f" •.
Актуальность проблемы.
I Проблемагипертонической болезни^ постоянно* привлекает внимание врачейи исследователей, так как данное состояние является причиной многих грозных осложненийв том’числе инфаркта миокарда .и инсульта. Заболеваемость гипертоническош болезнью имеет постоянную тенденцию к росту. Так, в 60-е годы прошлого столетия шовышенное.
I артериальное давление регистрировалосьу 29−8% взрослого населенияа в 90-е годы — у.
32,2% (Оганов Р: Г., 1999): Константинов В: В: и др. (2001г.) изучали частоту артериальной гипертензидау лиц-, проживающих вЛ 7 городах различных районов России;
I: В' результате этого исследования среднепопуляционный8 показатель частоты артериальной.
I гипертензии составил 33,6%. При этом 90−98% случаев" артериальной* гипертензии.
I. ' ¦, ¦.. составляет гипертоническая болезнь (Ратова JI. Г. и др., 2002). f Анализ характера: заболеваемости, проведенныйодновременно во> многих странах: показал значительное увеличение заболеваемости ишемическош болезнью сердцам и.
I инсультом’вразвитых странахпод влиянием урбанизациииндустриализации и изменениям образа жизни. Отчет о здоровье в мире, сделанныйшо заказу Всемирного банка" (Murray j CJL, Lopez AD,. 1996), показал, что в настоящее время сердечно-сосудистые заболевания i ¦ являются причиной смерти почти в 30% случаев. Выданном’отчете прогнозируется, что к 2020 году сердечнососудистые заболевания, вытеснят: инфекционные: болезни' как.
J ведущую причину смерти и инвалидизации в мире, при этом ишемическая болезнь сердца.
I займет первое место среди причинсмерти иинвалидизацищ, а инсульт — четвертое место.
Многочисленными исследованиями доказана: важность, нарушений гемостаза', в патогенезе гипертонической: болезни их сложность и многообразие. Однако, работы различных авторовпосвященные: данной теме, имеют существенные противоречия: Так" одни исследователи описывают изменения гемостаза при? ГБ, которые можно: рассматривать как гиперкоагуляционные: увеличение. содержания: фибриногена, ингибитора активатора плазминогена, снижение уровня тромбомодулина и способности к.
I высвобождению тканевого активатора плазминогена из эндотелия: сосудов-(НгаЙ1ке1зёоШг.
Th. et al., 1998, Makris Th. et al, 1998). Другие, авторы выявляют нормокоагуляционные f процессы при ГБ (Лопухова В. В, 1997).
Одними из наиболее тяжелых осложнений гипертонической болезни являютсямозговые дисциркуляторные расстройства (в том числе инсульт). Летальность при.
I инсульте крайне высока, 25% больных с инсультом умирают в течение месяца: .Кроме .того,.
1 •''¦¦.• t это заболеваниев высшей степени инвалидизирует больных (Карпов Ю-А., 2002). '.
I Необходимость интенсивной реабилитации больных и продолжение: ухода, за более тяжелыми больными является большим грузом для национальных систем здравоохранения всего мира.
Наряду с этим, также следует отметить, что ишемическая болезнь сердца является одним из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы во всех экономически развитых странах. По данным проспективных исследований, ишемической болезнью сердца страдают около 5−8% мужчин в возрасте от 20 до 44 лет и 18−24,5% — в возрасте от 45 до 69 лет. Распространенность ИБС у женщин несколько меньше и в старшей возрастной группе обычно не превышает 13−15%. На долю ишемической болезни сердца приходится более половины всех смертей от сердечно-сосудистых заболеваний. В Российской Федерации отмечается один из наиболее высоких в Европе показателей распространенности и смертности населения от ИБС. Следует учитывать также большую социально-экономическую значимость ишемической болезни сердца, которая приводит к относительно ранней потере трудоспособности и инвалидизации больных (Константинов В.В., Жуковский Г. С. и др., 2001).
Кроме того, результаты многочисленных экспериментальных, патоморфологических и клинических исследований убедительно продемонстрировали, что в основе, прогрессирования атеросклероза (соответственно ишемической болезни сердца) и возникновения его наиболее грозных осложнений лежит общий анатомический субстрат в виде поврежденной атеросклеротической бляшки с разрывами ее поверхности и формированием внутрисосудистого тромбоза (атеротромбоз) (Fuster V., Fallon J.T., Badimon J J., Nemerson Y. 1997). Последний является следствием нарушения функций свертывающей и противосвертывающей системы крови.
