Взаимосвязи пролактина и стероидных гормонов у женщин с внутриутробной гибелью плода, принципы их медикаментозной коррекции

Актуальность проблемы нашла свое отражение в специальных документах ВОЗ, свидетельствующих о том, что частота данной патологии в структуре репродуктивных потерь довольно высока — 10−20%. Задержка погибшего плода (эмбриона) в матке отрицательно сказывается на последующей репродуктивной функции женщины, угрожает не только ее здоровью, но и жизни за счет возможных гемостазиологических осложнений (33, 59, 56, 130).

К сожалению, не всегда удается установить истинную причину внутриутробной задержки погибшего плода или эмбриона и вследствие этого применить эффективную терапию, направленную на элиминацию НВ. Внутриутробную задержку неразвивающегося плодного яйца ряд исследователей рассматривают как результат нарушения нейро-эндокринной регуляции (10, 6).

Имеются отдельные работы о продолжающейся гормонопродуцирующей функции плаценты после фетальной гибели, блокирующей сократительную деятельность матки (СДМ) (81, 56, 143). Поэтому сравнительное изучение гормональных параметров при физиологически протекающей беременности, самопроизвольном прерывании беременности и несостоявшемся выкидыше придает особое значение для уточнения причин инертности матки при ВГП и разработки комплекса мероприятий, направленных на коррекцию гормональных доминант пускового механизма плодоизгнания.

В последние годы большое значение уделяется роли пролактина (ПР) в гормонально-репродуктивных процессах. Отечественными и зарубежными авторами установлено, что пролактин играет определенную роль в развитии беременности (75, 70, 71, 7, 24). Так, М. С. Татевосян (68), ЦСиЫЛа ег а1. (144) отметили снижение уровня ПР при угрозе прерывания беременности. 1. РЬозас е1 а1. (152) свидетельствуют о значительном колебании гормона при самопроизвольном аборте. Л. Г. Трубчанинова (70) констатирует коррелятивную взаимосвязь снижения концентрации ПР в материнской крови с нарушением маточно-плацентарного кровообращения и спонтанной активации СДМ. О. УИкогка1а & Ь. ЯоппЬе^ (157) моделировали угрозу выкидыша с помощью антагонистов ПР (бромэргокриптин). П. Херц (75) установил, что определяемый в крови из артерии и вены ПР плодового происхождения, который взаимодействуя с ферментом 5-альфа-редуктазой и изменяя соотношение между секрецией различных стероидов коры надпочечников плода, может играть определенную роль в патогенезе невынашивания. По мнению автора ПР ингибирует СДМ путем подавления продукции эндогенного простагландина Е2.

В связи с наличием возможной взаимозависимости между синтезом пролактина и стероидных гормонов, нам представлялось наиболее целесообразным и перспективным провести комплексное изучение влияния обеих этих регуляторных систем на формирование патологической инертности матки при ВГП и их состояние в ходе комплексной родовозбуждающей терапии у беременных с данным гестационным осложнением, с включением в нее фармакологических антагонистов пролактина.

Цель и задачи исследования

Изучить роль пролактина в формировании патологической инертности матки при внутриутробной гибели плода, его взаимосвязь со стероидными гормонами и на основании полученных данных оптимизировать тактику искусственного прерывания беременности у женщин с данным гестационным осложнением.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить показатели секреции пролактина и стероидных гормонов в системе «мать-плацента-плод» у женщин с невынашиванием беременности и с внутриутробной гибелью плода во II и III триместрах.

2. Выяснить сравнительный характер корреляционной связи между уровнем пролактина и стероидных гормонов при несостоявшемся выкидыше и самопроизвольном прерывании беременности.

3. Изучить клиническое течение прерывания неразвивающейся беременности при проведении прединдукционной подготовки норпролаком.

4. Исследовать зависимость клинического течения индуцированного выкидыша погибшего плодного яйца от функциональной готовности матки к прерыванию беременности.

5. Определить взаимосвязь между сывороточной концентрацией пролактина и функциональной готовностью матки к плодоизгнанию до и после приема норпролака.

6. На основании полученных результатов исследования разработать методику применения норпролака с целью родовозбуждения у беременных с внутриутробной гибелью плода.

Научная новизна:

Доказана связь между уровнем пролактина (ПР) и степенью угнетения сократительной деятельности матки при внутриутробной гибели плода (ВГП) — обоснована необходимость его количественного определения для выбора тактики ведения больных с данной патологией.

Установлены корреляционные связи ПР и стероидных гормонов при несостоявшемся выкидыше (НВ).

Высказано предположение о том, что уровень ПР в периферической крови у женщин с ВГП связан с продолжающимся его синтезом в плаценте и, возможно, по типу реципрокных взаимоотношений, в гипофизе. Впервые морфо-функционально изучено значение диффузных пептидергических эндокринных клеток плаценты, продуцирующих ПР. Доказано сохранение пролонгированного плацентарного синтеза и секреции ПР, что блокирует отторжение и экспульсию плодово-плацентарного комплекса из матки при изучаемой патологии.

Впервые с целью элиминации пролактиновой доминанты патологической инертности матки при ВГП использовался антагонист ПР — норпролак.

Практическая значимость.

В процессе выполнения работы установлено, что одним из факторов формирования патологической инертности матки при ВГП, является сохранение высокого уровня ПР, за счет продолжающегося его синтеза плацентой.

Установлены корреляционные связи ПР и стероидных гормонов при физиологическом течении и невынашивании беременности.

Полученные данные позволили по-новому подойти к выбору средств, используемых с целью подготовки к искусственному прерыванию беременности во II и III триместрах у женщин с ВГП. Разработанный способ прединдукционной подготовки, основанный на применении антагониста ПР — норпролака, имитирует сходный характер гормональных изменений в динамике позднего индуцированного аборта и спонтанного выкидыша.

