Помощь в написании студенческих работ
Антистрессовый сервис

Молекулярные механизмы регуляторного влияния белков теплового шока на апоптоз опухолевых клеток

Диссертация: Молекулярные механизмы регуляторного влияния белков теплового шока на апоптоз опухолевых клеток
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

На сегодняшний день выделяют несколько основных причин формирования резистентности опухолевых клеток к апоптозу. К их числу относятся мутация гена р53, нарушение баланса семейства белков Вс1−2, десенсибилизация рецепторов смерти, сверхэкспрессия белков IAP и Hsp. Белкам теплового шока отводят существенную роль в развитии опухолевого процесса. При онкологических заболеваниях белки теплового шока… Читать ещё >

Молекулярные механизмы регуляторного влияния белков теплового шока на апоптоз опухолевых клеток (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Содержание

  • СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ
  • ГЛАВА 1. Современные представления о молекулярных механизмах регуляции апоптоза: роль белков теплового шока (обзор литературы)
    • 1. 1. Сигналпередающие пути апоптоза в клетке
    • 1. 2. Белки теплового шока: классификация и функции
      • 1. 2. 1. Семейство белков теплового шока 90 кДа
      • 1. 2. 2. Семейство белков теплового шока 70 кДа
      • 1. 2. 3. Семейство белков теплового шока 60 кДа
      • 1. 2. 4. Семейство низкомолекулярных белков теплового шока
    • 1. 3. Белки теплового шока и апоптоз: молекулярные механизмы взаимоотношения
    • 1. 4. Белки теплового шока и опухолевые заболевания
  • ГЛАВА 2. Материал и методы исследования
    • 2. 1. Общая характеристика исследуемого материала
      • 2. 1. 1. Характеристика опухолевых клеток линии 1игка
      • 2. 1. 2. Характеристика опухолевых клеток линии ТНР
    • 2. 2. Методы исследования
      • 2. 2. 1. Выделение мононуклеарных лейкоцитов крови
      • 2. 2. 2. Культивирование опухолевых клеток линий ТНР-1,1игка1 и мононуклеарных лейкоцитов периферической крови
      • 2. 2. 3. Культивирование опухолевых клеток с ингибиторами белков теплового шока Нзр90 и Нзр
      • 2. 2. 4. Культивирование клеток с индукторами апоптоза
      • 2. 2. 5. Оценка реализации апоптоза опухолевых клеток линий ТНР-1,1игка1 и мононуклеарных лейкоцитов крови в аннексиновом тесте методом флуоресцентной микроскопии
      • 2. 2. 6. Оценка активности каспазы 8 и 3 в опухолевых клетках
    • 2. 2. 7,Определене активных форм каспаз-8 и -3 методом иммуноферментного анализа
      • 2. 2. 8. Оценка изменения трансмембранного потенциала митохондрий методом проточной лазерной цитометрии
      • 2. 2. 9. Определение содержания белков семейства Bcl-2, Р53, NF-kB, белков теплового шока (Hsp90, Hsp27) n их фосфорилированных форм методом вестерн-блоттинга
      • 2. 2. 10. Оценка экспрессии генов (уровня мРНК) белков теплового шока Hsp27 и Hsp90 в опухолевых клетках линий Jurkat, ТНР-1 и мононуклеарных лейкоцитах крови
      • 2. 2. 11. Определение количества TNF-Rl-презентирующих клеток методом проточной цитометрии
      • 2. 2. 12. Оценка продукции TNFa в супернатантах клеток методом иммуноферментного анализа
      • 2. 2. 13. Определение уровня sTNF-Rl (растворимая форма TNF-R1) в супернатантах клеток методом иммуноферментного анализа
      • 2. 2. 14. Оценка экспрессии FasR и FasL на поверхности клеток методом проточной цитометрии
      • 2. 2. 15. Статистическая обработка результатов
  • ГЛАВА 3. Особенности экспрессии генов и фосфорилированного статуса белков теплового шока (Hsp90 и Hsp 27) в опухолевых клетках
  • ГЛАВА 4. Роль белков теплового шока (Hsp90 и Hsp 27) в регуляции рецепторного пути апоптоза опухолевых клеток
  • ГЛАВА 5. Роль белков теплового шока (Hsp90 и Hsp 27) в регуляции митохондриального пути апоптоза
  • ГЛАВА 6. Шапероны (Hsp90, Hsp 27) и белок Р53: молекулярные основы взаимоотношения
  • ГЛАВА 7. Роль белков теплового шока в регуляции NF-kB сигнального пути
  • ГЛАВА 8. Молекулярные механизмы дизрегуляции апоптоза опухолевых клеток в условиях селективного ингибирования Hsp90 и Hsp 27 in vitro

Актуальность проблемы.

Значимость программированной клеточной гибели определяется ее участием во многих процессах, лежащих в основе жизнедеятельности макроорганизма. Эндогенная регуляция апоптоза или его регуляция внешними воздействиями является актуальным аспектом теоретических и практических исследований. Срыв механизмов индукции апоптоза может приводить к его ингибированию или, напротив, к неадекватному активированию и лежать в основе патогенеза различных заболеваний [Feitelson М.А. et al., 1998; Ярилин А. А., 2001; Freeman A.J. et al., 2001; Фильченков A.A., 2003; Kroemer G., Galluzzi L. et al., 2009; Рязанцева H.B. и соавт., 2009, 2011]. Ингибированием апоптоза сопровождаются опухолевый процесс, аутоиммунные заболевания, вирусные инфекции, а при нейродегенеративных, сердечно-сосудистых, некоторых заболеваниях печени и почек, лучевой болезни происходит, напротив, активация программированной гибели клеток [Elsasser A. et al., 2000; Швембергер И. Н., Гинкул А. Б., 2002; Новицкий В. В. и соавт., 2006; Рязанцева Н. В. и соавт., 2006, 2009, 2011]. С позиции дизрегуляции апоптоза можно объяснить патогенез многих заболеваний человека, так как нарушение баланса между пролиферацией и программированной клеточной гибелью приводит к патологическим процессам в органах и тканях [Meldrum D.R., 1998; Ярилин А. А. и соавт., 2000; Kalkeri G. et al., 2001; Гончарова И. А. и соавт., 2006; Новицкий В. В. и соавт., 2010].

Механизмы, оказывающие влияние на запуск и регуляцию процессов апоптоза, весьма многочисленны и разнообразны. Известно, что после индукции апоптоза дальнейшая судьба клетки — гибель или выживаниезависит от наличия или активации многочисленных факторов и процессов, модулирующих программированную клеточную гибель. К ним можно отнести как постоянно существующие в клетке белки, такие как семейство Вс1−2 и IAP, так и индуцируемые стрессом молекулы: факторы регуляции транскрипции NF-kB и р53, церамид, стрессиндуцируемые киназы JNK, р38 и ERK [Москалева Е.Ю., Северин С. Е., 2006; Рязанцева Н. В и соавт., 2009].

Наиболее важное значение среди стрессиндуцируемых молекул имеют белки теплового шока (Heat shock proteins — Hsps). Эти протеины участвуют в формировании правильной трехмерной конформации вновь синтезированных полипептидов, поддерживают функциональную активность внутриклеточных белков и элиминацию поврежденных белковых форм, а также обеспечивают транспорт протеинов через клеточные мембраны, процессы ассоциации-диссоциации внутриклеточных надмолекулярных комплексов, защиту белков от агрегации. Кроме этого, белки теплового шока обладают антии проапоптотической функцией [Arya R. et al., 2007; Lanneau D. et al., 2008; Sherman M., Multhoff G., 2008; Foster C.S. et al., 2009; Richardson P.G. et al., 2011]. Наиболее изучены свойства белка теплового шока Hsp70- шаперонам Hsp90 и Hsp27, к сожалению, в настоящее время уделено гораздо меньшее внимание.

В последнее время именно белкам теплового шока отводят существенную роль в дизрегуляции апоптоза опухолевых клеток. В отличие от нормальных (нетрансформированных клеток), где экспрессия стресс-индуцибельных Hsps на ходится на довольно низком или несущественном уровне, в большинстве опухолевых клеток, включая лимфатические болезни, хронические или острые миелойдные лейкемии, Hsps экспрессируются особенно активно. Повышенная экспрессия генов Hsp27 и Hsp90 коррелирует с плохим прогнозом острой миелоидной лейкемии и миелоидными дисплазийными синдромами [Thomas X. et al., 2005; Duval A. et al., 2006]. В клетках острой миелоидной лейкемии Hsp27 предотвращает лекарственно-индуцированный апоптоз [Schepers H. et al., 2005]. В многочисленных клетках миеломы угнетение активности или снижение содержания Hsp27 может восстановить апоптотический ответ на дексаметазон через активацию каспазозависимого пути [Chauhan D. et al., 2003].

Посттрансляционные модификации белков теплового шока и/или присутствие их в каком-либо клеточном компартменте играют важную роль в направленном взаимодействии Hsp с определенным участником апоптоза [Lanneau D. et al., 2008]. Функции Hsp27 зависят от четвертичной структуры олигомера, изменения которого регулируются фосфорилированием белка. J.M. Bruey et al. [2000] в своих исследованиях in vitro и in vivo показали, что Нзр27-опосредованное ингибирование каспазозависимого апоптоза включает в себя большое количество нефосфорилированных олигомеров Hsp27. Напротив, фосфорилированная форма белка теплового шока 27 непосредственно взаимодействует с DAXX (Death-Domain Associated protein) [Charette S. et al., 2000]. Данные результаты говорят о том, что олигомеризация/фосфорилирование протеинов изменяет конформацию Hsps и, следовательно, определяет их способность к взаимодействию с различными апоптотическими белками [Khan I.U. et al., 1998; Negroni L. et al., 2007].

Важную роль в регуляции апоптотической программы играют также особенности локализации белков теплового шока в клетке [Tsuchiya A. et al., 2005; Schmitt Е. et al., 2007; Lanneau D. et al., 2008]. Показано, что основное антиапоптотическое действие Hsps осуществляют в цитоплазме, но появление данных шаперонов в ядре, митохондриях или плазматической мембране может усилить программированную клеточную смерть, повлиять на процесс пролиферации или облегчить контакт с дендритными клетками (повысить иммуногенность клетки) [Bruey J.M. et al., 2000; Tsuchiya A. et al., 2005; Свешников П. Г. и соавт., 2007; Lin L. et al., 2007; Ribeil J.A. et al., 2007; Sashchenko L.P. et al., 2007; Richardson P.G. et al., 2011].

Судя по накопленному к настоящему времени фактическому материалу, прои антиапоптогенные функции белков теплового шока зависят от их посттрансляционной модификации, внутриклеточной локализации и типа клеток. Регулирование апоптоза с помощью Hsps является защитным механизмом, который уменьшает клеточную чувствительность к неблагоприятным факторам и позволяет клеткам выжить, в том числе и опухолевым. Изучение системы Hsps и ее регуляторных механизмов является актуальной задачей медицины, поскольку позволит установить пути ускользания конкретных опухолевых клеток от апоптоза при помощи Hsps и может быть положено в основу таргетной терапии злокачественных заболеваний.

Цель исследования: установить роль белков теплового шока Hsp27 и Hsp90 в механизмах нарушения программированной гибели опухолевых клеток линий Jurkat (Т-лимфобластный лейкоз человека) и ТНР-1 (острая моноцитарная лейкемия человека).

Задачи исследования:

1. Дать комплексную сравнительную характеристику экспрессии генов и особенностей содержания фосфорилированных форм Hsp27 и Hsp90 в опухолевых клетках линий Jurkat, ТНР-1 и в мононуклеарных лейкоцитах, полученных у здоровых доноровустановить взаимосвязь изменения содержания белков теплового шока (27 и 90 кДа) и апоптотической гибели клеток.

2. Идентифицировать молекулярные мишени модификации рецепторопосредованного пути дизрегуляции апоптоза с участием белков теплового шока на уровне TNFи Fas-рецепторов, их лигандов и каспаз -3, -8.

3. Применяя технологию селективного ингибирования Hsp27 и Hsp90 с использованием 17-AAG (17-(Allylamino)geldanamycin) и KRIBB-3 (5-(5-Ethyl-2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-(4-methoxyphenyl) isoxazole) in vitro, оценить роль белков теплового шока в дизрегуляции митохондриального пути апоптоза опухолевых клеток линий ТНР-1 и Jurkat.

4. Установить характер влияния Hsp27 и Hsp90 на факторы транскрипции р53 и NF-кВ в опухолевых клетках линий Jurkat и ТНР-1.

5. Выявить общие закономерности и особенности участия белков теплового шока Hsp27 и Hsp90 в дизрегуляции программированной гибели опухолевых клеток линий Jurkat и ТНР-1 при модуляции апоптоза in vitro с использованием рекомбинантного TNFa, этопозида и дексаметазона.

Научная новизна.

Получены принципиально новые данные фундаментального характера о роли белков теплового шока (Hsp27 и Hsp90) в дизрегуляции митохондриального, рецепторного и ядерного путей апоптоза, об уровне экспрессии мРНК и особенностях содержания фосфорилированных форм Hsp27 и Hsp90 в опухолевых клетках Т-лимфобластного лейкоза и моноцитарной лейкемии, а также в мононуклеарных лейкоцитах, полученных у здоровых доноров. Впервые показано, что опухолевые клетки линий Jurkat и ТНР-1 характеризуются повышенным уровнем экспрессии генов и высоким содержанием фосфорилированных форм Hsp27, низким уровнем фосфорилированных форм Hsp90, по сравнению с мононуклеарными лейкоцитами, полученными у здоровых доноров. Выявлено, что белки теплового шока Hsp27 и Hsp90 играют антиапоптотическую роль в опухолевых клетках Т-лимфобластного лейкоза и моноцитарной лейкемии. Молекулярные механизмы антиапоптотического действия Hsp27 и Hsp90 включают в себя снижение активности каспаз-8 и -3, уменьшение количества TNFи Fas-рецепторов, изменение уровня факторов транскрипции р53 и NF-kB, а также нарушение баланса прои антиапоптотических белков семейства Вс1−2 в пользу последних, и как следствие, препятствие снижению уровня трансмембранного потенциала митохондрий.

Впервые показано, что действие этопозида в опухолевых клетках линий Jurkat и ТНР-1 приводит к увеличению уровня мРНК Hsp90 в опухолевых клетках линий Jurkat и ТНР-1, снижению уровня мРНК Hsp27 (в опухолевых клетках линии Jurkat) и уменьшению количества фосфорилированных форм Hsp90 и Hsp27 в клетках обеих линий.

Получены приоритетные данные о проапоптотическом действии специфических ингибиторов белков теплового шока Hsp27 и Hsp90 (KRIBB-3 и 17-AAG, соответственно) в интактных опухолевых клетках Т-лимфобластного лейкоза, моноцитарной лейкемии и отсутствии данного эффекта в мононуклеарных лейкоцитах, полученных у здоровых доноров. Впервые показано, что селективные ингибиторы Hsp27 и Hsp90 потенцируют проапоптотическое действие цитостатика (этопозид), глюкокортикоида (дексаметазон) и рекомбинантного TNFa человека в опухолевых клетках Т-лимфобластного лейкоза и моноцитарной лейкемии, а также в мононуклеарных лейкоцитах in vitro.

Теоретическая и практическая значимость.

