Синтез, строение, свойства и биологическая активность 4-гидрокси-6Н-1, 3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла

Актуальность темы

Ненасыщенные 4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-оны занимают важное место в химии гетероциклических соединений, особые свойства которых позволяют осуществлять разнообразные превращения с образованием других гетероциклических и ациклических соединений, синтез которых традиционными методами сложен и многостадиен. Среди них обнаружены эффективные лекарственные препараты, обладающие высокой противоопухолевой, цитостатической, антибактериальной, противовирусной активностью. Найдены соединения с выраженным фун-гицидным действием и гипотензивным эффектом.

Все это стимулирует изучение этого интересного класса соединений, разработку эффективных методов их получения, а также всестороннее исследование их строения и химических превращений, позволяющее определить их роль и место в ряду оксопроизводных других гетероциклов.

В то же время некоторые представители этого класса гетероциклических соединений остаются практически неизученными, в частности это касается 4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-онов, содержащих в своей структуре непредельный радикал в положении 2 гетероцикла. Сведения о них в литературе отсутствуют. Актуальность синтеза таких соединений обусловлена и тем, что структурные природные аналоги этих соединений — 2-пираноны, выделенные из растения Kawa-kawa {Piper Methysticum, G. Foster) — обладают анальгетическим, мягким седативным и снотворным эффектами, фунгицидным и фунгистатическим действием, являются антигипоксанта-ми, спазмолитиками и мышечными релаксантами мягкого действия, способны оказывать защитное действие на ткань головного мозга при химических и электрических поражениях.

Таким образом, 4-гидрокси-6#-1,3 -оксазин-6-оны с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла, несомненно, являются интересными объектами, как с точки зрения синтетической и теоретической органической химии, так и с точки зрения поиска новых эффективных лекарст3 венных субстанций. Актуальным является также анализ взаимосвязи «структура-химические свойства» и «структура-биологическая активность» этого ряда соединений.

Цель работы. Заключалась в разработке технологичных методов получения 4-гидрокси-677−1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла, исследовании их строения и химических свойств. В поиске биологически активных соединений среди продуктов синтеза. В установлении взаимосвязи между строением, реакционной способностью и биологической активностью.

Научная новизна. Настоящая работа является первым целенаправленным исследованием методов получения 4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла. Показано, что они могут быть интересными синтонами в синтезе новых ранее не описанных гетероциклических и ациклических соединений. Получены данные об их строении, химических свойствах и биологической активности. Показано, что:

— амиды непредельных карбоновых кислот, в зависимости от условий проведения реакции, реагируют с малонилдихлоридами с образованием 4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-онов, Ы, Ы-бмс (арилакрилоил)малонамидов или производных малонамовых кислот;

— установлено, что взаимодействие оксазинов с нуклеофильными реагентами (вода, метанол, этанол) протекает с расщеплением оксазиново-го цикла по связи Сб-0 с образованием соответствующих малонамовых кислот или их эфиров. Реакции с гидразином и фенилгидразином протекают с расщеплением связи СО гетероцикла и приводят к образованию соответствующих триазолов или триазолилкарбоновых кислот;

— данные квантово-химических расчетов (МЖЮ, МПчЮОЗ, РМЗ) электронной структуры полученных оксазинов и выбранных нуклеофилов хорошо объясняют направление протекания вышеназванных реакций и соответствуют классическим принципам теории ЖМКО;

— реакции синтезированных оксазинов с диазометаном приводят к образованию 2,5-замещенных-4-метокси-6//-1,3-оксазин-6-онов, не затрагивая непредельную связь в радикале у С2 гетероцикла;

— ряд полученных соединений обладает низкой токсичностью и проявляют антимикробное действие в отношении G+ и G" бактерий, оказывает влияние на агрегацию и активацию тромбоцитов крыс.

Практическая значимость. Разработан технологичный метод получения 5-алкил (арил)-4-гидрокси-6//-1,3-оксазин-6-онов с непредельным радикалом в положении 2 гетероцикла, среди которых обнаружены вещества, обладающие выраженной противомикробной активностью и бактерицидным эффектом, а также соединения, влияющие на агрегацию и активацию тромбоцитов при низкой токсичности. Химические свойства полученных оксазинов явились основой для разработки эффективных методов получения новых ранее не описанных и труднодоступных циклических и ациклических соединений. Разработаны простые методики стандартизации синтезированных оксазинов.