Важными характеристиками предложенного способа являются техническая простота исполнения, его неинвазивность, щадящее воздействие на организм женщины, низкая частота осложнений, экономичность. Выработаны практические рекомендации по использованию норпролака в комплексе лечебных мероприятий при ВГП, что позволит повысить их эффективность и снизить процент осложнений при данной патологии беременности.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Формирование патологической инертности матки при ВГП в определенной степени связано с высоким содержанием ПР, синтез которого продолжается после фетальной гибели в плаценте и поддерживается, по типу реципрокных взаимоотношений, в гипофизе.

2. Определение уровня ПР у женщин с ВГП может быть использовано в качестве диагностического теста для выбора тактики ведения больных с данным гестационным осложнением.

3. Наибольшие трудности возникают при элиминации плода во II и III триместрах беременности в течение первых трех недель после его гибели. Использование антагониста ПР — норпролака является простым, доступным, достаточно эффективным и безопасным способом подготовки к индуцированному прерыванию беременности у женщин с ВГП во II и III триместрах.

4. Предлагаемый метод характеризуется более быстрым наступлением выкидыша, меньшей кровопотерей и значительно более низким количеством осложнений, что позволяет использовать его в условиях любых родовспомогательных учреждений и гинекологических стационаров.

Выводы.

1. Во второй половине физиологически протекающей беременности происходит прогрессирующее увеличение сывороточной концентрации пролактина, достоверно коррелирующее с гестационным сроком и находящееся в тесной взаимосвязи с уровнем прогестерона в сыворотке крови.

2. При самопроизвольном прерывании беременности нарушается гормональное равновесие в системе «мать — плацента — плод», что выражается достоверным снижением уровня пролактина и прогестерона в сыворотке крови беременных и повышением содержания кортизола, дегидроэпиандростерон — сульфата и эстрадиола.

3. В крови плода при преждевременных родах уровень пролактина достоверно ниже, а содержание дегидроэпиандростерон — сульфата выше, чем в материнской крови, что свидетельствует о важной роли гормональной активности плода в развязывании родовой деятельности.

4. При внутриутробной гибели плода система «мать — плацента — плод» лишается плодового гормонального фактора в запуске сократительной деятельности матки и элиминации беременности. В тоже время, сохранение функции эндокринной системы плаценты после гибели плода поддерживает достаточно высокий уровень пролактина в сыворотке крови, положительно коррелирующего с уровнем плацентарного прогестерона.

5. Установлена тесная прямая корреляционная связь между содержанием пролактина и прогестерона у женщин с неразвивающейся беременностью. В тоже время у женщин с самопроизвольным прерыванием беременности выявлены достоверные отрицательные корреляционные связи между показателями пролактина и эстрадиола, пролактина и дегидроэпиандростерон — сульфата, пролактина и кортизола.

6. Применение норпролака повышает функциональную готовность матки и организма в целом к искусственному родовозбуждению за счет достоверной обратной корреляции между снижением концентрации пролактина и эффективностью сократительной деятельности матки.

7. Использование норпролака является безопасным способом подготовки к прерыванию беременности. Течение индуцированного аборта после подготовки норпролаком, характеризуется быстрым (8,9 ± 0,85 час) наступлением плодоизгнания, низким (3%) числом осложнений, с 100% эффективностью.

Практические рекомендации.

1. Определение уровня пролактина у женщин с внутриутробной гибелью плода во II и III триместрах беременности можно использовать в качестве дополнительного теста для выбора тактики ведения больных с данной патологией и прогнозирования возможных осложнений. Вероятность возникновения осложнений, в том числе геморрагических, возрастает спустя 3 недели пребывания погибшего плода в матке. Маркером 3-х недельной внутриутробной задержки плода является снижение концентрации пролактина в 2 раза, по сравнению с нормативными показателями, что требует более глубокого исследования и коррекции системы гемостаза.

2. Подготовку организма женщины к прерыванию беременности необходимо начинать сразу после установления факта внутриутробной гибели плода. С целью прединдукционной подготовки предлагаем разработанный нами способ, основанный на применении антагониста пролактина — норпролака (по 25 мкг, внутрь, в течение 3 дней).

3. В ходе проведения прединдукционной подготовки необходима оценка биологической готовности организма к прерыванию беременности с помощью следующих тестов. К индукции аборта следует приступать при суммарной оценке состояния шейки матки более 4 баллов, появлении реакции матки на внутривенное введение окситоцина ранее, чем через 2,5 мин, а также при наличии в колыюцитограмме КПИ более 10%, индекса поверхностных клеток более 22%.

4. Для возбуждения сократительной деятельности матки целесообразно использовать бета-адреноблокатор обзидан в дозе 15 мг, растворенный в 80−150 мл (в зависимости от срока беременности) стерильного физиологического раствора и синтетический окситоцин (дробно по 1МЕ через каждый час), путем операции интраамниальной фракционно-программированной индукции аборта (ИФПИА) по методике И. А. Салова (1998). С этой целью производится трансцервикальный или трансвагинальный (через передний свод влагалища) амниоцентез иглой-катетером (в-14) и эксфузия околоплодных вод в объеме 5 мл на каждую неделю беременности. После удаления иглы по катетеру инстиллируются вышеуказанные средства. Катетер оставляется интраамниально до самостоятельного рождения. С целью профилактики инфекционных осложнений по катетеру вводятся антибактериальные препараты. При отсутствии в течении 8 часов после начала индукции активной сократительной деятельности матки необходимо провести стимуляцию миометральных сокращений внутриамниальным капельным введением энзапроста Ф со скоростью 25−40 мкг/мин. После рождения плода необходимо произвести инструментальную ревизию полости матки.