Исследование процесса распространения возбуждения в среде, имитирующей кластерную структуру миокарда

Актуальность.

Изучение процессов, протекающих в сердечной мышце при распространении возбуждения проводят различными методами экспериментальной и клинической кардиологии, биохимическим анализом на клеточном, тканевом и органном уровнях, теоретическими построениями с привлечением биологии, физики, математики. Видимо, из-за сложности проблемы ни один из подходов не позволил пока решить ее окончательно. Продолжается поиск новых средств и возможностей.

Математический подход к решению проблемы распространения возбуждения в сердечной ткани впервые применили Н. Винер и А. Розенблют [134]. Они рассматривали сердечную ткань как однородную непрерывную среду, обладающую специфическими свойствами распространения возбуждения. Понятия и результаты этой основополагающей работы в настоящее время широко используются в экспериментальной кардиологии и биофизике миокарда, однако при таком описании чрезвычайно сложно проанализировать различные режимы фибрилляции, которые имеют место в реальном миокарде.

Указанная модель была усовершенствована в работах И. М. Гельфанда и M.JI. Цетлина [25], а также В. И. Кринского [43]. В этих работах уже были рассмотрены процессы возникновения и прекращения фибрилляции.

В 70-х годах наблюдался большой поток работ по моделированию процессов распространения возбуждения в сердечной ткани (подробнее об этом в главе 1), однако, затем интерес к этому подходу заметно уменьшился.

В последнее время появились, по крайней мере, два существенных обстоятельства, которые позволяют говорить об актуальности использования методов математического моделирования при изучении проблемы фибрилляции и дефибрилляции.

1) Представления о физиологической природе указанных явлений, а также о механизме передачи возбуждения в миокарде претерпели существенные изменения. На передний план вышла и получила экспериментальные подтверждения гипотеза о том, что сердечная ткань представляет собой совокупность кластеров. Кластер, являясь группой кардиомиоцитов, выступает в процессе распространения возбуждения как единое целое, а ансамбль кластеров играет в этом процессе роль структурно и функционально образующего для сердечной ткани. Идея кластерной организации миокарда впервые наиболее четко была сформулирована еще в 1972 г. группой сотрудников профессора Г. И. Косицкого в дальнейшем активно разрабатывалась на кафедре нормальной физиологии РГМУ.

В частности, было обнаружено, что сердечная мышца представляет собой гетерогенную структуру, состоящую из системы кластеров, каждый из которых функционирует по принципу «все или ничего» [34]. При этом возникают особенности работы сердечной мышцы, которые трудно поддаются описанию в непрерывной модели. Таким образом, возникла необходимость создания модели, которая отражала бы современные представления о процессе передачи возбуждения в миокарде.

2) Одной из причин «охлаждения» к модельному подходу в изучении фибрилляции, безусловно, явилась сложность математического анализа тех конструкций, которые появляются при попытках более или менее адекватно описать процесс. И здесь следует указать на принципиально новую возможность использования математических моделей, которую предоставило бурное развитие вычислительной техники. Речь идет о так называемом имитационном моделировании, суть которого вкратце сводится к следующему.

Изучаемое явление (обычно очень сложное) описывается с помощью математического аппарата, причем не ставится условие максимально упростить описание, как это делают почти всегда, когда хотят получить выводы из математической модели математическими же методами. Полученная адрдель (изначально дискретная или же искусственно дискретизированная) переносится на язык программирования и, таким образом, получается компьютерная модель. Современные компьютеры позволяют затем исследователю работать с этой моделью, многократно воспроизводя имитацию изучаемого процесса, и, что важно, легко изменять параметры модели, приближая ее к действительности и собирая необходимые выводы. Очень важно также подчеркнуть, что речь идет зачастую об исследовании явлений, которые трудно, а подчас и вовсе не воспроизводимы в реальном эксперименте. В большом списке областей, где плодотворно используется упомянутый подход, находятся: моделирование глобальных эколого-климатических явлений, ядерных и термоядерных процессов, макроэкономических объектов, больших сетей связи и т. д.