Результаты проведенного исследования расширяют существующие представления о фундаментальных механизмах нарушения апоптоза опухолевых клеток. Получены новые данные о роли белков теплового шока (Hsp27 и Hsp90), экспрессии их мРНК и фосфорилированного статуса в дизрегуляции митохондриального, рецепторного и ядерного пути апоптоза опухолевых клеток Т-лимфобластного лейкоза и моноцитарной лейкемии. В результате выполненной работы разработаны принципиально новые подходы к решению проблемы, связанной с созданием молекулярной технологии коррекции нарушения апоптоза опухолевых клеток, на основе использования белков теплового шока в качестве молекулярных мишеней. Оф ормлено 1 ноу-хау «Способ управлением программированной гибелью опухолевых клеток с помощью ингибиторов белков теплового шока» (№ 185 от 24.06.2011).

Полученные знания в дальнейшем могут способствовать созданию новых технологий таргетной терапии опухолевых заболеваний, в частности Т-лимфобластного лейкоза и моноцитарной лейкемии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Реализация антиапоптотической функции белков теплового шока Нзр27 и НБр90 в опухолевых клетках линий 1игка1 и ТНР-1 зависят от их посттрансляционной модификации (фосфорилирования). Программированная гибель опухолевых клеток линий 1игка1 и ТНР-1 угнетается на фоне высокого содержания фосфорилированных форм №р27 и низкого уровня фосфорилированных форм Нзр90, по сравнению с мононуклеарными лейкоцитами, полученными у здоровых доноров.

2. Белки теплового шока №р27 и Нзр90 участвуют в блокировании запуска рецепторопосредованного, ядерного и митохондриального путей реализации апоптоза, опосредуя свое действие через снижение активности каспаз-3 и -8, угнетение презентации ТМ^Юи Раз-рецепторов, изменение содержания факторов транскрипции р53 и КР-кВ, баланса белков семейства Вс1−2 и трансмембранного потенциала митохондрий в опухолевых клетках линий 1игка1 и ТНР-1.

3. Белки теплового шока Нзр90 и №р27 являются молекулярными мишенями для таргетного воздействия на программированную гибель опухолевых клеток Т-лимфобластного лейкоза и моноцитарной лейкемии.

Апробация и реализация работы.

Результаты проведенных исследований докладывались и обсуждались на VI Международном конгрессе патофизиологов (г. Монреаль, Канада, 2010) — Первой международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине» (г. Санкт-Петербург, Россия, 2010) — на 12, 13 и 14 Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы медицины» (г. Абакан, 2009, 2010, 2011гг) — IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (г. Курск, Россия, 2010) — XVI Межгородской конференции «Актуальные проблемы патофизиологии» (г. Санкт-Петербург, 2010) — Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки» (г. Ярославль, 2010) — конференции «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (г. Санкт-Петербург, 2010) — III Общероссийской научной конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (г. Сочи, 2010) — V, VI Международой Пироговской научной медицинской конференции (г. Москва, 2010, 2011гг.) — XII Конгрессе молодых учёных и специалистов с международным участием «Науки о человеке» (г. Томск, 2011) — на Международной телеконференции «Проблемы и перспективы современной науки» (г. Томск, 2011) — на VI региональной конференции молодых ученых-онкологов, посвященную памяти академика РАМН Н. В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (г. Томск, 2011) — на Международной конференции «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация» (г. Пущино, 2011).

Основные положения и выводы диссертационной работы используются в лекциях по патологической физиологии (разделы, «Патофизиология иммунной системы», «Патофизиология клетки») для студентов 2−3 курсов лечебного и педиатрического факультетов, внедрены в учебный процесс кафедры фундаментальных основ клинической медицины в разделы дисциплин «Молекулярные основы патологии», «Современные проблемы медико-биологической науки» для студентов медико-биологического факультета Сибирского государственного медицинского университета.

В работе приводятся результаты исследований, поддержанных Советом по грантам при Президенте РФ для поддержки молодых кандидатов наук по проблеме «Исследование молекулярных механизмов регуляторного влияния белков теплового шока на апоптоз опухолевых клеток» (ГК№ 16.120.11.480 -МК), гранта Carl Zeiss «Программа поддержки научно-исследовательской работы молодых ученых» № СибГМУ 1/11 КУ («Модуляция апоптоза опухолевых и нормальных лимфоцитов ингибиторами белков теплового шока»), гранта РФФИ «Разработка способов направленной коррекции дизрегуляции пролиферации и апоптоза нормальных и патологически измененных клеток с помощью регуляторных молекул» (РФФИ 09−04−99 025), ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009;2013 годы» («Идентификация молекулярных мишеней коррекций нарушений регуляции апоптоза опухолевых клеток» — ГК № П1203 от 27.08.09- «Разработка технологической платформы молекулярной диагностики и лечения социально-значимых заболеваний и подготовка на ее основе научно-исследовательских кадров для молекулярной медицины» — ГК 02.740.11.0311).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 35 работ, в том числе 1 монография и 16 — в центральных рецензируемых журналах, рекомендованные ВАК РФ.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 256 страницах машинописного текста и состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы (глава 1), материала и методов исследования (глава 2), результатов исследований и их обсуждения (главы 3−8), заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 42 рисунками, список литературы включает 496 источников, из которых 76 отечественных и 420 иностранных.

Выводы.

1. Опухолевые клетки линий Jurkat и ТНР-1 характеризуются повышенным уровнем экспрессии мРНК и высоким содержанием фосфорилированных форм Hsp27, низким уровнем фосфорилированных форм Hsp90, по сравнению с мононуклеарными лейкоцитами, полученными у здоровых доноров, на фоне угнетения их-программированной гибели.

2. Действие специфических ингибиторов белков теплового шока Hsp90 и Hsp27 (17-аллиламино-17-гельданамицин и 5-(5-Ethyl-2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4-(4-methoxyphenyl) isoxazole) in vitro приводит к повышению числа апоптотически измененных клеток в культурах опухолевых линий Jurkat и ТНР-1, не вызывает данного эффекта в культуре мононуклеарных лейкоцитов, полученных у здоровых доноров, и свидетельствует об антиапоптотической роли Hsp90 и Hsp27 в опухолевых клетках линий Jurkat и ТНР-1.

3. Белки теплового шока Hsp90 и Hsp27 ингибируют рецепторопосредованный путь реализации апоптоза опухолевых клеток (Jurkat и ТНР-1), снижая активацию каспаз,-8 и -3.

4. Белки теплового шока Hsp27 и Hsp90 дифференцированно влияют на TNFR1, FasR и их лиганды в зависимости от типа клеток. Шаперон Hsp27 способствует продукции TNFa и FasL как в клетках линии Jurkat, так и ТНР-1- снижению презентации TNFR1 и FasR на мембране опухолевых клеток линии ТНР-1 и увеличению презентации FasR на мембране опухолевых клеток линии Jurkat. Действие белка теплового шока Hsp90 сопряжено с увеличением продукции TNFa и снижением презентации TNFR1 на мембране опухолевых клеток линии ТНР-1- увеличением продукции TNFa, FasL и мембранносвязанных форм Fas R, а также снижением презентации TNFR1 опухолевыми клетками линии Jurkat.

5. Белки теплового шока Hsp90 и Hsp27 препятствуют снижению трансмембранного потенциала митохондрий, что приводит к блокированию запуска митохондриального пути апоптоза опухолевых клеток линий Jurkat и ТНР-1.

6. Шапероны Hsp90 и Hsp27 оказывают влияние на баланс белков семейства Bcl-2. Hsp27 участвует в механизмах снижения содержания проапоптотического белка Вах в опухолевых клетках линии Jurkatбелка Bad с проапоптотической функцией в опухолевых клетках линии ТНР-1- способствует увеличению внутриклеточного уровня антиапоптотического белка Вс1−2 как в клетках линии Jurkat, так и ТНР-1. С действием шаперона Hsp90 связано снижение содержания белка Bad в опухолевых клетках линии ТНР-1 и увеличение содержания проапоптотического белка Вах в опухолевых клетках линии Jurkat.

7. В условиях селективного ингибирования белков теплового шока Hsp90 и Hsp27 in vitro при использовании 17-AAG и KRIBB-3, соответственно, в опухолевых клетках линий Jurkat и ТНР-1 повышается уровень фактора транскрипции NF-kB.

8. Hsp90 и Hsp27 разнонаправленно влияют на содержание р53 в опухолевых клетках линий Jurkat и ТНР-1. В условиях селективного ингибирования Hsp27 in vitro в опухолевых клетках линий Jurkat и ТНР-1 увеличивается уровень белка р53 (мутантного и дикого типа) — при селективном ингибировании Hsp90 — содержание р53 в опухолевых клетках уменьшается.

9. В условиях ингибирования белков теплового шока Hsp90 и Hsp27 in vitro происходит потенцирование апоптотического действия индукторов программированной гибели клеток (rTNFa, этопозида и дексаметазона) в культуре опухолевых линий Jurkat и ТНР-1, а также в мононуклеарных лейкоцитах, полученных у здоровых доноров.

10. Одним из механизмов апоптоз-индуцирующего действия этопозида на опухолевые клетки линий Jurkat и ТНР-1 является изменение экспрессии генов и фосфорилирования белков теплового шока (увеличение уровня мРНК Hsp90 (в опухолевых клетках линий Jurkat и ТНР-1) — снижение уровня мРНК.

Нвр27 (в опухолевых клетках линии Л|гка1) и уменьшение количества фосфорилированных форм Нзр90 и Нзр27 в клетках обеих линий).

Заключение

.

Быстро возрастающие успехи в молекулярной биологии, генетике и биохимии продолжают пополнять список новых клеточных мишеней для действия агентов противоопухолевой терапии.

Такие исследования формируют основу для развития новой стратегии лечения злокачественных заболеваний и создания лекарств, которые в недалеком будущем войдут в комплексное лечение пациентов с различными опухолями.

Известно, что тканевый гомеостаз в многоклеточном организме регулируется путем взаимодействия между его различными клетками, в каждой из которых заложена определенная генетическая программа, обусловливающая ее естественную гибель (апоптоз) под влиянием различных стимулов. Полагают, что именно апоптоз является одной из своеобразных альтернатив пролиферации клеток и, следовательно, может противодействовать онкогенезу.

На сегодняшний день выделяют несколько основных причин формирования резистентности опухолевых клеток к апоптозу. К их числу относятся мутация гена р53, нарушение баланса семейства белков Вс1−2, десенсибилизация рецепторов смерти, сверхэкспрессия белков IAP и Hsp. Белкам теплового шока отводят существенную роль в развитии опухолевого процесса. При онкологических заболеваниях белки теплового шока, экспрессируются в больших количествах. При этом молекулярные механизмы участие белков теплового шока в дизрегуляции апоптоза опухолевых клеток еще недостаточно изучены. В связи с этим, в настоящей работе в качестве методологического подхода было использовано селективное ингибирование Hsp90 и Hsp27 in vitro для установления роли белков теплового шока Hsp27 и Hsp90 в механизмах нарушения программированной гибели опухолевых клеток Т-лимфобластного лейкоза и промононоцитарной лейкемии.

В настоящее время сведения о молекулярных механизмах рецептор-опосредованной регуляции апоптоза позволили разработать методы терапии гормон-зависимых новообразований. С помощью андроген-блокирующей терапии лечат рак простаты. Рак молочной железы часто подвергается регрессии при применении антагонистов эстрогеновых рецепторов. Информация о биохимических сигнал-передающих путях рефляции апоптоза позволяет эффективно применять антиоксидантную терапию, а также использовать препараты, регулирующие концентрацию кальция либо активирующие (ингибирующие) различные протеинкиназы.

На данный момент наиболее перспективным направлением молекулярной медицины является создание лекарственных препаратов избирательного действия, которые позволили бы осуществлять направленное регулирование процессов пролиферации и программированной смерти клеток. В связи с этим, используемый в данной диссертационной работе методологический подход изучения молекулярных механизмов регуляторного влияния Нзр90 и Нэр27 на апоптоз опухолевых клеток с помощью их селективных ингибиторов представляется достаточно актуальным.

Проведенные нами исследования пЬказали, что экспрессия, а также уровень фосфорилированных форм шаперона №р27 значимо выше в опухолевых клетка Т-лимфобластного лейкоза и промоноцитарной лейкемии, чем в мононуклеарных лейкоцитах здоровых доноров. Уровень экспрессии Нзр90 в исследуемых клетках различается не значимо, а содержание его фосфорилированной формы в опухолевых клетках достоверно ниже, чем в мононуклеарных лейкоцитах, полученных у здоровых доноров. Кроме того, специфическое ингибирование Шр27 и Нзр90 приводило к запуску апоптоза опухолевых клеток линии 1игка1 и ТНР-1 и не имело такового эффекта в мононуклеарных лейкоцитах здоровых доноров. Выявленные в нашей работе молекулярные механизмы запуска программированной гибели опухолевых клеток при ингибировании НБр90 и Шр27 включают в себя воздействие на различные молекулярные мишени, учавствующие в регуляции рецепторопосредованного, ядерного и митохондриальный пути апоптоза (рис. 42). Стоит отметить, что ингибирование белков теплового шока потенцирует апоптотичекое действие классических индукторов программированной гибели клеток (рекомбинантного TNFa, дексаметазона и этопозида).

Полученные нами результаты говорят о том, что белки теплового шока Hsp90 и Hsp27 являются молекулярными мишенями для таргетного воздействия на программированную гибель опухолевых клеток Т-лимфобластного лейкоза и моноцитарной лейкемии.

В связи с этим, возможность влиять на противоапоптотическую роль Hsp27 и Hsp90 в опухолевых клетках с помощью их специфических ингибиторов, например 5-(5-этил-2-гидрокси-4-метоксифенил)-4-(4-метоксифенил) изоксазола (KRIBB3) и 17-AAG (17-(А11у lamino) geldanamycin), представляет большой интерес для разработки новых подходов в таргетной терапии онкологических заболеваний.

В настоящей диссертационной раб оте мы смогли ответить лишь на часть вопросов, связанных с молекулярными механизмами влияния белков теплового шока Hsp27 и Hsp90 на нарушение регуляции апоптоза опухолевых клеток Т-лимфобластного лейкоза и моноцитарной лейкемии in vitro. Между тем представленные результаты обозначают новые горизонты для дальнейшего исследования данных механизмов in vivo и при других опухолях.

Опухолевые клетки.

Jurkat, ТНР-1).

Рис. 42 Молекулярные мишени воздействия специфических ингибиторов белков теплового шока на апоптоз опухолевых клеток линий Jurkat и ТНР-1 (по данным К. D. Shin et al., 2008; К. Guo et al., 2009; A.L. Joly et al., 2010 и результатам собственных исследований (выделено цветом)).

Примечание: — активирующее действие- —ингибирующее действиедвойственная рольKRIBB-3 — селективный ингибитор Hsp27- 17-AAGселективный ингибитор Hsp90.

