин-3(2//)-онов, примененные для синтеза ранее неописанных соединений.

Практическая ценность. Разработаны методы синтеза новых соединений ряда пиридазина, в том числе стероидов, конденсированных в 16,17 положениях с пиридазин-3(2/:7)-оном, являющихся, в соответствии с результатами расчёта потенциальной биологической активности, перспективными билдинг блоками. Получены и идентифицированы более 30 новых пиридазин-3(2#)-онов. Разработан метод однореакторного синтеза сульфонилхлоридов 6-арилпиридазин-3(2#)-онов, позволяющий увеличить выход целевых соединений.

Положения диссертации, выносимые на защиту: Влияние заместителей в арильном фрагменте 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Я)-онов на процесс дегидрирования под действием бромамеханизм дегидрирования, включающий образование 5-бромпроизводного. Однореакторный способ получения сульфонилхлоридов 6-арилпиридазин.

3(2//)-онов. Методы синтеза сульфонилхлоридов, сульфониламидов, тиолов и стероидов, содержащих 6-арилпиридазин-3(2#)-оновый фрагмент.

Апробация работы. Основные результаты исследования докладывались на всероссийской молодежной конференции-школе «Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века» (Санкт-Петербург 2010) — 63 научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов с международным участием, посвященной 1000-летию Ярославля (Ярославль 2010) — международной конференции «Advance Science in Organic Chemistry» (Украина, Мисхор

2010) — XIV молодежной конференции по органической химии. (Екатеринбург.

2011) — международной конференции «23rd International Congress of Heterocyclic Chemistry.» (Glasgow, UK, 2011), VI Всероссийской конференции молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием «МЕНДЕЛЕЕВ 2012» (Санкт-Петербург, 2012) — 66 Всероссийской научно-технической конференции студентов, магистрантов и аспирантов высших учебных заведений (Ярославль 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 5 статей в российских журналах, включенных в список ВАК.

Личный вклад автора заключается в постановке задач, разработке плана эксперимента, личном выполнении экспериментов, анализе и обобщении результатов, разработке представлений о механизме реакции, изложенном в работе, формулировании выводов.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов, списка использованной литературы. Работа изложена на 116 страницах, включает 14 таблиц, 87 рисунков.

Список литературы

включает 122 источник.

Заключение

.

1. Показано, что наиболее вероятным механизмом реакции дегидрирования 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-онов под действием брома является механизм, заключающийся в преимущественном участии енаминной формы субстрата и образовании промежуточных 6-арил-5-бром-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-онов, подвергающихся в условиях реакции спонтанному дегидрогалогенированию. Предложенный механизм подтверждён экспериментальными данными и результатами квантово-химических расчётов.

2. На примере синтеза 6-[4-(этилсульфанил)фенил]пиридазин-3(2Н)-она показана возможность получения тиоэфиров ряда 6-арилпиридазин-3(2Н)-она исходя из тиофенола. Определены условия восстановления сульфонилхлоридной группы в 6-арилпиридазин-3(2Я)-онах в тиольную заключающиеся в проведении реакции в толуоле с использованием трифенилфосфина.

3. Установлено, что проведение реакции 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-онов с хлорсульфоновой кислотой с выдерживанием реакционной смеси в течении 1−4 часов при температуре 30−50 °С, а затем 90−140°С в течении 3−4 часов приводит к получению сульфохлоридов ряда 6-арипиридазин-3(2Н)-она.

4. Показано, что исходя из 3-метоксиэкстр-1,3,5(10)-триен-17-она и 3−0-гидроксиандрост-5-ен-17-она можно получить ранее неизвестные 3-метоксиэстр-1,3,5(10)-триен[17,16-с]пиридазин-3 '(2Н)-б'-он и 3-(3-гидроксиандрост-5-ен[17,16-с]пиридазин-31(2Н)-61-он, представляющие интерес в качестве аналогов соединений обладающих ярко выраженной биологической активностью при отсутствии гормонального действия.

5. На примере 2,3-бутандиона впервые показано, что альдольная конденсация о-дикарбонильных соединений с эфирами малоновой кислоты и последующее взаимодействие продуктов реакции с гидразингидратом приводит к 5, 6 замещённым пиридазин-3(2Н)-она.

Список сокращений и условных обозначений.

ИК Инфракрасная спектроскопия.

ЯМР Ядерный магнитный резонанс.

DFT Density functional theory (Теория функционала плотности).

МР2 Mol ler—PI esset perturbation theory (Теория возмущений Меллера-плесета.

B3LYP Becke, three-parameter, Lee-Yang-Parr (вид гибридного функционала).

АО Атомная орбиталь.

DMF / ДМФА N, /V-Dimethylfonnamide / N, /V-Диметилформамид p-TSA / п-ТСК p-Toluenesulfonic acid / п-Толуолсульфокислота.

ВОС Di-ter/-butyl dicarbonate (Ди-трет-бутилдикарбонат).

DMSO / ДМСО Dimethyl sulfoxide /Диметилсульфоксид.

DBU 1,8-Diazabicycloundec-7-ene (1,8-Диазабициклоундец-7-ен).

Ts Тозил (толилсульфонил).

Me Метил.

Et Этил.

Bu Бутил t-Bu трет-6 утил.

Ph Фенил i-Pr шо-Протил.

LiHMDS Lithium bis (trimethylsilyl)amide (бис (триметилсилил)амид лития).

DDQ 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-l, 4-benzoquinone (2,3-Дихлор-5,6дициано-1,4-бензохинон).

THF / ТГФ Tetrahydrofuran / Тетрагидрофуран.

BINAP 2,2'-bis (diphenylphosphino)-1,1 '-binaphthyl.

2,2'-бг/с (дифенилфосфино)-1,1 '-бинафтил).

TBDPS tert-Butyldiphenylsilyl ethers е/я-бутилдифенилсилиловый эфир) ТСХ Тонкослойная хроматография.

TMSC1 Trimethylsilyl chloride.

RHF Restricted Hartree-Fock (Ограниченный метод Хартри-Фока).