Итак, проблема изучения аритмий и фибрилляции сердца продолжает оставаться одной из основных как в теоретической, так и в клинической кардиологии и требует комплексного подхода и, как следствие, привлечения всех доступных современных методов исследования. Достижения последних лет в области математического моделирования, подкрепленные бурным развитием компьютерной техники, подталкивают обратиться к этим методам для продвижения в области изучения процессов распространения возбуждения в сердечной ткани. В частности, методы математического и компьютерного моделирования, которым уделялось недостаточно внимания, могли бы помочь охватить совокупность новых физиологических представлений и объяснить накопленные в последнее время экспериментальные факты. Такой новой физиологической теорией явилась кластерная гетерогенная концепция фибрилляции, которая в работе стала основанием и подверглась анализу с использованием новейших средств имитационного моделирования. Сказанное обосновывает актуальность работы, лежащей на стыке биологии, физиологии и математического моделирования.

Цель исследования.

Цель настоящей работы — предложить модель сердечной ткани, приближенной к реальному миокарду, которая базируется на кластерной гетерогенной концепции, и с помощью этой модели продемонстрировать методику и некоторые результаты исследования процесса распространения возбуждения в сердечной ткани. При этом особый интерес представляет выявление проводящих свойств среды в зависимости от ее параметров, а также установление режимов, при которых возникает или исчезает фибрилляция.

Задачи исследования.

1) На базе электрофизиологических исследований, обосновывающих кластерную организацию миокарда, создать математическую модель сердечной ткани.

2) Реализовать ее в виде компьютерной имитационной модели.

3) Провести эксперименты с компьютерной моделью для выяснения ее работоспособности, диапазона сферы использования, а также для сопоставления результатов моделирования процессов с результатами реального эксперимента.

Научная новизна.

Представлена трехмерная модель распространения возбуждения в сердечной ткани, которая последовательно базируется на кластерной природе ткани миокарда и акцентирует внимание на факторе гетерогенности в природе возникновения фибрилляции.

В модели отражены индивидуальные параметры кластеров: пороговый характер возбуждения, рефрактерность, случайный характер взаимодействия, а также принципы межкластерного взаимодействия, основанные на физиологических данных.

Введено понятие уровня фибрилляции, которое положено в основу количественного анализа процесса распространения возбуждения.

Рассмотрена зависимость уровня фибрилляции от степени неоднородности среды. Также введены ряд других численных характеристик для описания и анализа нарушений ритма сердца.

На базе математической модели создана оригинальная компьютерная программа, которая позволяет наблюдать различные аспекты процесса распространения возбуждения, а также проводить разнообразные эксперименты. Выполнены с помощью модели и обсуждаются ряд новых экспериментов, связанных с явлением фибрилляции.

Практическая значимость.

Проведено законченное построение математической модели, которая учитывает совокупность факторов, лежащих в основе нарушений ритма сердца. Модель реализована в виде прикладной программы для персонального компьютера, удобной для работы и богатой по возможностям. Модель и программа использованы для экспериментального исследования и теоретического анализа процессов распространения возбуждения в сердечной ткани. С их помощью в работе продемонстрирована достоверность кластерной гетерогенной концепции, а также установлены новые факты, касающиеся нарушений проводящих свойств сердечной ткани.

Разработанная методология показывает перспективность и дает образец использования имитационного компьютерного моделирования для исследований в области физиологии сердца и поиска средств, противодействующих нарушениям ритма.

Модель и программа могут быть использованы в научно-практической деятельности физиологов, а также в процессе обучения.

Апробаиия диссертационного материала и внедрение результатов исследования в практику.

Основные положения диссертационной работы были доложены на: 4-ом международном симпозиуме по сравнительной электрокардиологии. (Сыктывкар, 1997), Международной научно-технической и Российской научной школы (Москва-Сочи, 1998), Международная конференция «Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий» (Москва, апрель 1999), XXVI Международном конгрессе по электрокардиологии (Сыктывкар, 1999), Международной научно-техническая конференция и российская научная школа молодых ученых и специалистов «Системные проблемы качества, математического моделирования и информационных технологий» (Москва-Сочи, сентябрь 1999).

Содержание работы было также доложено и обсуждено на совместной научно-практической конференции кафедры нормальной физиологии с курсом физиологии медико-биологического факультета и кафедры общей патологии РГМУ.