Показать весь текст

Список литературы

  1. , В.И. Генетически запрограммированная смерть клетки / В. И. Агол // Соросовский Образовательный Журнал. 1996. — № 6. — С.20−24.
  2. , А.Ю. Метаболизм активных форм кислорода в митохондриях / А. Ю. Андреев, Ю. Е Кушнарева, А. А Старков // Биохимия. 2005. -том 70, вып.2. — С.246−264.
  3. Барышников, А. Ю, Шишкин, Ю. В. Иммунологические проблемы апоптоза М.:Эдиториал УРСС, 2002. — 320 с.
  4. , И. П. Генная терапия на основе системы Fas-affrareH-Fas-лиганд / И. П. Белецкий, О. В. Сорокина, J1. В. Никонова // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 1999. — № 4. — С. 40−46.
  5. , И.П. Пути передачи цитотоксического сигнала рецепторами семейства TNF-Rs (обзор) / И. П. Белецкий, А. Б. Мошникова, О. В. Прусакова // Биохимия.- 2002. -Т. 67,-Вып. 3. С. 343- 353.
  6. , Н. Н, Северин, С. Е. Молекулярные основы патологии апоптоза / Н. Н. Белушкина, С. Е. Северин // Архив патологии. 2001. -№ 1.с. 51−59.
  7. , H.H. Апоптоз в патогенезе заболеваний // Биохимические основы патологических процессов / Под ред. Е.С. Северин- М.: Медицина, 2000. С. 31−49.
  8. , A.A. Дискриминация между апоптозом и некрозом под влиянием окислительного стресса // Биохимия. 2000. Т.5. № 7. С.981−991.
  9. , Е. Б. Апоптоз и его роль в регуляции клеточного равновесия / Е. Б. Владимирская // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. — № 11. — С. 25−32.
  10. Влаопулос, С. JNK: ключевой модулятор внутриклеточной сигнальной системы / С. Влаопулос, B.C. Зумпурлис // Биохимия. 2004. — Т.69. вып.8. — С. 1038−1050.
  11. , А. В. Апоптоз у одноклеточных организмов: механизмы и эволюция/ A.B. Гордеева, Я. А. Лабас, P.A. Звягильская// Биохимия. -2004.- Т.69.№ 10-С. 1055−1066.
  12. , И.В. Шаперон Hsp70 и перспективы его использования в противоопухолевой терапии / И. В. Гужова, С. С. Новоселов, Б. А. Маргулис // Цитология. 2005. -N З.-С. 187−199.
  13. , Н.Б., Богачева Н. В. Структура и свойства малых белков теплового шока и их взаимодействие с белками цитоскелета / Н. Б. Гусев, Н. В. Богачева //Биохимия. 2002. — том 67, вып. 5. — С.613−623.
  14. , Н.Б. Структура, свойства и возможная физиологическая роль малого белка теплового шока с молекулярной массой 20 кДа / Н. Б. Гусев, О. В. Букач // Биохимия. г 2005. том 70, вып. 6. — С.762−772.
  15. Действие моноклональных антител к интерлейкину-10 на пролиферативный ответ Т-лимфоцитов от уровня апоптоза в культурах мононуклеарных клеток пуповинной крови новорожденных / И.Е.
  16. , И.Е. Лебедева, Е.А Грачева, О. Н. Бабайкина, В. Ю. Талаев // Иммунология. 2004. — № 1. — С. 16−20.
  17. , О.М. Роль шаперонов в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и кардиопротекции / Драпкина О. М., Ашихмин Я. И., Ивашкин В. Т. // Российские медицинские вести. 2008. Т. 13. № 1. — С. 56−69.
  18. Апоптоз и вирусная инфекция /" Жукова О. Б., Рязанцева Н. В., Новицкий В. В. Томск: Изд-во Томского ун-та, 2006. — 142 с
  19. Иммунология. Пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл М.: Мир, 2000. — 592 с.
  20. , К. С. Механизмы развития цитокининдуцированного апоптоза / К. С. Казначеев // Гематология и трансфузиология. 1999. -Т. 44, № 1.-С. 40−43.
  21. , С.А., Симбирцев, A.C. Цитокины. — С. -Петербург: Фолиант, 2008. — 552 с.
  22. , Л. Е. 2010. Белки теплового шока 90 кДа: разнообразие, структура и функции / Л. Е. Козеко // Цитология.- 2010. Т.52, № 11.- С. 893−910
  23. , И.В. Молекулярный шаперон Hsp90: структура, функции и участие в кардиоваскулярной патологии. / И. В. Крупская // Биополимеры и клетка. -2009. -№ 5(25)-С.372−383.
  24. Лимфоциты: выделение, фракционирование и характеристика / под ред. Дж. Натвиг и др. М.: Медицина, 1980. — 280 с.
  25. , Е.Ф. Гибель клетки (апоптоз) / Е. Ф. Лушников, А. Ю. Абросимов М.: Медицина, 2001 г. — 191с.
  26. Лю, Б.Н. Кислородно-перекисная концепция апоптоза и возможные варианты его механизма / Б. Н. Лю // успехи современной биологии. -2001. -Т.121, № 5.-С.488 -501.
  27. , В. В. Белки теплового шока и их роль в развитии патологических процессов / В. В. Малайцев, И. М. Богданова, О. В.
  28. Макарова //Архив патофизиологии: двухмесячный научно-теоретический журнал. 2008. — Том 70, № 6. — С. 31 -38.
  29. , В.Н. Пути гибели клетки и их биологическое значение / В. Н. Манских // Цитология. 2007. — Т.49, № 11.- С. 909- 915.
  30. , Б. А. Белки стресса в эукариотической клетке / Б. А. Маргулис, И. В. Гужова // Цитология. 2000. — Том 42, № 4. — С. 323 342.
  31. Маргулис, Б. А, Гужова И. В. Двойная роль шаперонов в ответе клетки и всего организма на стресс / Б. А. Маргулис, И. В. Гужова // Цитология. -2009.-N3.-C.219−228.
  32. , H.A. Каспазонезависимый механизм апоптоза нейтрофилов: апоптогенный эффект TNF-a / Н. А. Маянский // Иммунология. 2002. -№ 1.-С. 15−17.
  33. , H.A. Митохондрии нейтрофилов: особенности физиологии и значение в апоптозе / H.A. Маянский // Иммунология. 2004. — № 5. -С.307- 312.
  34. , Э.Э. Молекулярные шапероны / Э. Э. Мельников, Т. В. Ротанова // Биоорганическая химия. 2010. — Т. 36, № 1. — С. 105−111.
  35. Молекулярная биология: учебное для студ. пед. вузов / A.C. Коничев, Г. А. Севостьянова.-2-е изд., М.: Издательский центр «Академия», 2005.-400с (347).
  36. Моргу нкова, A.A. семейство генов р53: контроль клеточной пролиферации и программа развития организма / A.A. Моргункова // Биохимия. 2005. — Т.70, вып. 9. — С.1157- 1176.
  37. , А. А. К вопросу о генетической обусловленности процессов старения / А. А. Москалев //Успехи геронтол. -2008. -Т. 21.№ 3. С. 463−469.
  38. , Е. Ю. Возможные механизмы адаптации клетки к повреждениям, индуцирующим программированную гибель. Связь спатологией / Е. Ю. Москалева, С. Е. Северин // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2006. — № 2. — С. 2−14.
  39. , К.Д. Белки теплового шока: биологические функции и перспективы применения / К. Д. Никитин // Клиническая онкогематология. -2008. том 1. -№ 2 — С. 125−130.
  40. , К.Д. Противоопухолевые вакцины на основании белков теплового шока / К. Д. Никитин, А. Ю. Барышников // Российский биотерапевтический журнал. Экспериментальная биотерапия. 2007. -Т.6. -№ 2. — С. 3−12.
  41. , В. С. Программированная клеточная гибель / Под ред. В. С. Новикова. СПб., 1996. — 276 с.
  42. , В.В., Рязанцева, Н.В., Жукова, О. Б. Молекулярные основы дизрегуляции программированной гибели лимфоцитов при хронической вирусной инфекции // Бюллетень сибирской медицины. 2006. Т.5. № 2. С.22−29.
  43. , В.В., Рязанцева, Н.В., Часовских, Н.Ю. и др. Модуляция апоптоза мононуклеаров в условиях окислительного стресса // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2008. № 3. С. 251−254.
  44. М.А. Введение в молекулярную медицину. М., Медицина, 2004. 496 с.
  45. , О. О. Структура и свойства малых белков теплового шока / О. О. Панасенко, М. В. Ким, Н. Б. Гусев // Успехи биологической химии. 2003. — Том 43 — С. 59−98.
  46. , В.И. Роль Fas-опосредованного апоптоза в реализации противоопухолевого эффекта а-интерферона при хроническом миелолейкозе / В. И. Петухов // Гематология и трансфузиология. -2000. Т. 45, № 4. — С. 29−33.
  47. , Д.Ф. Влияние индуктора апоптоза дексаметазона — на энергетический обмен и ультроструктуру растительных клеток. / Д. Ф. Рахматуллина, JI.X. Гордон, A.A. Пономорёва, Т. И. Огородникова // Цитология. — 2009. — Т.51. — № 6. -С.539−545.
  48. Роль системы Fas/FasL в индукции апоптоза гепатоцитов при хронических вирусных гепатитах / Е. В. Дмитриева, Е. Ю. Москалёва, Е. А. Коган и др.// Архив патологии 2003. — № 3. — С. 43−46.
  49. , Н.В. Новицкий, В.В., Часовских, Н.Ю. и др. Роль редокс-зависимых сигнальных систем в регуляции апоптоза при окислительном стрессе // Цитология. 2009. Т.51. № 4. — С.329−334.
  50. , Н.В., Новицкий, В.В., Жукова, О.Б. и др. Роль активных форм кислорода и белков семейства Вс1−2 в реализации ФНО-а-опосредованного апоптоза лимфоцитов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2010. — Т. 149, № 2. — С. 139−142.
  51. Рязанцева, Н. В, Новицкий, В. В, Часовских, Н.Ю. и др. Редокс-завсимая регуляция апоптоза: адаптивная роль активных форм кислорода при окислительном стрессе // Рос. Физ. Журн. им. И. М. Сеченова. 2008. — Т.94.№ 6. С.710−718.
  52. Рязанцева, Н. В, Новицкий, В. В, Часовских, Н.Ю. и др. Роль митогенактивированных протеинкиназ JNK и р38 в регуляции апоптоза мононуклеаров крови в условиях окислительного стресса in vitro // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2008. — № 5. С. 505−509.
  53. , В. Д. Биохимия программированной клеточной смерти (апоптоза) у животных / В. Д. Самуилов // Соровский образовательный журнал. 2001. — Том 7, № 10. — С. 18−25.
  54. , В.П. Явления запрграммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода / В.П. Скулачев// Соросовский Образовательный Журнал. -2001. -Том 7, № 6. -С.4−10.
  55. , Ю. М. Система Fas/Fas-лиганд. / Ю. М. Степанов, А. А. Фильченков, Н. Е. Кушлинский Дн.: ДИА, 2000 — 48 с.
  56. , М.Л. Молекулярные механизмы апоптоза / М. Л. Топуридзе, В. А. Капианин, Н. С. Павлиашвили, Н. В. Капиани, Т. Г. Петриашвили // Медицинские новости Грузии. 2007. — Т.150, № 9. — С. 38−44.
  57. Тронов, В. А, Константинов, Е. М. Репарация ДНК и гибель покоящихся лимфоцитов крови человека, индуцированные перекисью водорода / В. А. Тронов, Е. М. Константинов // Биохимия. 2000. -Т.65. — Вып.11. — с. 1516−1524.
  58. , В.А., Константинов, Е.М. Роль экстизионных механизмов репарации ДНК в индукции апоптоза / В. А. Тронов, Е. М. Константинов // Биохимия. 2002. — Т. 67, вып.7. — С. 882−889.
  59. , С. Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы / С. Р. Уманский // Молекулярная биология 1996. — Т.30. — С. 487−502.
  60. , A.A. Каспазы: регуляторы апоптоза и других клеточных функций / A.A. Фильченков // Биохимия. 2003. — Т. 68, вып.4. — С.453−466.
  61. , И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / Фрейдлин И. С. // Иммунология. 2001. — № 5. — С.4−15
  62. , Н.Ю. Апоптоз и окислительный стресс / Н. Ю. Часовских, Н. В. Рязанцева, В. В. Новицкий. Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2009. — 148 с.
  63. , JI.A. Влияние препарата гамма-плант на продукцию фно-а, ил-1 b и ил-6 мононуклеарами периферической крови человека in vitro / Л. А. Чекановская, A.B. Генералов // Вопр.мед.химии. 2001. -№ 2. — С.73−82.
  64. , П.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью / П. М. Чумаков // Биохимия. — 2000. — Т.65, вып. 1. — С. 3417.
  65. , И.Н. Апоптоз: роль в нормальном онтогенезе и патологии. / И. Н. Швембергер, Л. Б Гинкул // Вопросы онкологии.-2002.-Т. 48.- № 2.-С. 153 158.
  66. , А. А. Апоптоз / А. Ярилин // Эстетическая медицина: Научно-практический журнал. — 2004. — Том 3, № 2. — С. 111−123.
  67. , A.A. Апоптоз и его место в иммунных процессах / A.A. Ярилин // Иммунология. 1996.- № 6. — С. 10−23.
  68. , A.A. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии // Актуальные проблемы патофизиологии / Под ред. Б. Б. Мороза. -М., 2001. -С. 13−56.
  69. A high-affinity conformation of Hsp90 confers tumour selectivity on Hsp90 inhibitors / A. Kamal, L. Thao, J. Sensintaffar et al. // Nature. 2003. — № 425.-P. 40710.
  70. A six-nucleotide insertion-deletion polymorphism in the CASP8 promoter is associated with susceptibility to multiple cancers / T. Sun, Y. Gao, W. Tan et al. // Nat Genet. 2007. — № 39. — P. 605−613.
  71. A time-resolved fluorescence resonance energy transfer-based HTS assay and a surface plasmon resonance-based binding assay for heat shock protein 90 inhibitors / V. Zhou, S. Han, A. Brinker et al. // Anal Biochem. 2004. -№ 331. -P. 349−357.
  72. Acker, H. Mechanisms and meaning of cellular oxygen sensing in the organism / H. Acker // Respir Physiol. 1994. Vol.95. № 1 P. 1−10. Review. PMID: 8 153 448 PubMed indexed for MEDLINE.
  73. Acker, H. Cellular oxygen sensors / H. Acker // Ann N Y Acad Sci. 1994. Vol.718. P. 3−10. PMID: 8 185 236 PubMed indexed for MEDLINE.
  74. Aderka, D. The potential biological and clinical significance of the soluble tumor necrosis factor receptors / D. Aderka // Cytokine Growth Factor Rev. 1996. № 3. P.231−240. Review. PMID: 8 971 478 PubMed indexed for MEDLINE.
  75. Almawi, W. Y, Melemedjian, O.K. Negative regulation of nuclear factor-kappaB activation and function by glucocorticoids / W.Y.Almawi, O.K. Melemedjian // J. Mol. Endocrinol. 2002. Vol. 28. № 2. P.69−78. Review. PMID: 11 932 204 PubMed indexed for MEDLINE.