Апробация работы. Результаты работы доложены на III молодежной школе-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (Санкт-Петербург, 2002), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии секция «Достижения и перспективы химической науки» (Казань, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи, тезисы 3 докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения экспериментальных данных, экспериментальной части и выводов, содержит 24 таблицы и| 9 рисунков. Библиография включает 124 ссылки.

1. Eckstein Z., Urbanski Т. 1,3-Oxazine derivatives // Adv. Heterocycl. Chem. 1978. Vol. 23. P. 1−53.

2. Kato Т., Katagari N., Yamamoto Y Regent advances in the chemistry of 1,3-oxazines // Heterocycles. 1980. Vol. 14. № 9. P. 1333−1403.

3. Smalley R.K. Azines, Oxazines and Thiazines // Heterocycl. Chem. 1980. Vol. 1. P. 257−359.

4. Carter S.D., Cheeseman G.W. Six-membered ring systems PI Systems, containing nitrogen // Heterocycl. Chem. 1985. Vol. 4. P. 285−388.

5. Захс В. Э., Яковлев И. П., Ивин Б. А. Оксопроизводные 1,3-оксазинов (обзор) //ХГС. 1987. № 11. С. 1443−1462.

6. Bexon J.J., Todd J.F.J., Drey C.N.C., Ridge R.J. On the characterization of dihydrooxazine-6-ones and N-acetylazetidin-2-ones by mass spectrometry // Org. Mass. Spectrom. 1977. Vol. 12. № 9. P. 578−581.

7. Терентьев П. Б., Иванов X., Добрев А. Масс-спектрометрическая идентификация изомерных 1-бензоил-2-азетидинонов и 2-фенил-4,5-дигидро-1,3-оксазин-6-онов // ХГС. 1980. № 12. С. 1627−1631.

8. Drey C.N.C., Ridge RJ. Selective hydrogenation of 4,5-dihydro-l, 3-oxazine-6-ones to carboxaldehyd derivatives: chemical differentiation between acylazetidin-2-jnes and the corresponding isomeric oxazin-6-ones // Chem. Commun. 1975. № 23. P. 948−949.

9. Satsumabayashi S., Motoki Sh., Nakano H. Reaktions of azines with di-phenilketene //J. Org. Chem. 1976. Vol. 41. № 1. P. 156−157.

10. Matsuda I., Yamamoto S., Ishii Y. Formation of heterocyclic compounds by use of N'-diphenylmethylene-N-phenyl-N-trimethylsilylurea // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1976. № 14. P. 1523−1532.

11. Maujean A., Chuche J. Condensation of imines with acetylchloride and triethylamine: a reinvestigation // Tetrahedron Lett. 1976. № 33. P. 29 052 908.

12. Pietsch H., Clauss K., Schmidt E., Jensen H. 6-Methyl-2H-l, 3-oxazine-2,4-(3H)-dione-3-sulfohalides, useful as sweeteners // Ger. Offen. 2 434 563- Chem. Abstr. 1976. Vol. 84. 135 684.

13. Ahmed Sh., Lofthouse R., Shaw G. Purines, pyrimidines and imidazolines. Part XLIV. Syntheses of some dihydro-l, 3-oxazine derivatives and related substitutet uracils // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1976. № 18. P. 1969;1975.

14. Sato M., Ogasawara H., Yoshizumi E., Kato T. Reaction of 2,2,6-trimethyl-l, 3-dioxin-4-one with imines // Chem. Pharm. Bull. 1983. Vol. 31. № 6. P. 1902;1909.

15. Андрейчиков Ю. С., Ионов Ю. В. Химия оксалил производных метилкетонов. XXVI. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидрофуран-2,3-дионов с основаниями Шиффа // ЖОрХ. 1982. Т. 18. Вып. 11. С. 2430−2435.

16. Андрейчиков Ю. С., Некрасов Д. Д. Химия оксалил производных метилкетонов. XXXVIII. 4+2.-циклоприсоединение ароилкетенов по связи C^vi N-цианоаминов и фенилцианата. // ЖОрХ. 1984. Т. 20. Вып. 8. С. 1755−1759.