По теме диссертации имеются следующие публикации:

1. Коновалова И. Н. Механизмы гормонального контроля фибрилляции и дефибрилляции сердца. // В сб.: Интеграция механизмов регуляции висцеральных функций. Материалы симпозиума. — Краснодар, 1996, — С. 32. (Соавт.: Кобрин В. И., Маноах М., Коврижкин А. А, Порман Е.Е.).

2. Коновалова И. Н. Компьютерная модель кластерной структуры миокарда. // В сб.: Сравнительная электрокардиология. 4-й международный симпозиум по сравнительной электрокардиологии. -Сыктывкар, 1997. — С. 44. (Соавт.: Кобрин В.И.).

3. Коновалова И. Н. Имитационная модель распространения возбуждения в сердечной ткани. // В сб.: Системные проблемы надежности, математического моделирования и информационных технологий. Материалы Международной научно-технической и.

Российской научной школы. — Москва-Сочи, 1998. — С. 93. (Соавт.: Кобрин В.И.).

4. Коновалова И. Н. Компьютерная модель для изучения распространения возбуждения в сердечной ткани. // Военная кибернетика. — № 3 (2). — 1998. — С. 23−25. (Соавт.: Кобрин В.И.).

5. Коновалова И. Н. Компьютерное моделирование явлений фибрилляции в сердечной ткани. // В сб.: Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий. — Москва, 1999. — С. 283. (Соавт.: Кобрин В.И.).

6. Коновалова И. Н. Компьютерная модель для изучения распространения возбуждения в сердечной ткани. // Информатикамашиностроение. — Т. 1(23). — 1999. — С. 38−43. (Соавт.: Кобрин В.И.).

7. Konovalova I. The imitation model of stimulation spreading in the heart tissue. // Modern Electrocardiology. XXVI International Congress on Electrocardiology. — Syktyvkar, 1999. — P. 32. (Co-author: Kobrin V.).

8. Коновалова И. Н. Компьютерная модель как инструмент экспериментального исследования фибрилляции сердечной ткани. // В сб.: Системные проблемы надежности, математического моделирования и информационных технологий. — Москва-Сочи, 1999. — 79−80. (Соавт.: Кобрин В.И.).

Модель используется при проведении практических занятий на кафедре физиологии по модулю «сердечно-сосудистая система ГЕА им. Маймонида.

Объем и структура работы.

Всего диссертация содержит 153 машинописные страницы, состоит из введения, четырех глав, заключения и выводов. Основное содержание работы распределено следующим образом.

Выводы.

1. На основе концепции кластерной структуры миокарда разработана математическая модель возбудимой среды, отражающая основные функциональные характеристики реального миокарда: возбудимость, проводимость, рефрактерность, межкластерные взаимодействия.

2. В среде Delphi 3.2 реализована компьютерная версия математической модели, позволяющая исследовать процессы распространения возбуждения в трехмерной среде, максимально приближенной к реальному миокарду.

3. Компьютерная версия модели позволяет визуализировать трехмерный процесс распространения возбуждения послойно и в разрезе. Также возможно генерировать и визуализировать электрическую активность как отдельного кластера, характеризующую электрическую активность отдельных кардиомиоцитов, так и произвольного числа кластеров, характеризующих электрограмму сердца.

4. Имитационная модель позволяет моделировать процесс нарушения проведения возбуждения как между одиночными кластерами, так и группами кластеров. Показано, что для возникновения процесса фибрилляции достаточно нарушения функции одного кластера.

5. Показано, что моделирование изменения межкластерного взаимодействия может приводить как к возникновению режима фибрилляции, так и к его прекращению.

6. Показано хорошее совпадение результатов, полученных при моделировании процесса нарушения проведения возбуждения и его крайнего выражения — фибрилляции сердца, с результатами микроэлектродного исследования процесса развития фибрилляциии.

Заключение

.

Цель работы, заключавшаяся в построении и реализации модели ткани миокарда, достигалась по следующей схеме: теоретические и экспериментальные предпосылки — математическая модель компьютерная программа — эксперименты.

Исходной посылкой является представление о сердечной ткани как о совокупности кластеров, то есть групп кардиомиоцитов, выступающих в роли структурно и функционально образующих в организации миокарда.