  76. Analysis of phosphorilation of human heat shock transcription factor-1 by MAP kinase family members. /Kim J, Nueda A, Meng Y.H., Dynan W. S, Mivechi N.F. //J. Cell Biochem. 1997. Vol. 67. № 1. P. 43−54.
  77. Antonsson, B. Bax and other pro-apoptotic Bcl-2 family «killer-proteins» and their victim the mitochondrion / B. Antonsson // Cell Tissue Res. -2001.-Vol. 306, N 3. P.347−361.
  78. Apoptosis Versus Cell Differentiation Role of Heat Shock Proteins HSP90, HSP70 and HSP27 // D. Lanneau, A. de Thonel, S. Maurel et al. / Prion. -2007.-Vol. 1, № 1. P. 53−60.
  79. Arata, S. Effects of the overexpression of the small heat shock protein, HSP27, on the sensitivity of human fibroblast cells exposed to oxidative stress / S. Arata, S. Hamaguchi, K. Nose // J. Cell. Physiol., 1995. Vol. 163, P. 458.
  80. Armant, M. IL-2 and IL-7 but not IL-12 protect natural killer cells from death by apoptosis and upregulate bcl-2 expression / M. Armant, G. Delespesse, M. Sarfati // Immunology. 1995. — Vol. 85, № 2. — P. 331−337.
  81. Arrigo, A.P. Gene expression and the thiol redox state // Free Radic Biol Med. 1999. — Vol. 27, № 9−10. P.936−944.
  82. Arya R., Mallik M., Lakhotia S.C. Heat shock genes integrating cell survival and death // J. Biosci. — 2007. -Vol. 32, № 3. P. 595−610.
  83. Arya, R., Lakhotia, S.C. Hsp60D is essential for caspase-mediated induced apoptosis in Drosophila melanogaster. / R. Arya, S.C. Lakhotia //Cell Stress Chaperones. 2008. — Vol.13. № 4. P.509−526. PMID: 18 506 601 PubMed -indexed for MEDLINE.
  84. Baines, C.P., Molkentin J.D. Stress signaling pathways that modulate cardiac myocyte apoptosis // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. -2005,-Vol.38. P.47−62.
  85. Basso, A. D., Solit, D. B., Chiosis, G. et al. Akt forms an intracellular complex with heat shock protein 90 (Hsp90) and Cdc37 and is destabilized by inhibitors of Hsp90 function. J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277, № 42. P. 39 858−39 866.
  86. Bax is present as a high molecular weight oligomer/complex in the mitochondrial membrane of apoptotic cells / B. Antonsson, S. Montessuit, B. Sanchez, et al. // J. Biol. Chem.- 2001.- Vol. 276.- P. 11 615−11 623.
  87. Bax oligomerization in mitochondrial membranes requires tBid (caspase-8-cleaved Bid) and a mitochondrial protein / X. Roucou, S. Montessuit, B. Antonsson et al. // Biochem J. 2002. — Vol.368. — P.915−921.
  88. Beere, H. M. Death versus survival: functional interaction between the apoptotic and stress-inducible heat shock protein pathways / H. M. Beere //The Journal of clinical investigation. 2005. — Vol. 115, № 10. — P.2633−2639.
  89. , H. M. «The stress of dying»: the role of heat shock proteins in the regulation of apoptosis / H. M. Beere // J Cell Sci. 2004. — № 117. — P. 2641−2651.
  90. Benarroch, E.E. Heat shock proteins: multiple neuroprotective functions and implications for neurologic disease. / E.E. Benarroch // Neurology. 2011. Vol.76. № 7. P.660−667. Review. No abstract available. PMID: 21 321 339 PubMed indexed for MEDLINE.
  91. Benjamin, I.J. Viewing a stressful episode of ER: is ATF6 the triage nurse? // Circ. Res. 2006. Vol. 98, № 9. P. 1120−1122.
  92. Benjamin, I.J., McMillan, D.R. Stress protein in cardiovascular system // Circ. Res., 1998, V. 83, p. 117−132.
  93. Beroud, C., Soussi, T. The UMD-p53 database: new mutations and analysis tools. / C. Beroud, T. Soussi //Hum Mutat. -2003. Vol.21. № 3. P. 176−181. Review. PMID: 12 619 103 PubMed — indexed for MEDLINE.
  94. Buzzard, K.A. et al. Heat shock protein 72 modulates pathways of stress-induced apoptosis. / Buzzard K.A., Giaccia A.J., Killender M., Anderson R.L. // J. Biol. Chem. 1998. — Vol. 273. № 27. P. 17 147−17 153.
  95. Bonizzi, G. The two NF-kB activation pathways and their role in innate and adaptive immunity / G. Bonizzi, M. Karin // Trends Immunol.-2004.- Vol.25.- P.280−288.
  96. Bouchier-Hayes, L., Lartigue, L. Mitochondria: pharmacological manipulation of cell death / L. Bouchier-Hayes, L. Lartigue // The Journal of Clinical Investigation. 2005. — Vol.115, № 10. — P.649−652.
  97. Bredesen, D.E. Apoptosis: overview and signal transduction pathways /D.E. Bredesen//J. Neurotrauma-2000. Vol.17 -P.801−810.
  98. Brodie, C., Blumberg, P.M. Regulation of cell apoptosis by protein kinase C8 / C. Brodie, P.M. Blumberg //Apoptosis. 2003. -Vol.8. -P. 1927.
  99. Brooks, C.L. Ubiquitination, phosphorylation and acetylation: the molecular basis for p53 regulation / C.L. Brooks, W. Gu // Curr. Opin. Cell Biol. 2003. — Vol. 15. — P. 164−171.
  100. Caelles, A. p53-Dependent apoptosis is not mediated by transcriptional activation of p53-target genes / A. Caelles, M.K. Helmberg // Nature. 1994. — Vol.370. — P.220−230.
  101. Calcineurin activation protects T cells from glucocorticoid-induced apoptosis / Y. Zhao, Y. Tozawa, R. Iseki, M. Mukai, M. Iwata // J. Immunol. -1995. Vol. 154. — P.6346−6354.
  102. Calderwood, S. K. Heat shock proteins in breast cancer progression—a suitable case for treatment? / S.K. Calderwood // Int J Hyperthermia. -2010. -Vol.26. № 7. P.681−685.PMID: 20 653 417 PubMed indexed for MEDLINE.
  103. Calderwood, S.K. Signal Transduction Pathways Leading to Heat Shock Transcription. / S.K. Calderwood, Y. Xie, X. Wang, M.A. Khaleque, S.D. Chou, A. Murshid, T. Prince, Y." Zhang // Sign Transduct Insights. -2010. № 2. P. 13−24. PMID: 21 687 820 PubMed.
  104. Calderwood, S.K. et al. Heat shock proteins in cancer: chaperones of tumorigenesis. / S.K. Calderwood, M.A. Khaleque, D.B. Sawyer, D.R. Ciocca// Trends Biochem. Sci. 2006. — Vol. 31. № 3. P. 164−172. PMID: 16 483 782 PubMed — indexed for MEDLINE.
  105. Campbell, K.J. Active repression of antiapoptotic gene expression by ReIA (p65) NF-kB / K.J. Campbell, S. Rocha, N.D. Perkins // Mol. Cell.-2004.- Vol.13.- P.853−865.
  106. Campbell, K.J. Regulation of NF-kB function / K.J. Campbell, N.D. Perkins // Biochem. Soc. Symp.- 2006.- Vol.73.- P. 165−180.
  107. Cancer: Deconstructing oncogenesis / J. Luo, S. J. Elledge // Nature. -2008. Vol. 453, № 7198. — P. 995−996.
  108. Cao, W. et al. FKBP immunophilins and Alzheimer’s disease: a chaperoned affair. / W. Cao, M. Konsolaki // J. Biosci. 2011. — Vol. 36. № 3. P.493−498. PMID: 21 799 260 PubMed — in process.
  109. Carrageenan-induced NFkappaB activation depends on distinct pathways mediated by reactive oxygen species and Hsp27 or by Bel 10 / Bhattacharyya S., Dudeja P.K., Tobacman J.K. // Biochim. Biophys .Acta. -2008. -Vol. 1780. № (7−8). P. 973−982.
  110. Caspase-10-mediated heat shock protein 90 beta cleavage promotes UVB irradiation-induced cell apoptosis / H. Chen, Y. Xia, D. Fang // Mol Cell Biol. 2009. — Vol. 29, № 13. — P. 3657−3664.
  111. Chant, I.D., Rose, P.E., Morris, A. G, Susceptibility of AML cells to in vitro apoptosis correlates with heat shock protein 70 (HSP70) expression // British J. Haematol. 1996. — Vol. 93, P. 898−902.
  112. Chen, G., P. Cao, D. V. Goeddel. TNF-induced recruitment and activation of the IKK complex require Cdc37 and Hsp90 //Mol. Cell. 2002. -Vol. 9:401. Medline.
  113. Chen, L. Differential targeting of prosurvival Bcl-2 proteins by their BH3-only ligands allows complementary apoptotic function / L. Chen, S.N. Willis, A. Wei et al. // Mol Cell. 2005. -Vol. 17, N 3. — P.393−403.
  114. Chen, L.Y., Chen, J.D. Daxx silencing sensitizes cells to multiple apoptotic pathways. / Chen LY, Chen JD. // Mol Cell Biol. 2003. — Vol. 23. № 20. P. 7108−7121. PMID: 14 517 282 PubMed — indexed for MEDLINE.
  115. Cleary, M.L. et al. Cloning and structural analysis of cDNAs for bcl-2 and a hybrid bcl-2/immunoglobulin transcript resulting from the t (14−18) translocation /M.L. Cleary, S.D. Smith, J. Sklar //Cell. 1986. — Vol. 47, P. 19.
  116. Co-chaperones Bag-1, Hop and Hsp40 regulate Hsc70 and Hsp90 interactions with wild-type or mutant p53. /King F. W, Wawrzynow A, Hohfeld J., Zylicz M // EMBO J.-2001.-Vol.20 № 22. P.6297−305. PMID: 11 707 401 PubMed indexed for MEDLINE.
  117. Comparison of HPV, p53 mutation and allelic losses in posttransplant and non-posttransplant oral squamous cell carcinomas /L. Zhang, J.B. Epstein, C.F. Poh et al // J. Oral Path. Med. 2002. — Vol.31. — P. 134−141.
  118. Concannon, C. G. On the role of Hsp27 in regulating apoptosis / C G Concannon, A M Gorman, A. Samali // Apoptosis. 2003. — № 8 — P. 6170.
  119. Cornford, P.A. et al. Heat shock protein expression independently predicts clinical outcome in prostate cancer./ P.A. Cornford, A.R. Dodson, K.F. Parsons, A.D. Desmond, A. Woolfenden, M. Fordham, J.P.
  120. Neoptolemos, Y. Ke, C.S. Foster // Cancer Res. 2000. — Vol. 60. № 24. P. 7099−7105. PMID: 11 156 417 PubMed — indexed for MEDLINE.
  121. Cory, S., Huan, D.C.S., Adams, J.M. The Bcl-2 family: roles in cell survival and oncogenesis//Oncogene. 2003. — Vol. 22. P.8590−8607.
  122. Crabtree, G.R. Generic signals and specific outcomes: signalingthrough Ca2+, calcineurin, and NFAT / G.R. Crabtree // Cell. 1999. -Vol.96.-P.611−614
  123. Creagh, E., Cotter, T. Selective protection by Hsp 70 against cytotoxic drugbut not Fas-induced T-cell apoptosis // Immunology.- 1999- Vol. 97, P. 36−44.
  124. Crompton, M. et al. Mitochondrial intermembrane junctional complexes and their involvement in cell death. / M. Crompton, E. Barksby, N. Johnson, M. Capano // Biochimie. 2002. Vol.84. № (2−3). P.143−152. PMID: 12 022 945 PubMed indexed for MEDLINE.
  125. Crompton, M. The mitochondrial permeability transition pore and its role in cell death / M. Crompton // J. Biochem.- 1999.- N2.- P. 233−249.
  126. Dai, C. et al. Heat shock factor 1 is a powerful multifaceted modifier of carcinogenesis. / C. Dai, L. Whitesell, A.B. Rogers, S. Lindquist. //Cell. 2007. Vol. 130. № 6. P. 1005−1018.
  127. Day, T. W. Etoposide induces protein kinase Cdelta- and caspase-3-dependent apoptosis in neuroblastoma cancer cells / T. W. Day, C. H. Wu, A. R. Safa // Mol. Pharmacol. 2009. — Vol. 76, № 3. — P.632−640.
  128. Dbaibo, SG. Tumor Necrosis Factor-a (TNF-a) Signal Transduction through Ceramide SG. Dbaibo, LM. Obeid, YA. Hannun // The Journal of biological chemistry. 1993. — Vol. 268. -№.24. — P. 17 762−17 766.
  129. Demand, J. The carboxy-terminal domain of Hsc70 provides binding sites for a distinct set of chaperone cofactors // Mol. Cell. Biol. 1998. -Vol. 18, P. 2023−2028.
  130. Dewson, G., Kluck, R.M. Mechanisms by which Bak and Bax permeabilise mitochondria during apoptosis //J. Cell Sci. 2009. — Vol. 122. № 16. P. 2801−2808.
  131. Didelot, C. Heat shock proteins: endogenous modulators of apoptotic cell death / C. Didelot, E. Schmitt, M. Brunet, L. Maingret, A. Parcellier, C. Garrido // Handb. Exp. Pharmacol. 2006. — Vol. 172. — P. 171−98.
  132. Differential activation of transcription factors induced by Ca response amplitude and duration / R.E. Dolmetsch, R.S. Lewis, C.C. Goodnow, J.I. Healy// Nature. 1997. — Vol.386. -P.855−858.
  133. Dillmann, W.H. Calcium regulatory proteins and their alteration by transgenic approaches. // Am. J. Cardiol. -1999. Vol.83. № (12A) P.89H-91H. PMID: 10 750 595 PubMed — indexed for MEDLINE.
  134. Disassembly of transcriptional regulatory complexes by molecular chaperones / B. C. Freeman, K. R. Yamamoto // Science. 2002. — № 296. -P. 2232−2235.
  135. Disruption of hsp90 function results in degradation of the death domain kinase, receptor-interacting protein (RIP), and blockage of tumor necrosis factor-induced nuclear factor-kappa B activation // J. Lewis, A.
  136. Devin, A. Miller et al. / J Biol Chem. 2000. — Vol. 275, № 14. — P. 1 051 910 526.
  137. Distelhorst, C.W. Role of Calcium in Glucocorticosteroid-Induced Apoptosis of Thymocytes and Lymphoma Cells: Resurrection of Old Theories by New Findings / C.W. Distelhorst, G. Dubyak // Blood. 1998. -Vol. 91, № 3. -P. 731−734.
  138. Dohi, T., Altieri, D.C. Mitochondrial dynamics of survivin and «four dimensional» control of tumor cell apoptosis./ T. Dohi, D.C. Altieri // Cell Cycle. 2005. -Vol. 4. № 1. P.21−23. PMID: 15 611 629 PubMed — indexed for MEDLINE.
  139. Dohi, T. Mitochondrial survivin inhibits apoptosis and promotes tumorigenesis. /Dohi T, Beltrami E, Wall NR, Plescia J, Altieri DC. // J. Clin. Invest. -2004. Vol.114. № 8. P. 1117−27. PMID: 15 489 959 PubMed — indexed for MEDLINE.