17. Sato М., Kanuma N., Kato Т. Reaction of 2,2-dimethyl-l, 3-dioxin-4-one derivatives with pyrimidinium (isoquinolinium) methylides and cyano compounds // Chem. Pharm. Bull. 1984. Vol. 32. № 1. P. 106−116.

18. Jaeger G., Wenzelburger J. Acylketene. II. Heterocyclensynthesen durch Cycloadditionen mit Acylketenen // Justus Liebugs Ann. Chem. 1976. H. 9. S. 1689−1712.

19. Iwataki I., Makizama Sh., Hashimoto Sh., Nakata A. Oxazine derivatives //Pat. 77. 46 086 (Japan) — Chem. Abstr. 1977. Vol. 87. 168 049.

20. Jaeger G., Singer R.-J. Acylketene. III. Notiz zur Synthese von 2,3,4,5,6,7-Hexahydrocyclopenta e.-[l, 3] oxazin-2,4-dionen // Justus Liebugs Ann. Chem. 1977. H. 10. S. 1799−1801.

21. Андрейчиков Ю. С., Налимова Ю. А., Плахина Г. Д. Химия оксалил производных метилкетонов. I. 5-Арил-2,3-фурандионы. //ХГС. 1975. № 11. С. 1468−1470.

22. Capuano L., Kirn H.R., Zanger R. Synhesen mit 2-diazo-l, 3-diketonen. I. 1,3-oxazine // Chem. Ber. 1976. Bd. 109. H. 7. S. 2456−2461.

23. England D.C. Fluoroketenes. 10 Synthesis and chemistry of perfluoroa-cylketene and a related perfluorovinylketone // J. Org. Chem. 1981. Vol. 46. № l.P. 147−157.

24. Kollenz G., Akcamur Y. Cycloadditionen nach Thermolyse heterocyclischer Fuenfring-dionen // Rev. Fac. Sei., Univ. Istambul. Ser. С 1981. (Pub. 1984). Bd. 46. S. 59−74.

25. Sato M., Ogasawara H., Kato T. Reaction of 2,2-dimehyl-l, 3-dioxin-4-ones with imines, carbodiimides and isoeyanates // Chem. Pharm. Bull. 1984. Vol. 32. № 7. P. 2602−2608.

26. Андрейчиков Ю. С., Шуров C.H. Синтез 2-циклогексилимино-З-циклогексил-6-арил-2,3-дигидро-1,3-оксазин-4-онов // ЖОрХ. 1983. Т. 19. Вып. 9. С. 1983;1984.

27. Sato М., Ogasawara Н., Yoshizumi Е., Kato Т. Synthesis of ?-ketocarboxamide derivatives using 2,2-dimehyl-2H, 4H-l, 3-dioxin-4-ones // Chem. Pharm. Bull. 1984. Vol. 32. № 10. P. 3848−3856.

28. Sato M., Ogasawara H., Yoshizumi E., Kato T. // Heterocycles. 1982. Vol. 17. P. 297.

29. Андрейчиков Ю. С., Козьминых B.O., Ионов Ю. В., Сараева Р. Ф. Синтез 2,3,6-тризамещенных-3,4-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов // ХГС. 1978. № 2. С. 271−273.

30. Hyatt J.A., Feldman P.L., Clemens RJ. Ketenes. 20. Thermal decomposition of 2,2,6-trimethyl-4H-l, 3-dioxin-4-one and l-ethoxybutyn-3-one. Acetylketene. //J. Org. Chem. 1984. Vol. 49. № 26. P. 5105−5108.

31. Capuano L., Fischer W., Scheidt H., Schneider M. Cyclokondensationen mit H-Nucleophilen // Chem. Ber. 1978. Bd. 111. H. 7. S. 2497−2509.

32. Арбузов Б. А., Зобова H.H., Якупова C.K. Реакция ацилизоцианатов с ß—кетоэфирами // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1980. № 6. С. 1344−1349.

33. Farkas J. Nucleic acid components and their analogs. CXCV. Synthesis of 5-methyl-2H-1,3-oxazine-2,4(3H)-dione // Collect. Czech. Chem. Commun. 1979. Vol. 44. № 1. P. 269−274.