В работе не рассматривается строение и функционирование отдельных частей сердца или же устройство и работа всего сердца как сложного органа, являющегося составной частью целого организма. Равным образом не делается попыток отобразить внутрикластерную картину: деятельности отдельных клеток, межклеточное взаимодействие и т. д. Вместе с тем исследование на «кластерном уровне» позволяет привнести в модель ряд существенных и характерных черт, присущих сердечной ткани и процессу распространения в ней возбуждения. Не выходя за рамки этого уровня моделирования, удается также обнаружить эффекты, сопровождающие сердечную аритмию и имеющие место в живых организмах.

Остановимся на тех предположениях относительно структурно-функциональных свойств сердечной ткани, которые непосредственно нашли отражение в математической модели. а) Пространственно-геометрическая организация.

Геометрические очертания и размеры отдельного кластера не имеют принципиального значения для выбранного подхода к моделированию. При рассмотрении сердечной ткани как системы кластеров существенно лишь, с какими именно из соседних кластеров данный кластер может взаимодействовать. В работе изучается симметричная гексагональная структура, однако, излагаемый подход позволяет рассмотреть произвольную организацию кластеров, в том числе не обладающую какой-либо симметрией. Особо подчеркнем, что прообразом для моделирования является трехмерная среда. б) Электрофизиологическое поведение кластера.

Предполагается, что кластер состоит из однотипных клеток, имеющих одинаковый характер изменения трансмембранного электрического потенциала. Предполагается также, что возбуждение распространяется на все клетки кластера практически мгновенно и поэтому асинхронизмом в их электрической активности можно пренебречь. Таким образом, кластер выступает в первом приближении как своего рода «большая клетка» с электрофизиологическим поведением, «усредненным» по всем составляющим клеткам и одновременно типичным для каждой из них.

Механизм возбуждения кластера подобен механизму возбуждения клетки: кластер переходит в возбужденное состояние, если его потенциал повышается до определенного порогового значения. Это повышение в реальной ткани либо спонтанно, либо вызвано внешним воздействием. В модели основным параметром, регулирующим переход в возбужденное состояние, является «уровень воздействия» со стороны окружающих кластеров, выраженный в условных единицах, а спонтанное возбуждение, если его желательно учитывать, может быть задано специальным «стохастическим» коэффициентом. Для того, чтобы хотя бы отчасти отразить «составное» устройство кластера и, следовательно, его не вполне совпадающее с отдельной клеткой поведение, в модель возбуждения кластера привносится еще один, дополнительный, случайный фактор.

Промежуток времени, в течение которого кластер находится в возбужденном состоянии, сохраняет черты, аналогичные периоду деполяризации клетки. Так, имеют место уменьшение потенциала действия, а также рефрактерность. В модель может быть внесена любая графическая форма потенциала действия. Так же легко по желанию учитывать или не учитывать такие эффекты, как возможность возбуждения в зоне рефрактерности (период уязвимости, сверхнормальная фаза и т. д.). в) Взаимодействие кластеров.

Кластер покидает состояние покоя под влиянием близлежащих к нему кластеров, если те находятся в состоянии возбуждения (деполяризации). При моделировании этого процесса различаются две возможности, которые, по-видимому, в реальности существуют в смешанной форме. Во-первых, возможен вариант, когда влияние соседних кластеров суммируется, образуя то воздействие на данный кластер, которое может вызвать его возбуждение. Во-вторых, кластер может «реагировать» на максимальный уровень возбуждения (то есть на тот кластер, уровень возбуждения которого больше всех близлежащих кластеров). В последнем варианте, например, кластер остается в покое, если ни один из соседних кластеров не оказывает на него воздействия, превышающего пороговое для данного кластера значение, даже если суммарное от всех соседей воздействие и выше этого порога. г) Гетерогенность среды.

В работе этому вопросу уделяется первостепенное значение, как определяющему фактору в явлении фибрилляции. Затрагиваются различные аспекты гетерогенности проводящей среды. Все они носят пространственный характер, в то время как неоднородность во времени не рассматривается. Структурная неоднородность, то есть неоднородность по взаимному расположению кластеров, также не рассматривается. К числу учитываемых признаков гетерогенности относится, прежде всего, индивидуальный характер изменения потенциала действия кластера, в частности, период рефрактерности и амплитуда. Это позволяет моделировать среды из кластеров, разнотипных по составу клеток. В модели допускается также различие в механизме возбуждения кластеров. Этот механизм моделируется, главным образом, двумя параметрами: уровнем возбуждения (модельный аналог порогового потенциала) и случайным фактором. Оба параметра могут быть выбраны индивидуально для всех кластеров, а их различия моделируют нарушения во взаимодействии. Гетерогенность во взаимодействии кластеров может также выражаться в индивидуальном характере реакции на влияние соседних кластеров. Наконец, в модели предусмотрены специальные коэффициенты, которые, оставляя неизменным качественный характер межкластерного взаимодействия, ослабляют или усиливают взаимное влияние для заданной пары соседних кластеров. д) Процесс распространения возбуждения.