  140. Dollins, D.E. et al. Structures of GRP94-nucleotide complexes reveal mechanistic differences between the hsp90 chaperones. / D.E. Dollins, J.J. Warren, I R.M. mmormino, D.T. Gewirth //Mol. Cell. 2007. Vol. 28. № 1. P.41−56.
  141. Dollins, ED. Structures of GRP94-nucleotide complexes reveal mechanistic differences between the hsp90 chaperones / DE. Dollins, JJ. Warren, RM. Immormino, DT. Gewirth // Molec. Cell. 2007. — Vol.28 -P.41−56.
  142. Dowd, D.R., Miesfeld, R.L. Evidence that glucocorticoid- and cyclic AMP-induced apoptotic pathways in lymphocytes share distal events. //
  143. Mol. Cell Biol. 1992. — Vol.12. № 8. P.3600−3608. PMID: 1 378 529 PubMed — indexed for MEDLINE.
  144. Dragovich, T. Signal transduction pathways that regulate cell survival and cell death / T. Dragovich, C.M. Rudin, C.B. Thompson // Oncogene. -1998. -Vol.17. -P. 3207−3213.
  145. Duffy, MJ. Adams role in the development and progression of cancer / MJ. Duffy, E. McKiernan, N. O’Donovan, PM. McGowan // Clin Cancer Res. 2009. -Vol.15. -P. 1140−1144.
  146. Dukan, S., Farewell, A., Ballesteros, M. et al. Protein oxidation in response to increased transcriptional or translational errors //PNAS. 2000. — V. 97, p. 5746−5749.
  147. Dunlop, M.G. Nucleolar sequestration of RelA (p65) regulates NF-kappaB-driven transcription and apoptosis. // M.G. Dunlop, L.A. Stark // Mol. Cell Biol. 2005. — Vol.25. № 14. P. 5985−6004. PMID: 15 988 014 PubMed — indexed for MEDLINE.
  148. Duval, A. Expression and prognostic significance of heat-shock proteins in myelodysplastic syndromes / A. Duval, D. Olaru, L. Campos, P. Flandrin et al. //Haematologica. 2006. — Vol. 91, № 5. — P.713−714.
  149. Earnshaw, W.C. Mammalian caspases: structure, activation, substrates, and functions during apoptosis / W.C. Earnshaw, L.M. Martins, S.H. Kaufmann //Annu Rev Biochem. 1999. — Vol.68. — P.383−424.
  150. Eberle, J., Hossini, A.M. Expression and function of bcl-2 proteins in melanoma//Current Genomics. 2008. — Vol.9. № 6. P. 409−419.
  151. FADD, a novel death domain-containing protein, interacts with the death domain of fas and initiates apoptosis / A. M. Chinnaiyan, K. O’Rourke, M. Tewari et al. // Cell. 1995. — Vol. 81, № 4. — P. 505−512.
  152. Feitelson, M.A. Hepatitis B x antigen and p53 in the development of hepatocellular carcinoma. //J. Hepatobiliary Pancreat Surg.- 1998. -Vol. 5 № 4. P.367−374. PMID: 9 931 385 PubMed indexed for MEDLINE.
  153. Ferrarini, M. Unusual expression and localization of heat-shock proteins in human tumor cells / M. Ferrarini, S. Heltai, MR. Zocchi, C. Rugarli // International Journal of Cancer. 1992. -№ 51. -P. 613−619.
  154. Field, N. et al. KSHV vFLIP binds to IKK-gamma to activate IKK. / Field N, Low W, Daniels M, Howell S, Daviet L, Boshoff C, Collins M. //J. Cell Sci. -2003. Vol.116. № 18.P.3721−3728.
  155. Figueroa, S, Oset-Gasque, M. J, Arce, C. et al. Mitochondrial involvement in nitric oxide-induced cellular death in cortical neurons in culture // J. Neurosci Res. 2006. — Vol. 5. P. 100−104.
  156. Fridman, J.S. Control of apoptosis by p53 / J.S. Fridman, S.W. Lowe // Oncogene. 2003. — Vol.22. — P.930−940.
  157. Frydman, J. Folding of newly translated proteins in vivo: the role of molecular chaperones. // Annu Rev Biochem. 2001. — Vol. 70. P. 603−647. PMID: 11 395 418 PubMed — indexed for MEDLINE.
  158. Furuya, Y. et al. Cell proliferation, apoptosis and prognosis in patients with metastatic prostate cancer. / Furuya Y, Kawauchi Y, Fuse H.// Anticancer Res. 2003. — Vol. — 23. № 1B. P.577−581. PMID: 12 680 149 PubMed — indexed for MEDLINE.
  159. Gabai, V.L., Sherman, M.Y. Invited review: Interplay between molecular chaperones and signaling pathways in survival of heat shock. //J. Appl. Physiol. 2002. — Vol. 92. № 4. P.1743−1748.
  160. Garrido, C. Size matters: of the small HSP27 and its large oligomers. // Cell Death Differ. 2002. — Vol. 9. № 5. P.483−285. PMID: 11 973 606 PubMed — indexed for MEDLINE.
  161. Goetz, M.P. et al. The Hsp90 chaperone complex as a novel target for cancer therapy. / Goetz MP, Toft DO, Ames MM, Erlichman C.// Arm Oncol. 2003. — Vol.14. № 8. P. l 169−1176. PMID: 12 881 371 PubMed -indexed for MEDLINE.
  162. Goloubinoff, P., De Los Rios, P. The mechanism of Hsp70 chaperones: (entropic) pulling the models together. //Trends Biochem Sci. -2007.-Vol. 32. № 8. P.372−380.
  163. Gopala, K.R. Protein kinase C signaling and oxidative stress / K. R. Gopala, S. Jaken // Free Radic.Biol.Med. 2000. — Vol.28. — P. 1349−1361.
  164. Gottlieb, R. A. Mitochondria: execution central / R. A. Gottlieb // FEBS Lett. 2000. — Vol. 482. — P. 6−12.
  165. Guicciardi, M.E., Gores, G.J. Apoptosis as a mechanism for liver disease progression. // Semin Liver Dis. 2010. — Vol.30. № 4. P.402−410. PMID: 20 960 379 PubMed — indexed for MEDLINE.
  166. Guo, F. Mechanistic role of heat shock protein 70 in Bcr-Abl-mediated resistance to apoptosis in human acute leukemia cells / F. Guo, C.
  167. Sigua, P. Bali, P. George, W. Fiskus, A. Scuto, S. Annavarapu, A. Mouttaki, G. Sondarva, S. Wei, J. Wu, J. Djeu, K. Bhalla // Blood. 2005. — Vol. 105, № 3. — P. 1246- 1255.
  168. Hahn, J.S. The Hsp90 chaperone machinery: from structure to drug development. //BMB Rep. -2009. Vol. 42. № 10. P.623−630. PMID: 19 874 705 PubMed — indexed for MEDLINE.
  169. Hara, T. et al. Comparative uptake of grepafloxacin and ciprofloxacin by a human monocytic cell line, THP-1./ Hara T., Takemura H., Kanemitsu K., Yamamoto H., Shimada J. // J. Infect Chemother. 2000.- Vol. 6. № 3. P. 162−7.
  170. Hartl, F. Molecular chaperones in cellular protein folding // Nature. -1996.-Vol.381, P. 571−579.
  171. Hartl, F.U., Hayer-Hartl, M. Molecular chaperones in the cytosol: from nascent chain to folded protein. //Science. 2002. — Vol. 295. № 5561. P. 1852- 1858. PMID: 11 884 745 PubMed — indexed for MEDLINE.
  172. Hauashi, N. Fas system and apoptosis in viral hepatitis / N. Hauashi, E. Mita // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. — Vol. 12. — P. 223−226.
  173. Havasi, A., Li, Z., Wang, Z. et al. Hsp27 Inhibits Bax Activation and Apoptosis via a Phosphatidylinositol 3-Kinase-dependent Mechanism // J. Biol. Chem. 2008. — Vol. 283.-P. 12 305−12 313.
  174. Hayden, M.S. Signaling to NF-kB / M.S.Hayden, S. Ghosh // Genes Dev.- 2004.- Vol. 18.-P. 2195−2224.
  175. He L., Fox M.H. Variation of heat shock protein 70 through the cell cycle in HL-60 cells and its relationship to apoptosis // Exp. Cell Res.-1997.- Vol. 232. P. 64
  176. He, S.B. et al. Immune response of melanoma antigen gene-3 modified dendritic cell vaccines in gastric carcinoma / He S.B., Wang L., Zhang Y.Y. // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2009. — Vol.31. № 5. P.330−334. PMID: 19 799 079 PubMed — indexed for MEDLINE.
  177. He, S.B. et al. Receptor interacting protein kinase-3 determines cellular necrotic response to TNF-alpha. /He S., Wang L., Miao L., Wang T., Du F., Zhao L., Wang X. // Cell. -2009. Vol.137. № 6. P. l 100−1111.
  178. Heat shock protein 90 / L. Neckers, S. P. Ivy // Curr Opin Oncol. -2003.-№ 15.-P. 419−424.
  179. Heat shock protein 90 inhibitor induces apoptosis and attenuates activation of hepatic stellate cells / S. J. Myung, J. H. Yoon, B. H. Kim // J Pharmacol Exp Ther. 2009. — Vol. 330, № 1. — P. 276−282.
  180. Heat shock proteins as emerging therapeutic targets. /Soti C, Nagy E, Giricz Z, Vigh L, Csermely P, Ferdinandy P. //Br. J. Pharmacol. -2005.-Vol.146. № 6. P.769−780. PMID: 16 170 327 PubMed indexed for MEDLINE.
  181. Heat shock proteins in cancer: Diagnostic, prognostic, predictive, and treatment applications / D. R. Ciocca, S. K. Calderwood // Cell Stress Chap. -2005. -№ 10.-P. 86−103.
  182. Heat shock proteins, cellular chaperones that modulate mitochondrial cell death pathways / A. Parcellier, S. Gurbuxani, E. Schmitt et al. // Biochem Biophys Res Commun. 2003. -№ 304. — P. 505−512.
  183. Heat shock proteins, embryogenesis and evolution. / Louryan S., Evrard L., Glineur R., Vanmuylder N. // Bull Mem Acad R Med Belg. -2002. -Vol.157. № 5−6. P. 293−298 PMID: 12 557 573 PubMed indexed for MEDLINE.
  184. Herr, I. Cellular stress response and apoptosis in cancer therapy / I. Herr, M. Debatin // Blood. 2001. — № '98. — P. 2603−2614.
  185. Him, N. Hsp-90 and the biology of nematodes. / Him N.A., Gillan V., Ernes R.D., Maitland K., Devaney E.// BMC Evol Biol. 2009. № 9 P.254. PMID: 19 849 843 PubMed indexed for MEDLINE.
  186. Hinz, M. Signal Responsiveness of IkB Kinases Is Determined by Cdc37-assisted Transient Interaction with Hsp90 / M. Hinz, M. Broeme, S. ?61 Arslan, A. Otto, E. Mueller, R. Dettmer, C. Scheidereit //J. Biol. Chem. -2007. Vol. 282. P. 32 311−32 319.
  187. Hoffmann, A. Genetic analysis of NF-kB/Rel transcription factors defines functional specificities / A. Hoffmann, T.H. Leung and D. Baltimore // EMBO J.- 2003.- Vol.22.- P.5530−5539.
  188. Hofseth, L. J. p53: 25 years after its discovery. /L.J. Hofseth, S.P. Hussain, C.C. Harris // Trends Pharmacol Sci. 2004, — Vol.25. № 4. P. 177 181.
  189. Hook, S. S, Means, A.R. Ca2+/CaM-dependent kinases: from activation to function / S.S. Hook, A.R. Means // Annu Rev. Pharmacol. Toxicol. 2001. — Vol.41. — P.471 -505.
  190. Horwich, A.L. et al. Two families of chaperonin: physiology and mechanism. / Horwich A. L, Fenton W. A, Chapman E, Farr G.W. // Annu Rev Cell Dev Biol. 2007. -№ 23. P. 115−145.
  191. HSP 70 prevents activation of stress kinases. A novel pathway of cellular thermotolerance / V. Gabai, A. Merlin, D. Mosser, A. Caron, S. Rits, V. Shifrin, M. Sherman // J. Biol. Chem. 1997. — Vol. 272, № 29, P. 1 803 318 037.
  192. Hsp27 inhibits IKKP-induced NF-kB activity and skeletal muscle atrophy / S. L. Dodd, B. Hain, S. M. Senf, A.R. Judge // FASEB J. 2009. -Vol. 23. № 10. P.3415−3423. doi: 10.1096/fj. 08−124 602 PMCID: PMC2747674
  193. Hsp27 negatively regulates cell death by interacting with cytochrome c / J. M. Bruey, C. Ducasse, P. Bonniaud et al. // Nat Cell Biol. 2000. — № 2.-P. 645−652.
  194. HSP27 is a ubiquitin-binding protein involved in I-kappaBalpha proteasomal degradation / A. Parcellier, E. Schmitt, S. Gurbuxani, D. Seigneurin-Berny, A. Pance, A. Chantome, S. Plenchette, S. Khochbin, E.
  195. Solary, C. Garrido // Mol. Cell Biol. 2003.-Vol. 23. -№ 16. -P. 57 905 802.
  196. Hsu, Y.T. Bax in murine thymus is a soluble monomeric protein that displays differential detergent-induced conformations / Y.T. Hsu, R.J. Youle // J Biol Chem. 1998. — Vol.273. — P. 10 777−10 783.
  197. Human pancreatic adenocarcinomas express Fas and Fas ligand yet are resistant to Fas-mediated apoptosis / H. Ungefroren, M. Voss, M. Jansenet al. // Cancer Res. 1998. -№ 58. — P. 1741−1749.
  198. Hunter, D. R. The Ca -induced membrane transition in mitochondria. / D. R. Hunter, R. A. Haworth // Arch. Biochem. Biophys. 1979. — № 195. -P. 453−477.
  199. Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes / O. Micheau, J. Tschopp // Cell. 2003. — № 114. — P. 181−190.
  200. Inhibition of Daxx-mediated apoptosis by heat shock protein 27/ S.J. Charette, J.N. Lavoie, H. Lambert, J. Landry // Mol. Cell Biol. 2000. -Vol. 20.-P. 7602−7612.
  201. Inhibition of heat shock protein 90 function by ansamycins causes the morphological and functional differentiation of breast cancer cells / P. N.
  202. Munster, M. Srethapakdi, M. M. Moasser // Cancer Res. 2001. — № 61. -P. 2945−2952.
  203. Inhibition of Histone Deacetylase 6 acetylates and disrupts the chaperone function of Heat Shock Protein 90 / P. Bali, M. Pranpat, J. Bradner et al. // J Biol Chem. 2005. — Vol. 280, № 29. — P. 26 729−26 734.
  204. Integration of gene dosage and gene expression in non-small cell lung cancer, identification of HSP90 as potential target / M. I. Gallegos Ruiz, K. Floor, P. Roepman et al. // PLoS One. 2008. — Vol. 3, № 3. — P. 63−71.
  205. Javadov, S. Mitochondrial permeability transition pore opening as a promising therapeutic target in cardiac diseases / S. Javadov, M. Karmazyn, N. Escobales. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009. — Vol. 330, № 3 — P. 670 678.