34. Awad W.I., Hashem A.I., El-Badry K. Preparation and reactions of some acyl azides//Indian J. Chem. 1975. Vol. 13. № 11. P. 1139−1141.

35. Tymiak A.A., Culver C.A., Goodman J.F., Seiner V.S., Sykes R.B. Oxaz-inomyzin producted by a Pseudomonas species // J. Antibiot. 1984. Vol. 37. P. 416−418.

36. Rinkes I. Uber die Einwirkung von Natriumhypochlorit auf Saereamide // J. Ree. Trav. Chim. 1927. Vol. 46. P. 268−277.

37. MacMillan J.H., Washburne S.S. Reaction of trimethylsilyl Azide with Anhydrides and Imides a new Uracil Synthesis via Nitrogen Insertion // J. Org. Chem. 1972. Vol. 37. P. 1738−1742.

38. MacMillan J.H. Improved procedure for the preparation of «oxauracil», 2H-l, 3(3H)-oxazine-2,6-dione // Org. Prep. Proced. Int. 1977. Vol. 9. № 2. P. 87−89.

39. MacMillan J.H., Washburne S.S. Furter inverstigations of the interaction of trimethylsilyl Azide with substituted maleic anhydrides Synthesis of 4 and 5-Aryl substituted l, 3(3H)-Oxazine-2,6-diones // J. Heterocycl. Chem. 1975. Vol. 12. P. 1215−1218.

40. Washburne S.S., Lee H. Regiospeciflciti of organometallic azide attack on citraconic anhydride // J. Org. Chem. 1978. Vol. 42. № 13. P. 2719.

41. Washburne S.S., Park K.K. Ethyl oxaorotate, a new synthetic route to 1,3-oxazine-2,6-diones // Tetrahedron Lett. 1976. № 4. P. 243−246.

42. Sato M., Kanuma N., Kato T. Reaction of 2,2,6-trimehyl-l, 3-dioxin-4-one with isoquinolinium and pyridinium ylides // Chem. Pharm. Bull. 1992. Vol. 30. № 12. P. 4359−4364.

43. Pat. 59 172 482 84 172 482. (Japan) — // Kato T. 2-amino-l, 3-oxazin-4-one derivatives. C.A. 1985. Vol.102. 95 660.

44. Kato Т., Chiba., Shimizu Т., Takahashi H. Studies of Ketene and Its Derivatives // Chem. Pharm. Bull. 1981. Vol. 29. P. 862−866.

45. Андрейчиков Ю. С., Некрасов Д. Д. Химия оксалильных производ-ныхметилкетонов. 40. Взаимодействие 5-арил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов с арили ароилцианамидами // ХГС. 1985. № 2. С. 166 169.

46. Андрейчиков Ю. С., Некрасов Д. Д. Образование ароилкетенов термолизом 2-имино-Зо-хлорфенил-5-п-Я-фенацилиден-4-оксазоли-донов //ЖОрХ. 1984. Т. 20. С. 217−218.

47. Яковлев И. П., Препьялов A.B., Ивин Б. А. енасыщенные 4Н-1,3-оксазины (обзор) // ХГС. 1994. № 3. С. 291−308.

48. Pat. 4 495 349 USA / Sculnick H.I., Smith H.W., Smith R.J., Wierenga W. -C.A.- 1985.-Vol. 102. 185 093.

49. Sculnick H.I., Wieregenda W. Regiospecific synthesis of N-l and N-2 substituted pyrimidinones employing a novel 1,3-oxazine preparation // Heterocycles. 1985. Vol. 23. P. 1685−1689.

50. Capuano L., Djokar K. N-Funktionalisierte Ketenimine, II // Justus Liebigs Ann. Chem. 1985. H. 12. S. 2305−2312.

51. Roeding A., Ritschel W., Foure M. Trichlorvinylketenimine aus Perchlor-butenin und Cycloaddition von Trichloracethylisocyanat zu 4H-1,3-Oxazin-4-onen//Chem. Ber. 1980. Bd. 113. S. 811−818.

52. Grassi G., Foti F., Risitano F. Ring-enlargement of isoxazole-3-ones to l, 3-oxazin-4-ones //J. Chem. Res. Synop. 1983. № 4. P. 102−103.