В модели объем проводящей ткани представляет собой прямоугольный параллелепипед. Возбуждение в нем генерируется внешним импульсом, который подается равномерно на одну из граней периодически с заданным периодом. В частности, этот период может быть выбран столь большим, что можно изучать распространение возбуждения под влиянием одиночного импульса.

Изложенный комплекс предположений реализуется в виде математической модели сердечной ткани как среды, проводящей импульсы возбуждения. Модель является дискретной, в частности, для описания процесса распространения возбуждения используется дискретное время. Кластер моделируется как объект, который в каждый момент времени может находиться в одном из конечного множества состояний. Среди возможных состояний различаются состояние покоя (диастолы), а также состояния, моделирующие фазы деполяризации и реполяризации. Количество состояний моделирует период рефрактерности для реального объекта и является регулируемым параметром модели, что позволяет с желаемой точностью приближать заданный (вообще говоря, непрерывный) характер изменения трансмембранного потенциала. Переходы между состояниями кластера обусловлены заданным (вероятностным) механизмом. В этом механизме выделяется следующий основной момент: кластер может перейти в состояние возбуждения (деполяризации) только из состояния покоя (или из близкого к нему состояния реполяризации) и только при условии, что уровень воздействия на него со стороны близлежащих кластеров достиг определенного, характерного для данного кластера, порогового значения. Действие указанного правила может быть «размыто», благодаря привнесению случайности в алгоритм перехода. В частности, кластер может возбуждаться, когда воздействие на него меньше порогового и, наоборот, оставаться в состоянии покоя, даже если порог превышен. Случайный фактор (также как и пороговый уровень возбуждения) является управляемым параметром модели, и может быть увеличен, либо уменьшен (устранен).

Размеры среды также являются параметрами модели.

С математической точки зрения модель представляет собой однородную конечную цепь Маркова, состояния которой — векторы с компонентами, означающими состояния кластеров. Хотя существует достаточно развитый аппарат для теоретического исследования таких объектов, в работе не делается попыток аналитического изучения модели. Формальная модель использована для разработки ее компьютерной реализации в виде программы, имитирующей процесс распространения возбуждения в ткани миокарда и предоставляющей достаточно широкие возможности для экспериментальной деятельности.

Основное назначение программы — имитировать процесс распространения возбуждения в проводящей среде, моделирующей сердечную ткань. При этом пользователь имеет возможность задавать и изменять произвольным образом и в широком диапазоне значения параметров модели: геометрические размеры среды (количество кластеров), индивидуальные параметры кластеров, отвечающие за их поведение и взаимодействие с окружением, характер внешнего воздействия. При заданных параметрах траектория процесса может быть воспроизведена на промежутке времени произвольной длины и любое количество раз. Программа предоставляет возможность осуществлять наблюдение за ходом процесса. Изображение проводящей среды, при котором цвет соответствует состоянию кластера, позволяет видеть распространение волн возбуждения. Другой способ наблюдения основан на воспроизведении электрограммы произвольного фрагмента среды.