  206. Jayadev, S. Elevated ceramide is downstream of altered calcium homeostasis in low serum-induced apoptosis / S. Jayadev, J. C. Barrett, E. Murphy // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2000. — Vol. 279, № 5. — P. 1640−1647.
  207. Jia L, Yu W, Wang P, Li J, Sanders BG, Kline K. Critical roles for JNK, c-Jun, and Fas/FasL-Signaling in vitamin E analog-induced apoptosis in human prostate cancer cells.// Prostate. -2008. Vol.68, № 4. P.427−441.
  208. Jin, Z., El-Deiry, W.S. Overview of cell death signaling pathways.//Cancer Biol Ther. 2005. — Vol.4. № 2. P.139−63. PMID: 15 725 726 PubMed — indexed for MEDLINE.
  209. Joly, A.L., et al. Dual role of heat shock proteins as regulators of apoptosis and innate immunity / Joly A.L., Wettstein G., Mignot G.,
  210. Ghiringhelli F, Garrido C. //Innate Immun. 2010. — Vol. 2. № 3. P.238−247.
  211. Joza, N, Susin, S. A, Daugas, E. et al. Essential role of the mitochondrial apoptosis-inducing factor in programmed cell death // Nature. 2001. — Vol.410. № 6828. P.549−554.
  212. Jun kinase modulates tumor necrosis factor-dependent apoptosis in liver cells / C. Liedtke, J. Pliimpe, S. Kubicka et al. // Hepatology. 2002. -Vol. 36, № 2.- P. 315−325.
  213. Kalkeri, G. et al. Hepatitis C virus protein expression induces apoptosis in HepG2 cells. /Kalkeri G, Khalap N, Garry R. F, Fermin C. D, Dash S. //Virology. 2001. — Vol.282. № 1. P.26−37.PMID: 11 259 187 PubMed — indexed for MEDLINE
  214. Karpinich, N.O. et al. The course of etoposide-induced apoptosis in Jurkat cells lacking p53 and Bax./Karpinich N. O, Tafani M, Schneider T,
  215. M.A., Farber J.L. //J .Cell Physiol. 2006. — Vol.208. № 1. P.55−63.PMID: 16 547 931 PubMed — indexed for MEDLINE.
  216. Katagiri, K. et al. Regulation of apoptosis signal-regulating kinase 1 in redox signaling./ Katagiri K., Matsuzawa A., Ichijo H.// Methods Enzymol. 2010. №.474. P.277−288.
  217. Kataoka, T. The caspase-8 modulator c-FLIP / T. Kataoka // Crit Rev Immunol. 2005. — Vol. 25, № l.-P. 31−58.
  218. Kato, K. Protein kinase inhibitors can suppress stress-induced dissociation of Hsp27 / K. Kato, H. Ito, I. Iwamoto, K. Iida, Y. Inaguma // Cell Stress Chaperones. 2001. — Vol. 6. — P. 16−20.
  219. Kaufmann, S.H. Heat shock proteins and the immune response.// Immunol. Today. -1990. -Vol. 11. P. 129−136.
  220. Kaufmann, S.H. Proteolytic cleavage during chemotherapy-induced apoptosis.// Mol. Med.Today. 1996. — Vol. 2. № 7. P.298−303. PMID: 8 796 910 PubMed — indexed for MEDLINE.
  221. Khelifi, A.F. et al. Daxx is required for stress-induced cell death and JNK activation / Khelifi A.F., D’Alcontres M.S., Salomoni P. // Cell Death Differ. 2005. — Vol.12. № 7. P.724−733.
  222. Kim, D., Li, G. Proteasome inhibitors lactacystin and MG132 inhibit the dephosphorylation of HSFI after heat shock and suppress thermal induction of heat shock gene expression. //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. — Vol. 264. P. 352−358.
  223. Kim, D.H., et al. Tumor suppressor p53 regulates bile acid homeostasis via small heterodimer partner./ Kim D.H., Lee J.W. // Proc Natl Acad Sci U S A. 2011. — Vol. 108 № 30. P. 12 266−122 270. PMID: 21 746 909 PubMed — indexed for MEDLINE.
  224. Kinnally, K. W. A tale of two mitochondrial channels, MAC and PTP, in apoptosis / K. W. Kinnally, B. Antonsson // Apoptosis. 2007. — Vol. 12. -P. 857−868.
  225. Kofler, R. The molecular basis of glucocorticoid-induced apoptosis of lymphoblastic leukemia cells / R. Kofler // Histochem. Cell Biol. 2000. -Vol. 114.-P. 1−7.
  226. Konnikova, L. Knockdown of STAT3 expression by RNAi induces apoptosis in astrocytoma cells / L. Konnikova, M. Kotecki, M. M. Kruger, B. H. Cochran // BMC Cancer. 2003. — Vol. 3, № 23. — P. 1−9.
  227. Kostenko, S. Heat shock protein 27 phosphorylation: kinases, phosphatases, functions and pathology / S. Kostenko, U. Moens // Cell. Mol. Life Sci. 2009. — Vol. 66. — P. 3289−3307.
  228. Krampe, B, Al-Rubeai, M. Cell death in mammalian cell culture: molecular mechanisms and cell line engineering strategies /Krampe B, Al-Rubeai M.//CytotechnoIogy. 2010. — Vol.62. № 3. P. 175−188.
  229. KRIBB3, a novel microtubule inhibitor, induces mitotic arrest and apoptosis in human cancer cells. /Shin K. D, Yoon Y. J, Kang Y. R, Son K. H, Kim H. M, Kwon B. M, Han D.C.// Biochem Pharmacol. 2008. -Vol.75. № 2. P.383−394.
  230. Krieghoff, E. et al. FLASH meets nuclear bodies: CD95 receptor signals via a nuclear pathway ./Krieghoff E, Milovic-Holm K, Hofmann T.G.//Cell Cycle. 2007. — Vol. 6. № 7. P. 771−5. PMID. T7377497 PubMed — indexed for MEDLINE.
  231. Kroemer, G. Mitochondrial implication in apoptosis. Towards an endosymbiont hypothesis of apoptosis evolution.//Cell Death Differ. -1997.-Vol.4. № 6. P. 443−456. PMID: 16 465 265 PubMed.
  232. Kroemer, G. The proto-oncogene Bcl-2 and its role in regulating apoptosis. //Nat Med. 1997. — Vol.3. № 6. P. 614−620.PMID: 9 176 486 PubMed — indexed for MEDLINE.
  233. Kyriakis J. M, Avruch J. Sounding the alarm: protein kinase cascades activated by stress andinflammation // J. Biol. Chem. -1996. Vol. 271, P. 24 314.
  234. Lanneau, D. Heat shock proteins: essential priteins for apoptosis regulation / D. Lanneau, M. Brunet, E. Frisan, E. Solary, M. Fontenay, C. Garrido // Foundation for Cellular and Molecular Medicine. 2008.1. Vol.12.-№ 3.-P. 743−761.
  235. Lavrik, I. N. Caspases: pharmacological manipulation of cell death / I. N. Lavrik, A. Golks, P. H. Krammer // J. Clin. Invest. 2005. — Vol. 115, № 10.-P. 2665−2672.
  236. Lee, J.H., Sancar A. Regulation of apoptosis by the circadian clock through NF-kappaB signaling. / J.H. Lee, A. Sancar //Proc Natl Acad Sci U S A. 2011. — Vol. 108. № 29. P.12 036−12 041. PMID:21 690 409 PubMed -indexed for MEDLINE.
  237. Lejeune, F. J., Riiegg, C. Recombinant human tumor necrosis factor: an efficient agent for cancer treatment. / F.J. Lejeune, C. Riiegg //Bull. Cancer. 2006. — Vol, 93. № 8. P.90−100. PMID: 16 935 777 PubMed -indexed for MEDLINE.
  238. Lele, Z. et al. Disruption of zebrafish somite development by pharmacologic inhibition of Hsp90./ Z. Lele, S.D. Hartson, C.C. Martin, L. Whitesell, R.L. Matts, P.H. Krone //Dev Biol. -1999. -Vol. 210. № 1. P. 5670
  239. Lemasters, J. J. Mitochondrial calcium and the permeability transition in cell death / J. J. Lemasters, T. P. Theruvath, Z. Zhong, A. L. Nieminen // Biochim Biophys Acta. 2009. — Vol. 1787, № 11-P. 1395 1401.
  240. Leppa, S. Thioredoxin is transcriptionally induced upon activation of heat shock factor 2. / S. Leppa, L. Pirkkala, S.C. Chow, L.E. Eriksson, L. Sistonen //J. Biol. Chem. 1997. — Vol. 272. P. 30 400−30 404.
  241. Levine, A.J. The P53 pathway: what questions remain to be explored? / A. J. Levine, W. Hu, Z. Feng // Cell Death and Diff. 2006. — Vol.48. -P.456−462.
  242. Li, H., Lin, X. Positive and negative signaling components involved in TNFalpha-induced NF-kappaB activation./ H. Li, X. Lin // Cytokine. -2008.- Vol. 41. № 1. P. 1−8. PMID: 18 068 998 PubMed indexed for MEDLINE.
  243. Li, Z., Srivastava, P. Heat-shock proteins. / Z. Li, P. Srivastava//Curr Protoc Immunol. 2004. — Feb-Appendix l: Appendix IT. PMID: 18 432 918 PubMed — indexed for MEDLINE.
  244. Lin, A. Activation ofthe JNK signaling pathway: breaking the brake on apoptosis / A. Lin // Bioessays. 2003. — № 25. — P. 17−24.
  245. Lin, M. T, Beal, M.F. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases. / M.T. Lin, M.F. Beal // Nature. 2006. — Vol. 443. № 7113. P.787−795. PMID: 17 051 205 PubMed — indexed for MEDLINE.
  246. Lin, W. C, et al. Inhibition of neutrophil apoptosis via sphingolipid signaling in acute lung injury. / W.C. Lin, C.F. Lin, C.L. Chen, C.W. Chen, Y.S. Lin // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2011. — Vol. 339. № 1. P.45−53. PMID: 21 724 966 PubMed — in process.
  247. Liossis S.N.C, Ding X. Z, Kiang J. G, Tsokos G.C. Overexpression of the heat shock protein 70 enhances the TCR/CD3- and Fas/Apo-l/CD95-mediated apoptotic cell death in Jurkat T cells // J. Immunol. -1997. -Vol. 158, P. 5668−5675.
  248. Lowe, S.W. Apoptosis in cancer. / S.W. Lowe, A.W. Lin // Carcinogenesis. 2000. — Vol. 21. — P.485−495.
  249. Magne, N. NF-kB modulation and ionizing radiation: mechanisms and future directions for cancer treatment / N. Magne, RA. Toillonb, V. Botteroc, C. Didelotd, PV. Houttea, JP. Gerarde, JF. Peyronc // Cancer1.tters. -2006. Vol.231. -P. 158−168'.
  250. Mahalingam, D. et al. Targeting HSP90 for cancer therapy./ D. Mahalingam, R. Swords, J.S. Carew, S.T. Nawrocki, K. Bhalla, F.J. Giles // Br. J. Cancer. -2009. Vol. 100. № 10. P.1523−1529. PMID: 19 401 686 PubMed — indexed for MEDLINE.
  251. Maki, C. G. et al. In vivo ubiquitination and proteasome-mediated degradation of p53(l). /C.G. Maki, J.M. Huibregtse, P.M. Howley // Cancer Res. 1996. — Vol.56. № 11. P.2649−2654.
  252. Manfredi, J.J. The Mdm2-p53 relationship evolves: Mdm2 swings both ways as an oncogene and a tumor suppressor.// Genes Dev. 2010. -Vol. 24. № 15. P.1580−1589. PMID: 20 679 392 PubMed — indexed for MEDLINE.
  253. Marchetti, MC. Dexamethasone-induced apoptosis of thymocytes: role of glucocorticoid receptor-associated Src kinase and caspase-8 activation / MC. Marchetti, BD. Marco, G. Cifone, G. Migliorati, C. Riccardi // Blood. -2003. Vol. 101 (2). -P.585−593.
  254. Mathew, A. Heat shock response and protein degradation: regulation of HSF2 by the ubiquitin-proteasome pathway. / A. Mathew, S. Mathur, R. Morimoto.//Moll. Cell.Biol. 1998. -Vol.18. P. 5091−5098.
  255. Mechanisms of apoptosis through structural biology / N. Yan, Y. Shi // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2005. — № 21. — P. 35−56.
  256. Mehalingam, D. Targeting HSP90 for cancer therapy / D. Mehalingam, R. Swords, JS. Carew, ST. Newrocki, K. Bhalla, FJ. Giles // British Journal of Cancer-2009. -Vol.lOO (lO). -P.1523−1529.
  257. Meldrum, D.R. Tumor necrosis factor in the heart. //Am. J. Physiol.1998. -Vol.274. № 2. P.577−595. PMID: 9 530 222 PubMed indexed for MEDLINE.
  258. Mikhailov, V. Association of Bax and Bak homo-oligomers in mitochondria. Bax requirement for Bak reorganization and cytochrome c release / V. Mikhailov, M. Mikhailova, K. Degenhardt et al. // J. Biol Chem. 2003. — Vol. 278, N 7. — P. 5367−5376.
  259. Milner, J. et al. Tumor suppressor p53: analysis of wild-type and mutant p53 complexes. / Milner J, Medcalf E. A, Cook A.C. // Mol. Cell. Biol. 1991. — Vol.11. № 1. P. 12−9. PMID: 1 986 215 PubMed — indexed for MEDLINE.
  260. Mitochondrial dysfunction in the pathogenesis of necrotic and apoptotic cell death / J. J. Lemasters, T. Qian, C. A. Bradham et al. // J. Bioenerg. Biomembr. 1999. — Vol. 31, № 4. — P. 305−319.
  261. Mollinedo, F, Gajate, C. Fas/CD95 death receptor and lipid rafts: new targets for apoptosis-directed cancer therapy. / F. Mollinedo, C. Gajate // Drug Resist Updat. 2006. — Vol.9. № 1−2. P. 51−73. PMID: 16 687 251 PubMed — indexed for MEDLINE.
  262. Morimoto, R. I. Dynamic remodeling of transcription complexes by molecular chaperones / R. I. Morimoto // Cell. 2002. — № 110. — P. 281 284.
  263. Multhoff, G. Heat shock proteins in immunity. // Handb Exp. Pharmacol. 2006. — № 172. P. 279−304. PMID: 16 610 364 PubMed -indexed for MEDLINE.
  264. Muslimovic, A. numerical analysis of etoposide induced DNA breaks / A. Muslimovic, S. Nystrom, Y. Gao, O. Hammarsten // PLoS One. 2009. -Vol. 4, № 6.-P. 5859e
  265. Nagata, S. Apoptosis and autoimmune diseases // S. Nagata / IUBMB Life. 2006. — Vol. 58, № 5. — P. 358−362.
  266. Nakai, A., Ishikawa, T. Cell cycle transition under stress conditions controlled by vertebrate heat shock factors. / Nakai A, Ishikawa T.// EMBO J. 2001. — Vol. 20. № 11. P. 2885−2895. PMID: 11 387 221 PubMed -indexed for MEDLINE.
  267. Naumnik, W. et al. Serum levels of sFas and sFasL during chemotherapy of lung cancer. /Naumnik W., Izycki T., Ossolinska M., Chyczewska E. // Exp. Oncol. 2007. — Vol. 29. № 2. P. 132−136. PMID: 17 704 746 PubMed — indexed for MEDLINE.
  268. Neckers, L. Heat shock protein 90: the cancer chaperone / L. Neckers // J Biosci. -2007. -32(3). -P. 517−530.
  269. Negative regulation of cytochrome c-mediated oligomerization of Apaf-1 and activation of procaspase-9 by heat shock protein 90 / P. Pandey, A. Saleh, A. Nakazawa et al. // Embo J. 2000. — № 19. — P. 4310−4322.