53. Pat. 7 920 504 Japan / Tomita K., Murakami Т. C.A. — 1979. Vol. 91. 157 755.

54. De Mayo P., Weedon A.C., Zabel R.W. Observation of two oxa-azabicyclo-2,2,0.-hexenone intermediate along the reaction pathway of the photochemical isomerisation of l, 3-oxazin-6-ones // Canad. J. Chem. 1981. Vol. 59. P. 2328−2333.

55. Лапкин И. И., Семенов В. И., Белонович М. И. Синтетические методы на основе галогенцинковых алкоголятов. Синтез замещенных 1,3-оксазин-6-онов // ЖОрХ. 1977. Т. 13. Вып. 6. С. 1328−1330.

56. Risitano F., Grassi G., Foti F. Ring-enlargement of isoxazol-5-ones to l, 3-oxazin-6-ones // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1979. № 6. P. 15 221 524.

57. Grassi G., Foti F., Risitano F., Caruso F. Isoxazol-5-ones and benzonitrile oxide. Formation of imidazoles, imidazole-3-oxides and related cycloaddition products //J. Chem. Res. Synop. 1983. № 7. P. 172−173.

58. Beccalli E.M., La Rosa C., Marchesini A. Oxidation of 4-aryl-substituted isoxazolin-5-ones. A new synthesis of 2,5-diaryl-l, 3-oxazin-6-ones // J. Org. Chem. 1984. Vol. 49. № 22. P. 4287−4290.

59. Anderson D.J. A reinvestigation of the Vilsmeier reacti on of 3-phenyl-5-isoxazolinone. Isolation of l, 3-oxazin-6-ones // J. Org. Chem. 1986. Vol. 51. № 6. P. 945−947.

60. Neidlein R., Sui Z. // Synthesis of 4-Chloro-5-Cyano-2-dimethylamino-6H-l, 3-oxasin-6-one from the Salts of Alkyl Dicyanoacetates and Soum of Its Reactions // Synthesis. 1990. № 10. S. 959−961.

61. Yokoyama M., Nakamura M., Ohteki H., Imamoto Т., Yamaguchi K. S, N-Double rearrangement. II. X-Ray Crystal structures of rearranged products // J. Org. Chem. 1982. Vol. 47. № 6. P. 1090−1094.

62. Yokoyama M., Kodera M., Imamoto T. S, N-Double rearrangement. III. Reaction mechanism // J. Org. Chem. 1984. Vol. 49. № 1. P. 74−78.

63. Yokoyama M., Hatanaka H., Sakamoto К. О, N and N, N double rear-ragement // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985. № 5. P. 279−280.

64. Kristiansson H., Winkler Т., Rihs G., Fritz H. Synthesis of heterocycles. Part VIII. Synthesis of substituted 2-amino-6H-l, 3-oxazin-6-ones // Helv. Chim. Acta. 1985. Vol. 68. № 5.

65. Yamamoto Y., Morita Y., Minami K. 1,3-Oxazines and related compounds. XII. Facile synthesis of 2,4-disubstituted 6H-l, 3-oxazin-6-ones // Chem. Pharm. Bull. 1986. Vol. 34. № 5. P. 1980;1986.

66. Baydar A.E., Boyd G.V. Synthesis of 2H-l, 3-oxazin-2-ones // J. Chem. Soc., Percin Trans. I. 1981. № 11. P. 2871−2877.

67. Дорофенко Г. Н., Рябухин Ю. И., Карпенко В. Д. Синтез 4Н-1,3-оксазин-4-ониевых солей //ХГС. 1977. № 5. С. 704.

68. Yamamoto Y., Azuma Y., Ohnishi Sh. 1,3-Oxazines and related compounds. VI. Synthesis and some reactions of 2,6-disubstituted 4H-1,3-thiazin-4-ones // Chem. Parm. Bull. 1983. Vol. 31. № 6. P. 1929;1935.

69. Дорофенко Г. Н., Рябухин Ю. И., Карпенко В. Д. Синтез 4-оксо-1,3-оксазиниевых солей и 4-пиримидинов // ЖОрХ. 1977. Т. 13. Вып. 11. С. 2459.