Еще одно важное назначение созданной модели заключается в том, что она дает инструмент для количественной оценки в экспериментальных исследованиях зависимости уровня фибрилляции от степени гетерогенности среды. В работе вводится математическое определение «уровня фибрилляции». Это определение базируется на следующих наглядных соображениях. Идеализированная проводящая среда, представленная моделью, в том случае, если она полностью однородна, обладает тем свойством, что в каждой своей точке воспроизводит (с некоторым запаздыванием, но без искажений) входной внешний импульс возбуждения. Всякое нарушение этого свойства (вызванное нарушением взаимодействия кластеров и, следовательно, неоднородностью среды) можно трактовать как «нарушение ритма», или «фибрилляцию». Вводя подходящим образом меру отклонения от «правильного поведения», и применяя усреднение по объему и по времени, можно получить количественное выражение уровня фибрилляции для произвольного фрагмента среды. Эта характеристика с математической точки зрения является функционалом предельного типа на траекториях упомянутой марковской цепи и зависит от весьма большого количества аргументовпараметров модели. В работе изучается зависимость уровня фибрилляции от четырех «усредненных» параметров: среднего периода рефрактерности, степени неоднородности по периоду рефрактерности, среднему порогу возбуждения и степени неоднородности по порогу возбуждения. Эти величины получают в работе точное определение. Программная реализация предоставляет возможность получать оценки уровня фибрилляции заданного фрагмента среды в любой области указанного четырехмерного пространства аргументов, а также автоматически строить графики зависимости уровня фибрилляции от любого из четырех перечисленных параметров при фиксированных остальных трех.

Работа содержит также экспериментальную часть.

Проведен ряд натурных экспериментов, в результате которых получены данные по изучению электрической активности пар клеток, находящихся на различном расстоянии друг от друга, и электрической активности предсердий. Показана фрагментация миокарда на кластеры с одинаковой активностью клеток внутри кластера. Показано также, что при фибрилляции желудочков сохраняется нормальная активность синусового узла. Эти данные служат основанием для создания кластерной модели миокардиальной среды.

Описаны результаты обширного спектра экспериментов с компьютерной моделью. Продемонстрирован процесс распространения возбуждения в средах, в которых имеются нарушения кластерного взаимодействия различной пространственной формы и локализации, а также различного количественного выражения. В частности, приведены примеры, когда отклонения от однородности имеются в одном кластере, в слое кластеров, в трубке кластеров, во фрагменте сложной формы. Показано влияние случайности в механизме взаимодействия кластеров на процесс распространения возбуждения. Даны примеры возникновения фибрилляции в среде, состоящей из двух кластеров. Представлены различные варианты поведения среды под воздействием одиночного тест-стимула.

Продемонстрирована методика изучения с помощью компьютерной программы зависимости уровня фибрилляции от характеристик среды: среднего периода рефрактерности, степени неоднородности по периоду рефрактерности, среднему порогу возбуждения и степени неоднородности по порогу возбуждения. Приведены численные результаты и графики этой зависимости, позволяющие, в частности, определять минимальный уровень гетерогенности среды, при котором возникает фибрилляция.

Перспективы развития модели.

1) Более углубленное отражение свойств сердечной ткани. Существенные возможности для этого содержатся в модели уже в ее нынешнем виде. Прежде всего, в связи с этим отметим возможность моделировать произвольную (а не только гексагональную) геометрическую конфигурацию среды, в том числе не обладающую пространственной симметрией. Большую степень свободы предоставляет также выбор функции g, моделирующей трансмембранный потенциал (п. 2.2.1), и коэффициентов С/, влияющих на межкластерное взаимодействие (п. 2.2.3). (В имеющейся программной реализации эти параметры зафиксированыоднако не представляет особого труда видоизменить программу так, чтобы сделать их выбор свободным.).

Кроме того, представляется интересным прейти от моделирования среды, состоящей из однотипных кластеров, к структурам, отражающим различные функциональные части реального сердца.

2) Усовершенствование программной реализации. Имеется в виду, прежде всего, применение более совершенной трехмерной графики, а также другое развитие интерфейса. Это способствовало бы большему удобству в использовании данного продукта и, следовательно, более широкому практическому внедрению.

3) Изучение и оптимизация с помощью модели воздействий, приводящих к прекращению фибрилляции. Такая постановка задачи представляется новой и перспективной. Кратко схема подобного исследования могла бы выглядеть следующим образом. Механизмы, которые реально используются в медицинской практике для компенсации нарушений ритма (фармакологические, электрофизические и пр.), должны быть переведены в формальной модели на язык абстрактных управлений, которые определенным образом влияют на параметры кластеров (период рефрактерности, порог возбуждения и т. д.). После этого ставится задача оптимального управления с целью нахождения стратегии, минимизирующей в кратчайший срок нарушения ритма. Решение задачи вновь формулируется в терминах реальных клинических мероприятий.