Особенности метаболической устойчивости сосудистного эндотелия у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом, принципы коррекции

Сочетание артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД) и последующих осложнений — одно из самых частых в терапевтической клинике. В клинической практике прочно установилось мнение, что повышенное артериальное давление осложняет течение и затрудняет лечение СД, а первичные нарушения углеводного обмена, в свою очередь, часто сопровождаются впоследствии сосудистыми осложнениями. Исследование SHEP показало, что у больных АГ и СД риск цереброваскуляр-ных и сердечно-сосудистых осложнений на 40−60% выше, чем у больных СД, имеющих нормальное АД [158]. В рамках рандомизируемого контролируемого исследования UKPDS проводилась оценка влияния нормализации уровня АД на развитие осложнений и летальность при СД [164]. Было установлено существенное снижение уровней смертности, связанной с сахарным диабетом, а также инсультов и сосудистых осложнений при анти-гипертензивном лечении [13].

Такое негативное влияние двух заболеваний друг на друга — артериальной гипертензии и сахарного диабета — заставляет двигаться в направлении поиска общего патогенетического механизма и его фармакотера-певтической коррекции. СД сопровождается высокой активностью окислительного процесса, индуцируемого интенсивным образованием свободных радикалов [19,21]. Эти процессы способствуют появлению конечных продуктов гликирования (КПГ), накапливающихся при повышении глюкозы крови [118]. Эндотелиоциты имеют специфичные рецепторы к КПГ [31]. Связывание КПГ с этими рецепторами приводит к нарушению функции эндотелия, а следовательно к дисбалансу вазодилатации и вазоконст-рикции, развитию артериальной гипертензии [35]. Врожденные различия в способности ферментативного распада токсичных КПГ могут быть важной генетической способностью, которая определяет скорость повреждения эндотелиальных клеток у больных СД [66,71]. Таким образом, общим патогенетическим звеном, способствующим прогрессированию АГ и СД, является эндотелиальная дисфункция [69]. Однако, во многих исследованиях предметом научного интереса является выявление самого факта дисфункции эндотелия у больных и не оцениваются резервные возможности восстановления деятельности эндотелиальных клеток. Кроме того, в настоящее время отсутствуют работы, направленные на дифференцированный поиск фармакотерапевтических мер коррекции метаболической устойчивости эндотелиоцитов к действию продуктов окислительного стресса. Между тем, клиницисты должны иметь четкое представление — в каких случаях у больных АГ и СД лекарственные вещества могут предотвратить прогрессирующее повреждение эндотелиоцитов, а в каких — основные резервные возможности восстановления функции эндотелия утеряны.

Цель работы.

Целью работы явилось изучение особенностей метаболической устойчивости эндотелия, а также клиническое обоснование фармакотера-певтической коррекции эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.

Конкретными задачами исследования явились:

1. Выявить особенности метаболической устойчивости эндотелиоцитов у больных АГ и СД.

2. Установить различия обмена оксида азота, сосудодвигатель-ной функции эндотелия, интенсивности окислительной модификации белков и антиоксидантной плазменной активности у пациентов с различной метаболической устойчивостью эндотелия у больных АГ и СД.

3. Установить влияние возраста, степени тяжести артериальной гипертензии, выраженности синдрома хронической гипергликемии и интенсивности окислительного стресса у больных АГ и СД на метаболическую устойчивость эндотелиоцитов.

4. Оценить эффективность комплексной коррегирующей терапии посредством сочетания ингибитора АПФ, антагониста ионов кальция и производного сульфанилмочевины в отношении восстановления метаболической устойчивости эндотелиоцитов и коррекции нарушений обмена оксида азота у больных АГ и СД 2 типа.

5. Оценить эффективность комплексной терапии больных АГ и СД 2 типа с дополнительным включением антиоксиданта метилэтилпири-динола сукцината в отношении восстановления метаболической устойчивости эндотелиоцитов и коррекции нарушений обмена оксида азота у больных АГ и СД 2 типа.

Научная новизна работы.

В работе впервые установлено, что нарушение эндотелийзависимо-го расслабления магистральных сосудов у больных АГ и СД связано с нарушением метаболической устойчивости эндотелиальных клеток к окси-дативному стрессу. В диссертационном исследовании выявлено, что нарушение эндотелийопосредованного механизма регуляции сосудистого тонуса сопряжено с избыточным накоплением нитратов/нитритов в плазме крови и отсутствием повышения их содержания при выполнении окк-люзионной пробы. В диссертационном исследовании впервые установлено, что ведущими факторами, нарушающими метаболическую функцию эндотелиоцитов у больных АГ и СД являются повышение гликированного гемоглобина, величины постпрандиальной гликемии, снижение антиокси-дантной защиты плазмы крови и длительность СД.