70. Fridrischen W., Kujath Е., Liebezeit G., Schmidt R., Schwarz I. Mesoionishe sechsringheterocyclen. I. Synthese von 6-Oxo-6H-l, 3-oxazin-3-ium-4-olaten // Justus Liebigs Ann. Chem. 1978. № 10. S. 16 551 665.

71. Foti F., Risitano F., Grassi G. Transformation of a 5-isoxazolinyl-l, 3-oxazin-6-one into a pyridine N-oxide // J. Chem. Res., Sypor. 1979. № 7. P. 244−245.

72. Katagiri N., Tabei N., Atsuumi Sh., Haneda Т., Kato T. Synthesis of C-nucleosides by ring transformation of 1,3-oxazine derivatives // Chem. Pharm. Bull. 1985. Vol. 33. № 1. P. 102−109.

73. Neidlein R., Sui Z. Synthesis of 3-amino-6-dimethilamino-4-oxopyrazolo 3,4-d. [1,3] oxazine Derivatives // Synthesis. 1991. № 8. S. 658−660.

74. Neidlein R., Meffert P. Synthesis and Chemical reactions of new azide derivatives // Synthetic communications. 1994. 24 (18). P. 2585−2596.

75. Yamamoto Y., Azuma Y., Kato T. Ring transformation of l, 3-oxazin-4-ones into triazoles, pyrazoles and pyrimidines // Symp. Heterocycl. (Pap.). 1977. P. 112−117.

76. Yamamoto Y., Azuma Y., Miyakawa K. 1,3-Oxazines and Related Compounds. II. Ring Contraction Reaction of l, 3-oxazin-4-one Derivatives into 1,2,4-Triazoles and pyrazoles // Chem. Pharm. Bull. 1978. Vol. 26. P. 1825−1831.

77. Yamamoto Y., Azuma Y. A facile synthesis of substituted pyrimidines by ring transformation of l, 3-oxazin-4-ones // Heterocycles. 1977. Vol. 6. № 11. P. 1817−1820.

78. Yamamoto Y., Azuma Y., Morita Y., Yanagi A. 1,3-Oxazines and related compounds. IV. Synthesis of pyridyl-, quinolyland isoqui-nolylpyrimidine derivatives // Chem. Abstr. 1979. Vol. 90. 121 535.

79. Yamamoto Y., Morita Y., Kikuchi R., Yokoo E. Reaction of 6-methyl-2-phenyl-4H-l, 3-oxazin-4-one with oxime dianions // Heterocycles. 1989. Vol. 29. P. 1443−1446.

80. Yamamoto Y., Morita Y. 1,3-Oxazines and related compounds. VIII. Reaction of 6-Methyl-2-phenyl-4H-l, 3-oxazin-4-one with Lactams and Their Derivatives // Chem. Pharm. Bull. 1984. Vol. 32. P. 2555−2559.

81. Yamamoto Y., Morita Y. 1,3-Oxazines and related compounds. X. Ring Transformation of l, 3-Oxasin-4-ones into Peridine Derivatives // Chem. Pharm. Bull. 1985. Vol. 33. P. 975−981.

82. Yamamoto Y., Morita Y., Ohmukai O. 1,3-Oxazines and related compounds. Part XVII. A versatile new method for synthesis of isoquinones:6,8-dihydroxyisoquinoline derivatives from 6-methyl-l, 3-oxazin-4-ones 11 Heterocycles. 1992. Vol. 33. P. 515−518.

83. Gais H-J., Hafner К. Cycloaddition reactions of ethynylic acid amides and urethanes with N-carbonyl isocyanates // Tetrahedron Letters. 1970. № 58. P. 5101−5104.

84. Fabian W.Z. Photochemische (2+2) Cycloadditionen an die C=N Doppelbindung — eine Theoretische Untersuchung zur Regioselektivitet // Naturf. 1985. Bd 40A. S. 279−281.

85. Ujhazu V., Balazova E. Some propecties of the new antimethabolite 3-oxauracil // Bratisl. Lek. Listy. 1978. Vol. 70. P. 500.

86. Koza I., Ujhazu V., Balazova E. Single versus Combination Chemotherapy of L 1210 Leukemia//Neoplasma. 1980. Vol. 27. P. 691−694.

