Барбитуровая кислота и её производные

ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И. М. Сеченова Минздрава России Фармацевтический факультет Кафедра органической химии Реферат На тему:

«Барбитуровая кислота и её производные»

Работу выполнила:

Студентка 2 курса 13 группы Фармацевтического факультета Ильюхина Екатерина Руководитель: Залесская М.А.

1.Введение

2.Синиез барбитуровой кислоты

3.Таутомерия

4.Пути метаболизма

5.Обнаружение барбитуратов

6.Применение в медицине

7.Список литературы

1. Введение

Барбитуровая кислота — 2,4,6-тригидроксипиримидин (2,4,6-пиримидинтрион, N, N-малонилмочевина).Б есцветные кристаллы, t_пл 245 °C с разложением, растворимые в горячей воде. Плохо растворяется в холодной воде и этаноле, хорошо — в горячей воде, в эфире. Производные барбитуровой кислоты, содержащие алкильные или арильные заместители, а также их соли, называются барбитуратами.

Впервые барбитуровая кислота была синтезирована в 1863 году известным химиком Адольфом фон Байером. Поскольку открытие пришлось на 4 декабря день Святой Барбары отсюда произошла первая часть названия кислоты. Вторая же часть от английского слова «urea» — то есть «моча».

алкильный заместитель барбитурат барбитуровая кислота

2. Синтез барбитуровой кислоты

Барбитуровую кислоту получают конденсацией мочевины с малоновой кислотой или малоновым эфиром.

Производные барбитуровой кислоты, у которых атомы Н (один или оба) в положении 5 замещены на алкильный, циклоалкильный или арильный радикал, синтезируют обычно конденсацией дизамещенных малоновых или циануксусных эфиров с мочевиной или с дициандиамином в присутствии алкоголята натрия в среде этанола. Прямое алкилирование барбитуровой кислоты, как правило, неэффективно. Только 5-аллилпроизводные получают взаимодействием 5-мононатриевой соли барбитуровой с аллилгалогенидами в присутствии солей меди.

3. Таутомерия

Подобно другим гидроксипиримидинам, барбитуровая кислота может существовать в нескольких таутомерных формах, причем она обладает как кето-енольной таутомерией, так и лактим-лактамной.

Барбитуровая кислота обладает весьма высокой кислотностью (pK_a=3.9). Считается, что высокая кислотность обеспечивается енольной формой, хотя по данным рентгеноструктурного анализа преобладающим таутомером является триоксоформа. Барбитуровая кислота титруется щелочами как одноосновная кислота (вторая константа ионизации слишком мала).

4. Пути метаболизма

Основной путь метаболизма — гидролиз. Часть барбитуровтов выделяется из организма с мочой в неизмененном виде. Около 45% подвергается различным превращениям. В качестве метаболита барбитуратов является 5-этил-5-(3-гидрокси-3-метилбутил)-барбитуровая кислота, которая выделяется с мочой. В моче обнаружено еще несколько метаболитов барбитуратов, состав которых не установлен.

5. Обнаружение барбитуратов

Для обнаружения барбитуратов применяются цветные реакции, реакции осаждения, микрокристаллоскопические реакции, методы хроматографии, УФи ИК-спектроскопии и др.

1.Предварительная проба Для обнаружения барбитуратов в моче применяют предварительную пробу, основанную на реакции этих веществ с ацетатом кобальта и гидроксидом лития. В делительную воронку вносят 50 мл мочи, к которой по каплям прибавляют 10%-й раствор серной кислоты до рН = 4…5 и 50 мл диэтилового эфира. Содержимое делительной воронки взбалтывают. После разделения фаз отделяют эфирную вытяжку. Водную фазу еще раз взбалтывают с 50 мл диэтилового эфира.

Эфирные вытяжки соединяют и выпаривают досуха. Сухой остаток растворяют в 1 мл хлороформа. К хлороформному раствору прибавляют 2 капли свежеприготовленного 1%-го раствора ацетата кобальта в метиловом спирте и несколько капель свежеприготовленного 1%-го раствора гидроксида лития в метиловом спирте. После прибавления каждой капли указанных реактивов жидкость взбалтывают. Появление голубой окраски указывает на наличие барбитуратов в моче.

2.Реакция барбитуратов с изопропиламином и солями кобальта Для обнаружения барбитуратов Парри (1924) предложил реакцию, основанную на взаимодействии этих веществ с солями кобальта и аммиаком. Позднее другие исследователи аммиак заменили изопропиламином. При взаимодействии барбитуратов с изопропиламином и солями кобальта образуются внутрикомплексные соединения:

Выполнение реакции К 2 мл хлороформного раствора исследуемого вещества прибавляют 0,3 мл 1%-го раствора ацетата кобальта в безводном этиловом спирте и 1 мл 5%-го раствора изопропиламина в этиловом спирте. При наличии барбитуратов появляется фиолетовое окрашивание. Вместо этилового спирта можно использовать метиловый спирт.

3.Реакция с солями кобальта и щелочами Цвиккер (1931) установил, что от прибавления хлорида кобальта и гидроксида бария к барбитуратам образуется окрашенное соединение. В 1932 г. Цвиккер вместо гидроксида бария применил гидроксид калия. Другие исследователи вместо гидроксида бария применяли гидроксид лития.

Выполнение реакции Исследуемое вещество или остаток, полученный после выпаривания вытяжек из соответствующих объектов, растворяют в 0,2—0,5 мл абсолютного этилового спирта. К этому раствору прибавляют 1—2 капли 1%-го раствора ацетата кобальта в абсолютном этиловом спирте и 1—2 капли 1%-го раствора гидроксида калия в абсолютном этиловом спирте. При наличии барбитуратов появляется розовая или красная окраска.