  270. NF-kappaB functions as a tumour promoter in inflammation-associated cancer / E. Pikarsky, R.M. Porat, Stein I., R. Abramovitch, S.
  271. Amit, S. Kasem, E. Gutkovich-Pyest, S. Urieli-Shoval, E. Galun, Y. Ben-Neriah//Nature. -2004. -Vol.431. № 7007. P.461−466.
  272. Nicholson, D.W. Caspase structure, proteolytic substrates, and function during apoptotic cell death/ D.W. Nicholson //Cell Death Differ. -1999.-Vol.6.-P. 1028−1042.
  273. Nollen, E. A. Chaperoning signaling pathways: molecular chaperones as stress-sensing 'heat shock’proteins / E. A. Nollen, R. I. Morimoto // J Cell Sci. -2002. № 115.-P. 2809−2816.
  274. Ogata, M. et al. Overexpression and localization of heat shock proteins mRNA in pancreatic carcinoma./ Ogata M., Naito Z., Tanaka S., Moriyama Y., Asano G. // J. Nihon Med Sch. 2000. Vol. 67. № 3. P. 177 185. PMID: 10 851 351 PubMed indexed for MEDLINE.
  275. Orejuela, D. Small heat shock proteins in physiological and stress-related processes / D. Orejuela, A. Bergeron, G. Morrow, R.M. Tanguay // Cell stress proteins / edited by S.K. Calderwood. Vol. 7. — NY.: Springer -2007.-P. 143−177.
  276. Pahl, H.L. Activators and target genes of Rel/NF-B transcription factors / H.L. Pahl // Oncogene. 1999. — Vol.18. — P.6853−6866.
  277. Park, J. H. Release of cytochrome c from isolated mitochondria by etoposide / J. H. Park, T. H. Kim // J Biochem Mol Biol. 2005. — Vol. 38, № 5.-P. 619−623.
  278. Park, K. J. Heat shock protein 27 association with the I- kappa-B kinase complex regulates tumor necrosis factor alpha-induced NF-kappa B activation / K. J. Park, R. B. Gaynor, Y. T. Kwak // J. Biol. Chem. 2003. -Vol. 278.-P. 35 272−35 278.
  279. Pathways of chaperone-mediated protein folding in the cytosol / J. C. Young, V. R. Agashe, K. Siegers et al. // Nat Rev Mol Cell Biol. 2004. -№ 5.-P. 781−791.
  280. Paul, C. et al. Hsp27 as a negative regulator of cytochrome C release. / Paul C, Manero F, Gonin S, Kretz-Remy C, Virot S, Arrigo A.P. // Mol.
  281. Cell. Biol. 2002. — Vol. 22. № 3. P.816−834. PMID: 11 784 858 PubMed -indexed for MEDLINE.
  282. Pearl, L.H. Structure and mechanism of the hsp90 molecular chaperone machinery / LH. Pearl, Ch. Prodromou // Ann. Rev. Biochem. 2006. -Vol.75.-P.271−294.
  283. Pearl, L.H. The Hsp90 molecular chaperone: an open and shut case for treatment / L.H. Pearl, C. Prodromou, P. Workman // Biochem. J. 2008. -Vol.410.-P.439−453.
  284. Perkins, N.D. Good cop, bad cop: the different faces of NF-B / N.D. Perkins, T.D. Gilmore // Cell Death and Differentiation. 2006.- Vol. 10.-P.1038.
  285. Perkins, N.D. NF-kB: tumor promoter or suppressor? / N.D. Perkins // Trends Cell Biol.- 2004.- Vol.14.- P.64−69.
  286. Pestka, J.J. Mechanisms of deoxynivalenol-induced gene expression and apoptosis.// Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. 2008. — Vol. 25. № 9. P. l 128−1140. PMID: 19 238 623 PubMed -indexed for MEDLINE.
  287. Peter, M.E., Krammer, P.H. The CD95 (APO-l/Fas) DISC and beyond / M.E.Peter, P.H. Krammer //Cell Death Differ. 2003. — Vol.10. -P.26−35.
  288. Phosphorylation of NF-kB and IkB proteins: implications in cancer and inflammation / P. Viatour, M.P. Merville, V. Bours et al. // Trends Biochem. Sci.-2005,-Vol.30.- P.43−52.
  289. Physiological roles of mitogen-activated-protein-kinase-activated p38-regulated/activated protein kinase. /Kostenko S., Dumitriu G., Laegreid K.J.,
  290. Moens U.//World J. Biol Chem. 2011. — Vol. 2. № 5. P.73−89. PMID: 21 666 810 PubMed.
  291. Picard, D. Heat-shock protein 90, a chaperone for folding and regulation.// Cell Mol. Life Sci. 2002. — Vol. 59. № 10. P.1640−1648. PMID: 12 475 174 PubMed — indexed for MEDLINE.
  292. Pirkkala, L. et al. Roles of the heat shock transcription factors in regulation of the heat shock response and beyond. /Pirkkala L., Nykanen P., Sistonen L. // FASEB J. 2001. — Vol. 15. № 7. P. l 118−1131. PMID: 11 344 080 PubMed — indexed for MEDLINE.
  293. Polla, B.S., Cossarizza, A. Stress proteins in inflammation. //.EXS. -1996. № 77. P.375−391. PMID: 8 856 986 PubMed — indexed for MEDLINE.
  294. Powers, M.V., Workman, P. Inhibitors of the heat shock response: biology and pharmacology / MV. Powers, P. Workman // FEBS Lett. -2007. -Vol. 581.-P. 3758−3769.
  295. Pratt, W. B., Toft, D. O. Regulation of signaling protein function and trafficking by the hsp90/hsp70-based chaperone machinery / W. B. Pratt, D. O. Toft // Exp Biol Med. 2003. — № 228. — P. 111−133.
  296. Prives, C. The p53 pathway / C. Prives, P.A. Hall, // J. Path. 1999. -Vol.187.-P.l 12−126.
  297. Properties of the permeability transition pore in mitochondria devoid of cyclophilin D / E. Basso, L. Fante, J. Fowlkes et al. // J. Biol Chem. -2005.-Vol.280.-P.18 558−18 561.
  298. Protective and therapeutic role for aB-crystallin in autoimmune demyelination / Ousman S. S., Tomooka B. H, van Noort J. M., Wawrousek
  299. E. F, O’Connor К. С, Hafler D. A, Sobel R. A, Robinson W H, Steinman L. // Nature. -2007. Vol. 448. P.474179. PubMed.
  300. Protein kinase Ce interacts with Bax and promotes survival of human prostate cancer cells / M.A. McJilton, C. Van Sikes, G.G. Wescott, D. Wu, T.L. Foreman, C.W. Gregory, et al. // Oncogene. 2003. -Vol.22. -P.7958−79 568.
  301. Qing, G. et al. Hsp90 inhibition results in autophagy-mediated proteasome-independent degradation of IkB kinase (IKK) / Qing G, Yan P, Xiao G. //Cell. Res. -2006. Vol. 16. P.895−901. PubMed.
  302. Rabson, A. B, Weismann, D. From Microarray to Bedside: targeting NF-кВ for therapy of lymphomas / A. B. Rabson, D. Weismann // Clin. Cancer Res. 2005. — № 11. — P. 2−6.
  303. Rane, M. J. Heat shock protein 27 controls apoptosis by regulating Akt activation / M. J. Rane, Y. Pan, S. Singh, D. W. Powell, R. Wu, T. Cummins, Q. Chen, K. R. McLeish, J. B. Klein // J. Biol. Chem. 2003. -Vol. 278.-P. 27 828−27 835.
  304. Rao, R, et al. HDAC6 inhibition enhances 17-AAG-mediated abrogation of hsp90 chaperone function in human leukemia cells / R. Rao, W. Fiskus, Y. Yang et al. // Blood. 2008. — № 112. — P. 1886−1893.
  305. Rautureau, G. J. Intrinsically disordered proteins in bcl-2 regulated apoptosis / G. J. Rautureau, C. L. Day, M. G. Hinds // Int. J. Mol. Sei. -2010.-Vol. 11, № 4-P. 1808−1824.
  306. Regula, K.M. et al. Mitochondria-assisted cell suicide: a license to kill. / Regula K.M., Ens K, Kirshenbaum L.A. // J. Mol. Cell Cardiol.2003. Vol.35. № 6. P.559−567. PMID: 12 788 372 PubMed — indexed for MEDLINE.
  307. Regulation of p53 by hypoxia: dissociation of transcriptional repression and apoptosis from p53-dependent transactivation / C. Koumenis, R. Alarcon, E. Hammond, P. Sutphin et al. // Mol. Cell Biol. 2001. -Vol.21.-P.1297−1310.
  308. Reichmann, E. The biological role of the Fas/FasL system during tumor formation and progression. // Semin Cancer Biol. 2002. — Vol.12. № 4. P.309−315. PMID: 12 147 205 PubMed — indexed for MEDLINE.
  309. Requirement of Hsp90 activity for IkappaB kinase (IKK) biosynthesis and for constitutive and inducible IKK and NF-kappaB activation / Broemer M., Krappmann D., Scheidereit C. // Oncogene. -2004. Vol. 23. № 31. P. 5378−5386.
  310. Rocha, S. et al. Regulation of NF-kB and p53 through activation of ATR and Chkl by the ARF tumour suppressor / S. Rocha, M.D. Garrett, K.J. Campbell et al. // EMBO J. 2005. — Vol.24. — P. 1157−1169.
  311. Rocha, S. p53- and Mdm2-independent repression of NF-kB transactivation by the ARJF tumor suppressor / S. Rocha, K.J. Campbell, N.D. Perkins // Mol. Cell. 2003. -Vol.12.- P. 15−25.
  312. Role of acetylation and extracellular location of heat shock protein 90alpha in tumor cell invasion / Y. Yang, R. Rao, J. Shen et al. // Cancer Res. 2008. — № 68. — P. 4833−4842.
  313. Romanucci, M. et al. Heat shock proteins in animal neoplasms and human tumours—a comparison./Romanucci M, Bastow T, Delia Salda L. // Cell Stress Chaperones. 2008. Vol.13. № 3. P.253−262. PMID: 18 335 321 PubMed indexed for MEDLINE.
  314. Romanucci, M. Heat shock protein expression in canine malignant mammary tumours / M. Romanucci, A. Marinelli, G. Sarli, L. D. Salda // BMC Cancer. 2006. — Vol. 6, № 171. — P. 1 -12.
  315. Roth W, Reed, J. C. FLIP protein and TRAIL-induced apoptosis / W. Roth, J. C. Reed // Vitam Horm. 2004. — № 67. — P. 189−206.
  316. Ryan, K. M, et al. Ernst M. K, Rice N. R, Vousden K.H. Role of NF-kappaB in p53-mediated programmed cell death / K.M.Ryan, M.K. Ernst, N.R. Rice, K.H. Vousden //Nature. 2000. — Vol.404. P.892−897.
  317. Saibil, H. R. Chaperone machines in action. / H. R. Saibil //Curr Opin Struct Biol. 2008. — Vol. 18. № l.P. 35−42.
  318. Salinthone, S. Small heat shock proteins in smooth muscle / S. Salinthone, M. Tyagi, W. T. Gerthoffer // Pharmacol Ther. 2008. — Vol. 119, № 1 — P. 44−54.
  319. Salminen, A. et al. Innate immunity meets with cellular stress at the IKK complex: regulation of the IKK complex by HSP70 and HSP90 / A. Salminen, T. Paimela, T. Suuronen, K. Kaarniranta // Immunol. Lett. -2008.- Vol.117. №. l.P. 9−15.
  320. Samali, A., Cotter, T.G. Heat shock proteins increase resistance to apoptosis//Exp. Cell Res. 1996.-Vol. 223, P. 163−170.
  321. Sato, S. et al. Modulation of Akt kinase activity by binding to Hsp90 / S. Sato, N. Fujita, T. Tsuruo // PNAS. 2000. — Vol. 97, P. 10 832−10 837
  322. Sato, T., Hanada M., Bodrug S. et al. Interactions among members of the Bcl-2 protein family analyzed with a yeast two-hybrid system / T. Sato, M. Hanada, S. Bodrug et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. — V. 91. -P. 9238−9242.
  323. Schell, M. T Heat shock inhibits NF-kB activation in a dose- and time-dependent manner / M.T. Schell, A.L. Spitzer, J.A. Johnson, D. Lee, H. W. Harris // J. Surg.Res. -2005. Vol.129. №. l.P. 90−93.
  324. Schmitt, C.A. Dissecting p53 tumor suppressor functions in vivo / C.A. Schmitt, J.S. Fridman, M. Yang, E. Baranov, R.M. Hoffman, S.W. Lowe // Cancer Cell. 2002. — Vol.1. — P.289−298.
  325. Schuler, S., Green, D. Mechanisms of p53-dependent apoptosis.// Biochem Soc Trans. 2001. — Vol.29. № 6. P.684−688. PMID: 11 709 054 PubMed — indexed for MEDLINE.
  326. Schutze, S. et al. Regulation of TNFR1 and CD95 signalling by receptor compartmentalization./ Schutze S., Tchikov V., Schneider-Brachert W.// Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2008. — Vol.9. № 8. P.655−662. PMID: 18 545 270 PubMed — indexed for MEDLINE.
  327. Seoane, J. Myc suppression of the p21(Cipl) Cdk inhibitor influences the outcome of the p53 response to DNA damage / J. Seoane, H.V. Le, J. Massague //Nature. 2002. — Vol.419. — P.729−734.
  328. Shaulian, E., Karin, M. AP-1 as- a regulator of cell life and death // Nat. Cell Biol. 2002. Vol.4. P. E131-E136.
  329. Shawgo, M. E. Caspase-mediated Bak Activation and cytochrome c release during intrinsic apoptotic cell death in Jurkat cells / M. E. Shawgo,
  330. S. N. Shelton, J. D. Robertson // J. Biol. Chem. 2008. — Vol. 283, № 51. -P. 35 532−35 538.
  331. Sherman, M. Haet shock protein in cancer / M. Sherman, G. Multhoff // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2007. — Vol. 1113. — P. 192−201
  332. Shin, K. D. KRIBB3, a novel microtubule inhibitor, induces mitotic arrest and apoptosis in human cancer cells / K .D.Shin, Y.J. Yoon, Y.R. Kang, K. H. Son, H. M. Kim, B. M. Kwon, D. C. Han // Biochem Pharmacol. 2008. — Vol. 75, № 2. — P. 383−394.
  333. Shioda, N., Fukunaga, K. Functional roles of constitutively active calcineurin in delayed neuronal death after brain ischemia // Yakugaku Zasshi. 2011. — Vol.131. № 1. P. 13−20. PMID: 21 212 608 PubMed -indexed for MEDLINE.
  334. Significance of heat-shock protein (HSP) 90 expression in acute myeloid leukemia cells / P. Flandrin, D. Guyotat, A. Duval et al. // Cell Stress Chaperones. 2008. — Vol.13, № 3. — P. 357−364.
  335. Skulachev, V. P. Mitochondria in the programmed death phenomena- a principle of biology: «it is better to die than to be wrong» / V. P. Skulachev // IUBMB Life. 2000. — Vol. 49, № 5. — P. 365−73.
  336. Small heat shock protein Hspl7.8 functions as an AKR2A cofactor in the targeting of chloroplast outer membrane proteins in Arabidopsis /Kim
  337. D.H, Xu Z. Y, Na Y. J, Yoo YJ, Lee J., Sohn E.J., Hwang I. // Plant Physiol. 2011. — Vol.157. № 1. P. 132−146.