87. Weidman В., Abeles R.H. Mechanism of Inactivation of Chymotrypsin by 5-Buty 1−3H-1,3-oxazine-2,6-dione // Biochemistry. 1984. Vol. 23. P. 2373−2376.

88. Srivastava P.C., Robins R.K. Synthesis and biological activity of certain derivatives of oxazinomycin and related oxadiazole nucleosides // J. Med. Chem. 1981. Vol. 24. P. 1172−1177.

89. Андрейчиков Ю. С., Некрасов Д. Д., Руденко M.A., Колла В. Э., Трегубое A.JI. Синтез и биологическая активность 2-ариламинометиленамино-6-арил-1,3-оксазин-4-онов // Хим.-фарм. ж. 1991. № 9. С. 38−40.

90. A.C. 1 302 659 СССР // Андрейчиков Ю. С., Некрасов Д. Д., Руденко М. А., Колла В. Э., Трегубов А. Л., Замкова В. В. Б.И. 1991. № 21. 246.

91. A.C. 1 282 494 СССР // Андрейчиков Ю. С., Некрасов Д. Д., Руденко М. А., Колла В. Э., Трегубов А. Л., Замкова В. В. Б.И. 1991. № 21. 246.

92. Backhauss С., Kriegstein J. Extract of Kawa (Piper Methysticum) and ist methystic constituents protect brain tissue against ischemic damage in rodents. // Eur. J. Pharmacol. 1992. Vol. 215. № 2−3. P. 265−269.

93. Backhauss С., Kriegstein J. Neuroprotective activity of Kawa extract (Piper Methysticum) and ist methystic constituents in vivo and in vitro // Pharmacol. Cereb. Ischemia. 1992. P. 501−507.

94. Blaszcyk Т., Hamm, Krzyzanovska J., Lamer-Zarawska E. Kawa-kawa als antimykotikum // Pharmazie. 1997. Bd. 142. № 21. S. 32−34.

95. Ziegler E., Meindl H. Synthesen von Heterocyclen. 59 Mitt.: Uber 1,3-Oxazinone //Monatsh. Chem. 1964. Bd. 95. H. 4−5. S. 1318−1328.

96. Ried W., Nenninger J., Bats J.W. Umsetzung organischer Thiocyanate, Selenocyanate und Cyanate mit Malonylchlorid // Chem. Ber. 1985. Bd. 118. H. 4. S. 1371−1372.

97. Захс В. Э., Яковлев И. П., Ивин Б. А. Исследование азинов и азолов. 61. О взаимодействии малонилдихлорида с ароматическими амидами // ХГС. 1987. № 3. С. 382−385.

98. Яковлев И. П., Захс В. Э., Препьялов A.B., Ребров А. Г. О взаимодействии диметили диэтиламиномалонилдихлорида с ароматическими амидами // ЖОХ. 1996. Т. 66. Вып. 4. С. 668−670.

99. Pericas М.А., Serratosa F., Valenti E., Font-Altaba M., Solans X. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. II. 1986. № 7. P. 961−967.

100. Захс В. Э., Яковлев И. П., Третьяков А. А, Гиндин В. А., Препьялов A.B., Ивин Б. А. Исследование азинов и азолов. 77. О взаимодействии кетена с ацилизоцианатами // ЖОХ. 1991. Т. 27. Вып. 4. С. 864−872.

101. Яковлев И. П., Захс В. Э., Препьялов A.B., Ивин Б. А. Исследование азинов и азолов. 93. Взаимодействие кетена с ацилизотиоцианатами //ЖОХ. 1995. Т. 65. Вып. 4. С. 687−692.

102. Яковлев И. П., Препьялов A.B., Захс В. Э., Гиндин В. А., Ивин Б. А. Исследование азинов и азолов. 87. О взаимодействии метоксиацети-лена с ацилизоцианатами И ЖОХ. 1993. Т. 63. Вып. 4. С. 897−906.

103. Яковлев И. П., Захс В. Э., Препьялов A.B., Ивин Б. А. Квантово-химическое изучение взаимодействия кетена с ацилизоцианатами // ЖОХ. 1993. Т. 63. Вып. 9. С. 2082;2087.

104. Захс В. Э., Яковлев И. П., Сморыго H.A., Гиндин В. А., Ивин Б. А. Исследование азолов и азинов. 62. Строение 2-арил-1,3-оксазин-4,6-дионов // ХГС. 1987. № 3. С. 386−394.