Практическая значимость.

По результатам работы разработан алгоритм оценки метаболической устойчивости эндотелиоцитов к цитотоксичнымпродуктам у больных АГ и СД 2 типа при сосудистой пробе. В работе выработана методика медикаментозной нормализации АД и нарушений углеводного обмена с подключением антиоксиданта, которая учитывает особенности метаболической устойчивости эндотелия у больных АГ и СД 2 типа. В диссертационном исследовании дана оценка клинической эффективности антиоксиданта мексикора в отношении снижения интенсивности окислительного стресса и нормализации вазодилатационной способности артерий.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных АГ и СД метаболическая устойчивость эндотели-альных клеток к продуктам окислительного стресса сохранена в 66,3% наблюдений, а в 33,7% происходит потеря резистентности к действию ци-тотоксических продуктов.

2. У больных АГ и СД от метаболической устойчивости эндоте-лиальных клеток к оксидативному стрессу зависит реализация сосудодвигательной функции эндотелия, синтез и выброс вазоактивных веществ при функциональных пробах.

3. Эффективность фармакотерапевтической коррекции дисфункции эндотелия у больных АГ и СД повышается при назначении антиок-сиданта метилэтилпиридинола сукцината.

Апробация диссертационного материала.

Результаты исследования апробированы в кардиологическом отделении 1602 Окружного военного клинического госпиталя г. Ростова-на-Дону, в терапевтическом отделении Областной клинической больницы г. Ростова-на-Дону. Основные материалы диссертации доложены на совместной расширенной конференции сотрудников кафедры внутренних болезней № 1 и кафедр кардиологии и функциональной диагностики ФГЖ РостГМУ.

Публикация результатов исследования.

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ в отечественной печати.

ВЫВОДЫ.

1. У больных АГ и СД метаболическая устойчивость эндотелиальных клеток к продуктам окислительного стресса в 66,3% наблюдений сохранена, а в 33,7% происходит потеря резистентности к действию цитотоксических продуктов.

2. У больных АГ и СД с отсутствием метаболической устойчивости эндотелиальных клеток происходит нарушение эндотелийзависимо-го выброса оксида азота при окклюзионной пробе, прогрессивно снижается способность к эндотелийопосредованной вазодилатации при стимуляции хемои механорецепторов, повышается интенсивность окислительной модификации белков и снижается антиокислительный потенциал плазмы крови.

3. У больных АГ и СД метаболическая устойчивость эндотелиальных клеток к окислительному стрессу ухудшается в связи с увеличением возраста, повышением степени тяжести АГ, длительности и выраженности СД.

4. У больных АГ и СД применение комплексной коррегирую-щей терапии приводит к увеличению прироста нитратов/нитритов в плазме крови, повышению амплитуды эндотелийзависимых вазодилататорных реакций, но не сопровождается значимым изменением метаболической устойчивости эндотелия.

5. У больных АГ и СД коррегирующая терапия с включением антиоксиданта метилэтилпиридинола сукцината обеспечивает дополнительный терапевтический эффект, заключающийся в более выраженном приросте нитратов/нитритов в плазме крови, нормализации вазодилатаци-онных сосудистых реакций при хемо-и механостимуляции эндотелия, повышении метаболической устойчивости эндотелия к окислительному стрессу.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У больных АГ и СД для оценки метаболической устойчивости эндотелиоцитов и выработки фармакотерапевтической стратегии коррекции дисфункции эндотелия необходимо оценивать дополнительные вазо-дилатационные резервы артерий при введении антиоксидантов после стандартной хемолибо механостимуляции эндотелиальных клеток.

2. У больных АГ и СД для повышения метаболической устойчивости эндотелиоцитов к окислительному стрессу и стимуляции обмена оксида азота необходимо курсовое назначение антиоксиданта метилэтил-пиридинола сукцината наряду со стандартной антигипертензивной и са-хароснижающей терапией.

3. Полученные клинические и инструментальные доказательства значимости метаболической устойчивости эндотелия к окислительному стрессу для реализации эндотелийзависимого механизма регуляции сосудов при АГ и СД, необходимо включать в информационную базу подготовки терапевтов и эндокринологов.