  338. Small heat shock proteins in physiological and stress-related processes / D. Orejuela, A. Bergeron, G. Morrow, R.M. Tanguay // Cell stress proteins / edited by S.K. Calderwood. Vol. 7. — NY.: Springer, 2007. — P. 143−177.
  339. Smith, D.F. Molecular chaperones: biology and prospects for pharmacological intervention / D.F. Smith, L. Whitesell, E. Katsanis // Pharm. Rev. 1998. — Vol. 50, № 4. — P. 493−513.
  340. Smyth, M. J. Role of TNF in lymphocyte-mediated cytotoxicity / M. J. Smyth, R. W. Johnstone // Microsc Res Tech. 2000. — Vol 50, № 3. — P. 196−208.
  341. Soance, L. Solenski N, Fiskum G. Mitochondrial mechanisms of oxidative stress and apoptosis / L. Soance, N. Solenski, G. Fiskum -Handbook of neurochemistry, 2006. p.20.
  342. Soti, C. Molecular chaperones as regulatory elements of cellular networks. / Soti C, Pal С, Papp B, Csermely P. // Curr Opin Cell Biol. -2005. Vol.17. № 2. P.210−215. PMID: 15 780 599 PubMed — indexed for MEDLINE.
  343. Soti, C, Csermely, P. Protein stress and stress proteins: implications in aging and disease. /С. Soti, P. Csermely // J. Biosci. 2007. — Vol. 32. № 3. P.511−515. PMID: 17 536 170 PubMed — indexed for MEDLINE.
  344. Soti, C., Csermely, P. Chaperones come of age. //Cell Stress Chaperones. 2002. — Vol. 7. № 2. P.186−190. PMID: 12 380 686 PubMed -indexed for MEDLINE.
  345. Soti, C., Csermely, P. Pharmacological modulation of the heat shock response. // Handb Exp. Pharmacol. 2006. — № 172. P.417−436. PMID: 16 610 369 PubMed — indexed for MEDLINE.
  346. Soussi, T. The p53 tumor suppressor gene: from molecular biology to clinical investigation.// Ann N Y Acad Sci. 2000. — № 910. P. 121−137. PMID: 10 911 910 PubMed — indexed for MEDLINE.
  347. Sreedhar, A. S. et al. Hsp90 isoforms: functions, expression and clinical importance / A. S. Sreedhar, E. Kalmar, P. Csermely et al. // FEBS Lett. 2004. — Vol. 562. №(1−3). P. l 1−5.
  348. Srivastava, P.K. Therapeutic cancer vaccines. // Curr Opin Immunol. -2006. Vol.18. № 2. P.201−205.
  349. Stark, L.A. Nucleolar sequestration of RelA (p65) regulates NF-kB-driven transcription and apoptosis / L. A. Stark, M.G. Dunlop // Mol. Cell. Biol.- 2005.- Vol. 25.- P.5985−6004.
  350. Stetler, R.A. et al. HSP27: mechanisms of cellular protection against neuronal injury / R.A. Stetler, A.P. Signore, Y. Gao et al. //Curr. Mol. Med. 2009.-Vol. 9. № 7. P. 863−872
  351. Strasser, A. Apoptosis signaling / A. Strasser, L. O'Connor, V.M. Dixit //Annu Rev Biochem. 2000. — Vol.69. — P.217−245.
  352. Stressinduced inhibition of the NF-kappaB signaling pathway results from the insolubilization of the IkappaB kinase complex following its dissociation from heat shock protein 90 / J.F. Pittet, H. Lee, M. Pespeni, A.
  353. O’Mahony, J. Roux, W.J. Welch // J. Immunol. -2005. Vol. 174. № i. P.384−394.
  354. Structural basis of IAP recognition by Smac/DIABLO / G. Wu, J. Chai, T.L. Suber et al. // Nature. 2000.- Vol. 408.- P. 1008−1012.
  355. Sun, Y. Programmed cell death and cancer / Y. Sun, Z. L. Peng // Postgrad Med J. 2009. — Vol. 85, № 1001. — P. 134−140.
  356. Suppression or induction of apoptosis by opposing pathways downstream from calcium-activated calcineurin / J. Lotem, R. Kama, L. Sachs // Proc Natl Acad Sci USA. -1999. -Vol.96. -P. 12 016−1220.
  357. Sur, R. Hsp27 Regulates Pro-Inflammatory Mediator Release in Keratinocytes by Modulating NF-kB Signaling / R. Sur, P. A. Lyte, M. D. Southall // J. of Investigative Dermatology. 2008. — Vol. 128. — P. 11 161 122.
  358. Survivin: key regulator of mitosis and apoptosis and novel target for cancer therapeutics / A. C. Mita, M. M. Mita, S. T. Nawrocki et al. // Clin Cancer Res. 2008. — Vol. 14, № 16. — P. 5000−5005.
  359. Szalad, A. Transcription factor Spl induces ADAM 17 and contributes to tumor cell invasiveness under hypoxia / A. Szalad, M. Katakowski, X. Zheng, F. Jiang, M. Chopp // Journal of Experimental et Clinical Cancer Research. 2009. Vol.28. -P.l-9.
  360. Takayama, E. et al. Enhancement of activation-induced cell death by fibronectin in murine CD4+ CD8+ thymocytes. /Takayama E, Kina T, Katsura Y, Tadakuma T. // Immunology. 1998. -Vol. 95. № 4. P.553−558. PMID: 9 893 044 PubMed — indexed for MEDLINE.
  361. The death domain kinase RIP mediates the TNF-induced NF-kappaB signal / M. A. Kelliher, S. Grimm, Y. Ishida et al. // Immunity. 1998. -Vol. 8, № 3. — P. 297−303.
  362. The interaction of HSP27 with Daxx identifies a potential regulatory role of HSP27 in Fas-induced apoptosis / S. J. Charette, J. Landry // Ann N Y Acad Sci. 2000. — № 926. — P. 126−131.
  363. The model for p53-induced apoptosis / K. Polyak, Y. Xia, J.L. Zweier et al. // Nature. -1997. Vol. 389, N6648. — P. 300−305.
  364. The RIP kinases: crucial integrators of cellular stress / E. Meylan, J. Tschopp // Trends Biochem Sci. 2005. — № 3. — P. 151−159.
  365. The role of NF-kB-1 and NF-kB-2-mediated resistance to apoptosis in lymphomas / L. Bernal-Mizrachi, C. M. Lovly, L. Ratner // Proc Natl Acad Sci USA. 2006. — Vol. 103, № 24. — P. 9220−9225.
  366. Thomas, X. Expression of heat-shock proteins is associated with major adverse prognostic factors in acute myeloid leukemia / X. Thomas, L. Campos, C. Mounier, J. Cornillon et al. // Leukemia research. 2005. — Vol. 29, № 9. — P.1049−1058.
  367. Thome, M. Regulation of lymphocyte proliferation and death by FLIP / M. Thome, J. Tschopp // Nat Rev Immunol. 2001. — № 1. — P. 50−58.
  368. TNF-induced recruitment and activation of the IKK complex require Cdc37 and Hsp90 / G. Chen, P. Cao, D. V. Goeddel // Mol Cell. 2002. -№ 9. -P. 401−410.
  369. TNF-a Induces Two Distinct Caspase-8 Activation Pathways / L. Wang, F. Du, X. Wang//Cell.-2008.-Vol. 133, № 4.-P. 693−703.
  370. To be, or not to be: NF-kB is the answer role of Rel/NF-kB in the regulation of apoptosis / J. Kucharczak, M.J. Simmons, Y.J. Fan et al. // Oncogene.- 2003.- Vol.22.- P.8961−8982.
  371. Transcriptional regulation by calcium, calcineurin, and NFAT. / P.G. Hogan, L. Chen, J. Nardone, A. Rao.// Genes Dev. 2003. -Vol.17. -P.2205−2232.
  372. Transcription-independent pro-apoptotic functions of p53 / U.M. Moll, S. Wolff, D. Speidel, W. Deppert // Curr. Opin. Cell Biol. 2005. -Vol.17.-P.631−636.
  373. Tripathi, P., Aggarwal, A. NF-kB transcription factor: a key player in the generation of immune response / // Current science. 2006. — Vol.90. — № 4. -P.519−531.
  374. Tsuchiya, A. Involvement of nuclear accumulation of heat shock protein 27 in leptomycin B-induced apoptosis in HeLa cells. / Tsuchiya A., Tashiro E., Yoshida M., Imoto M. // J. Antibiot (Tokyo). 2005. — Vol.58. № 12. P.810−816.
  375. Tsujimoto, Y. Role of the mitochondrial membrane permeability transition in cell death / Y. Tsujimoto, S. Shimizu // Apoptosis. 2007. -Vol. 12.-P. 835−840.
  376. Verbeke, P. Heat shock response and aging: mechanisms and applications / P. Verbeke, J. Fonager, B. Clark, S. Rattan // Cell Biol. Int. -2001. Vol. 25. -№ 9. P. 845−857.
  377. Verstrepen, L. TLR-4, IL-1R and TNF-R signaling to NF-kappaB: variations on a common theme / L. Verstrepen, T. Bekaert, TL. Chau, J. Tavernier, A. Chariot, R. Beyaert // Cellular and Molecular Life Sciences. -2008. -V.65. -№ 19. P. 2964−2978.
  378. Vigorito, E. Contributions of p53 and PMA to g-irradiation induced apoptosis in Jurkat cells / E. Vigorito, S. Plaza, L. Mir, L. Mongay, O. Vinas, C. Serra-Pages and J. Vives // Hematol. Cell. Ther. 1999. — Vol. 41, № 4.-P. 153−161.
  379. Wajant, H. Death receptors / H. Wajant // Essays Biochem. 2003. -№ 39.-P. 53−71.
  380. Wandinger, SK. The Hsp90 chaperone machinery / SK. Wandinger, K. Richter, J. Buchner // J Biol Chem. -2008. -Vol.283. -P. 18 473−18 477.
  381. Wang, C., Chen, J. Phosphorylation and hsp90 binding mediate heat shock stabilization of p53. // J. Biol. Chem. 2003. — Vol. 278. № 3. P. 2066−2071. PMID: 12 427 754 PubMed — indexed for MEDLINE.
  382. Wang, M. Dissecting TNF-TNFR1/TNFR2 signaling pathways in vasculature / M. Wang, W. Ting, L. Yan // Endothelial Dysfunction and Inflammation. 2010. — P. 137−59.
  383. Wang, S., El-Deiry, W.S. TRAIL and apoptosis induction by TNF-family death receptors / S. Wang, W.S. El-Deiry // Oncogene. -2003. -Vol.22.-P.8628−8633.
  384. Wang, X. The expanding role of mitochondria in apoptosis / X. Wang //Genes Dev.-2001.-№ 15.-P. 2922−2933.
  385. Wang, X. Tumor necrosis factor and cancer, buddies or foes? / X. Wang, Y. Lin // Acta Pharmacol Sinica. 2008. — № 29. — P. 1275−1288.
  386. Wenger, R.H. Mammalian oxygen sensing, signaling and gene regulation / R.H. Wenger // Exp Biol. 2000. — Vol.23. — P.1253−1263.
  387. Wertz, I.E., Dixit, V.M.Signaling to NF-kappaB: regulation by ubiquitination. //Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010. — Vol. 2 № 3. doi:10.1101/cshperspect.a003350 PMID: 20 300 215 PubMed — indexed for MEDLINE.
  388. Whitesell, L. HSP90 and the chaperoning of cancer / L. Whitesell, S. L. Lindquist // Nat Rev Cancer. 2005. — № 5. — P. 761−772.
  389. Wu, Y. C. Heat shock protein inhibitors, 17-DMAG and KNK437, enhance arsenic trioxide-induced mitotic apoptosis / Y. C. Wu, W. Y. Yen, T. C. Lee et al. // Toxicol Appl Pharmacol. 2009. — Vol. 236, № 2. — P. 231−238.
  390. Wu, Y. P. Involvement of human heat shock protein 90 alpha in nicotine-induced apoptosis / Y. P. Wu, K. Kita, N. Suzuki // Int J Cancer. -2002. Vol. 100.-№ 1.-P. 37−42.
  391. Xia, L. p53 Activation in Chronic Radiation-Treated Breast Cancer Cells: Regulation of MDM2/pl4ARF / L. Xia, A. Paik, J. J. Li // Cancer Res. 2004. — Vol.64. P.221−228.
  392. Xing, H. Activation of fibronectin/PI-3K/Akt2 leads to chemoresistance to docetaxel by regulating survivin protein expression in ovarian and breast cancer cells / H. Xing, D. Weng, G. Chen // Cancer Letters. 2007. -Vol.261.-P.108−119.
  393. Xu, W, Neckers, L. Targeting the molecular chaperone heat shockprotein 90 provides a multifaceted effect on diverse cell signaling pathways of cancer cells / W. Xu, L. Neckers // Clin Cancer Res. -2007. № 13. — P. 1625−1629.
  394. Yamamoto, K.R. Bcl-2 is phosphorylated and inactivated by an ASKl/Jun N-terminal protein kinase pathway normally activated at G (2)/M. / K.R. Yamamoto, H. Ichijo, S.J. Korsmeyer // Mol Cell Biol. -1999. -Vol.19.-P.8469−8478.
  395. Yamamoto, K.R. Steroid receptor regulated transcription of specific genes and gene networks / K. R. Yamamoto // Annu. Rev. Genet. 1985. -Vol. 19.-P. 209−252.
  396. Yun, B. G. Differential effects of Hsp90 inhibition on protein kinases regulating signal transduction pathways required for myoblast differentiation / B. G. Yun, R. L. Matts // Exp Cell Res. 2005. — № 307. — P. 212−223.
  397. Zagouri, F. Heat shock protein 90 in lobular neoplasia of the breast / F. Zagouri, A. Nonni, T. N. Sergentanis et al. // BMC Cancer. 2008. — Vol. 28, № 8.-P. 312−319.
  398. Zhang, H. A role for cFLIP in B cell proliferation and stress MAPK regulation / H. Zhang, S. Rosenberg, F. J. Coffey et al. // J Immunol. 2009. -Vol. 182, № l.-P. 207−215.
  399. Zhang, L. Mechanisms of resistance to TRAIL-induced apoptosis in cancer / L. Zhang, B. Fang // Cancer Gene Ther. 2005. — Vol. 12, № 3. -P. 228−237.
  400. Zhang, Y. Repression of hsp-90beta gene by p53 in UV irradiation-induced apoptosis of Jurkat cells / Y. Zhang, J. S. Wang, L. L. Chen et al. // J Biol Chem. 2004. — № 279. — P. 42 545−42 551.
  401. Zhao, C, Wang, E. Heat shock protein 90 suppresses tumor necrosis factor alpha induced apoptosis by preventing the cleavage of Bid in NIH3T3 fibroblasts. Cell Signal. 2004. — Vol. 16, № 3. P.313−321.
  402. Zhao, R, Houry, WA. Molecular interaction network of the Hsp90 chaperone system / R. Zhao, WA. Houry // Adv. Exp. Med. Biol. -2007. -Vol.594. -P. 27−36.
  403. Zhivotovsky, B. Adenine nycleotide translocase: a component of the phylogenetically conserved cell death machinery / B. Zhivotovsky, L. Galluzzi, O. Kepp, G. Kroemer // Cell Death and Differentiation. 2009. -№ 16.-P. 1419−1425.
  404. Zorov, D. B. Regulation and pharmacology of the mitochondrial permeability transition pore / D. B. Zorov, M. Juhaszova, Y. Yaniv, S. Wang, S. J. Sollott // Cardiovascular Research. 2009. — № 83. — P. 213 225.
  405. Zuehlke, A. Hsp90 and co-chaperones twist the functions of diverse client proteins / A. Zuehlke, J. L. Johnson // Biopolymers. 2009. — Vol. 93, № 3. — P. 211−217.
Заполнить форму текущей работой

Сессия? Спокойно!