Выполнению этой реакции мешает вода, которая разлагает окрашенное соединение. Поэтому при выполнении указанной реакции используют реактивы, растворенные в абсолютном этиловом или метиловом спирте. Оттенок и интенсивность окраски зависят от применяемого спирта, что объясняется различной сольватирующей способностью образовавшихся соединений этими спиртами. Указанную реакцию дают некоторые гидантоины, сульфаниламидные препараты, пурины, пиримидины и др.

4.Реакция с пиридином и солями меди При взаимодействии барбитуратов с пиридином и солями меди образуются труднорастворимые комплексные соединения.

Под влиянием пиридина происходят енолизация и частичная ионизация барбитуратов. Пиридин с ионами меди образует положительно заряженный комплексный ион [Cu (Py)] 2+. При взаимодействии комплекса пиридина с ионами меди и ионизированными молекулами барбитуратов образуется внутрикомплексное соединение:

Минеральные кислоты разлагают это соединение Осадки, образующиеся при взаимодействии барбитуратов с солями меди и пиридином, могут быть аморфными и кристаллическими.

Выполнение реакции На предметное стекло наносят несколько капель раствора исследуемого вещества в хлороформе и выпаривают досуха. К сухому остатку прибавляют 2 капли 10%-го раствора аммиака и 1—2 капли реактива (раствор сульфата меди в аммиаке и пиридине). При наличии барбитуратов через 10−15 мин появляются кристаллические или аморфные осадки.

5. Мурексидная реакция Для обнаружения барбитуратов предложено несколько вариантов мурексидной реакции. Один из вариантов этой реакции приводится ниже. В фарфоровую чашку к сухому остатку, полученному после выпаривания вытяжек из биологического материала, или к небольшому количеству сухого вещества прибавляют 3 капли 3%-го раствора пероксида водорода и 3 капли реактива, содержащего соль Мора и хлорид аммония. Содержимое чашки выпаривают, сухой остаток нагревают до появления белых паров. После охлаждения прибавляют 3 капли 6 н. раствора аммиака. При наличии некоторых барбитуратов и тиобарбитуратов появляется розовая окраска. Мурексидную реакцию дают барбамил, барбитал, фенобарбитал, этаминал-натрий и тиопентал. Не дают этой реакции гексенал, гексобарбитал и циклобарбитал.

6. Применение в медицине

В современной медицине применяется большое число барбитуратов (производных барбитуровой кислоты). Барбитураты представляют собой одну из групп веществ, имеющих большое токсикологическое значение. Сама барбитуровая кислота (малонилмочевина) не применяется в медицине, зато широко используются ее производные.

Барбитураты впервые были введены в медицинскую практику в 1903 году, когда барбитал получил рыночное название Veronal. Вскоре препарат стал часто использоваться в качестве успокоительного и в качестве первого снотворного.

Использование барбитуратов в медицине возрастало до 1960;х, но заметно снизилось в последующие годы. Взлет и падение использования барбитуратов имело несколько причин. Среди множества недугов, познанных человечеством в девятнадцатом столетии, бессонница и тревожное состояние были наиболее частыми. Таким образом, любое лекарство против тревожного состояния или обещающее сон страдающему бессонницей, имело огромную популярность и коммерческий успех. Барбитураты действительно имели способность вызывать сон и бороться с тревожным состоянием — это объясняло их преобладание на рынке. Однако при длительном применении они вызывали привыкание и лекарственную зависимость, что привело к постепенному отказу от их назначения в пользу несколько более безопасных бензодиазепинов.

Сейчас гексенал, тиобутал и тиопентал-натрий применяют для наркоза. Барбитураты часто сочетают с другими успокаивающими, спазмолитическими, холинолитическими и другими средствами. Барбитураты используют в анестезиологии для подготовки больного к наркозу — предварительное введение барбитуратов усиливает действие наркотических, местноанестезирующих и обезболивающих средств.

Ветеринары используют пентобарбитал как обезболивающее средство и средство для эвтаназии.

Барбитураты могут употребляться по-разному:

· внутривенно,

· внутримышечно,

· перорально,

· ректально.

Соответствующие лекарственные формы препаратов могут встречаться в виде капсул, таблеток, жидкостей, свечей. Наиболее опасный способ применения — инъекционный. Барбитураты хорошо всасываются в желудке и тонком кишечнике. При употреблении в терапевтических дозах их сывороточная концентрация обычно достигает максимума через 1 — 4 часа.

Считается, что для взрослого летальная доза барбитуратов длительного действия — таких как барбитал и фенобарбитал, — около 4,0−5,0 г.

Для коротко действующих — этаминал-натрия, барбамила — от 2,3 до 3,0 г. Однако, это во многом зависит от индивидуальной чувствительности к барбитуратам — в отдельных случаях смерть может наступить после приема 1,0−2,0 г барбитала. Наиболее опасно применять барбитураты для лечения детей: 1−2 таблетки обычной снотворной дозы для взрослого могут вызвать у ребенка тяжелое или даже смертельное отравление.

1.Мелентьева Г. А., Фармацевтическая химия, 2 изд., т. 1, М., 1976, с. 442−62;

2.Наметкин С. С, Гетероциклические соединения, М., 1981.

3.Тюкавкина Н. А., Органическая химия, кн.2, М., 2008 с.74−76