105. Беляева К. Ф., Куклин В. Н., Сморыго H.A. Исследование в ряду гете-роциклов. 59. Рентгеноструктурное и спектральное исследование 2-п-хлорфенил-4-гидрокси-6-оксо-1,3-тиазина // Журн. структ. химии. 1986. Т. 27. № 3. С. 127−133.

106. Захс В. Э., Викторовский И. В., Ивин Б. А. Исследование азолов и азинов. 75. Строение 2-арил-1,3-оксазин-4,6-дионов в газовой фазе // ХГС. 1990. № 3. С. 552−556.

107. Яковлев И. П., Захс В. Э., Препьялов A.B., Ивин Б. А. Исследование азолов и азинов. 91. Электронное строение 2-арил-4-окси-6Н-1,3-оксазин-6-онов // ЖОХ. 1994. Т. 64. Вып. 11. С. 1825−1830.

108. Яковлев И. П., Захс В. Э., Препьялов A.B. Электронное строение 4-метокси-2-фенил-6Н-1,3-оксазин-6-она и 6-метокси-2-фенил-4Н-1,3-оксазин-4-она // ЖОХ. 1996. Т. 66. Вып. 4. С. 671−674.

109. Захс В. Э., Яковлев И. П., Третьяков A.A., Ивин Б. А. Исследование азолов и азинов. 84. Некоторые реакции 2-арил-1,3-оксазин-4,6-дионов //ЖОХ. 1992. Т. 62. Вып. 8. С. 1878−1891.

110. Препьяло A.B., Яковлев И. П., Ивин Б. А. Реакции 2-замещенных 6-алкокси-1,3-оксазин-4-онов с некоторыми электрофильными и нук-леофильными агентами //ЖОХ. 1995. № 8. Т. 31. С. 1237−1240.

111. Захс В. Э., Яковлев И. П., Гиндин В. А., Ивин Б. А. Исследование ази-нов и азолов. 81. Синтез 5-диметилсульфонио-2-арил-4,6-диоксо-1,3-оксазин-5-идов // ЖОХ. 1992. Т. 28. Вып. 12. С. 2607−2610.

112. Препьялов A.B., Яковлев И. П., Разукрантова Н. В., Заикина H.A., Захс В. Э., Хорти А. Г., Блинов Н. П., Ивин Б. А. Фунгистатическая активность некоторых производных 1,3-оксазинов // Микология и фитопатология. 1991. Т. 25. Вып. 5. С. 413−415.

113. A.C. 1 769 519 СССР. 2-замещенные-6-метокси-1,3-оксазин-4-оны, обладающие противогрибковой активностью // Препьялов A.B., Яковлев И. П., Разукрантова Н. В., Заикина H.A., Захс В. Э., Хорти А. Г., Филов В. А., Стуков А. Н., Блинов Н. П., Ивин Б.А.

114. A.C. 1 367 687 СССР. Метиловые эфиры ароиламидов малонамовой кислоты, обладающие гипотензивной активностью // Захс В. Э., Яковлев И. П., Анисимова H.A., Шилова Н.Ю.

115. Гордон А., Форд 3. Спутник химика М.: Мир. 1976. — с. 437−444.

116. Гюнтер X.

Введение

в курс спектроскопии ЯМР М.: Мир. 1984.

117. Ионин Б. И., Ершов Б. А., Кольцов А. И. ЯМР-спектроскопия в органической химии — JL: Химия. 1983.

118. Жунке А. Ядерный магнитный резонанс в органической химии М.: Мир. 1974.

119. Джон Р. Дайер Приложения абсорбционной спектроскопии органических соединенийМ.: Химия. 1970.

120. A.c. 1 367 687 СССР. Метиловые эфиры ароиламидов малонамовой кислоты, обладающие гипотензивной активностью // Захс В. Э., Яковлев И. П., Анисимова H.A., Шилова Н.Ю.

121. Яковлев С. В., Мохов О. И. Моксифлоксацин препарат нового поколения фторхинолонов для лечения инфекций дыхательных путей // Инфекции и антимикробная терапия. 2000. Т. 2. № 4. С. 104−109.