Одновременно, с учетом выше изложенного, следует отметить и тот факт, что артериальная гипертензия является важнейшим прогностическим фактором инфаркта миокарда, острого и преходящего нарушения мозгового кровообращения, хронической сердечной недостаточности, общей и сердечно-сосудистой смертности (Маколкин В.И., Подзолков В. И., 2000). В свою очередь, наличие у больного с гипертонической болезнью ишемической болезни сердца, независимо от ее формы (стенокардия напряжения, инфаркт миокарда, перенесенная операция реваскуляризации миокарда) может рассматриваться как «сопутствующее клиническое состояние», в значительной степени влияющее на общий сердечно-сосудистый риск пациента. Международное Общество по Артериальной Гипертензии и Европейское Общество Кардиологов (ISH/ESC) рекомендует относить больного, страдающего одновременно ГБ и ИБС, к группе очень высокого риска.
Таким образом, становится ясным, насколько увеличивается риск развития осложнений, включая летальные исходы, при сочетании гипертонической болезни и ишемической болезни сердца. Соответственно, из выше изложенного материала следует единственный вывод, как необходимость изучения особенностей изменений гемостаза у данной категории больных.
Примечательно и то, что гипертоническая болезнь ишемическая болезнь сердца — заболевания с одинаковыми факторами риска, сходными механизмами развития и прогрессирования, негативно влияющие на общий сердечно-сосудистый риск больного. Формирование представления о ГБ и ИБС в рамках единого сердечно-сосудистого континуума наглядно демонстрирует, что целью лечения должны быть не отдельные заболевания, а больной в целом.
Лечение больных, страдающих одновременно гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца, требует комплексного подхода, то есть одновременного воздействия на оба состояния. Первостепенной задачей лечения больных, страдающих гипертонической болезнью в сочетании с ишемической болезнью сердца, является максимальное снижение общего риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности за счет предупреждения ИМ, мозгового инсульта и хронической почечной недостаточности, обратного развития поражения органов-мишеней (Сыркин А.Л., 2000, Первый Доклад экспертов научного общества по изучению Артериальной Гипертонии, Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям, 2000). В качестве задач второго ряда следует рассматривать уменьшение клинических проявлений и улучшение качества жизни. Говоря об ИБС, прежде всего это уменьшение частоты и продолжительности приступов стенокардии, а также предотвращение ее прогрессирования (АСС/АНА 2002). Задачей собственно антигипертензивной терапии является достижение и стабильное поддержание АД на целевом уровне (ниже 140/90 мм рт.ст.) (Guidelines Subcommittee. 2003 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension, Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R., et al., 2003).
Недостаточная изученность гемостазиологических нарушений и их последствий при ГБ сочетающейся с ИБС заставляет более глубоко и полно проанализировать нарушения гемостаза при развитии этих патологических состояний. Остаётся открытым вопрос, в каких случаях преобладают гиперкоагуляционные процессы, а в каких — склонность к геморрагическим процессам.
Наиболее интересной для изучения является гипертоническая болезнь II стадии, 2−3 степени, очень высокого риска в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения ФК I-IV. Эта стадия гипертонической болезни выбрана для исследования, поскольку при ГБ I стадии ещё отсутствуют объективные проявления поражения органов-мишеней, а при ГБ.
III стадии имеются не только признаки, симптомы поражения органов, но и развитие осложнений в процессе прогрессирования заболевания. А именно, гипертоническая болезнь II стадии, 2−3 степени, очень высокого риска в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения ФК I-IV является базой для развития танатогенных осложнений' атеросклероза.
Следует напомнить о значимости тактики лечения стенокардии, как синдрома, существенно снижающего переносимость больными физической нагрузки и за счет этого ухудшающего качество жизни больных. Актуальность этой проблемы в нашей стране особенно велика, так как, к сожалению, в России лишь очень незначительная! часть больных в настоящее время может рассчитывать на процедуры реваскуляризации миокарда — операцию аортокоронарного шунтирования и особенно коронарную ангиопластику. Так, по данным исследования ATP (Angina Treatment Pattern), проводившегося в 2001 г. в различных регионах России, доступность названных процедур для больных с хронически протекающей ИБС составляет всего 1−5%. Для сравнения — в Германии у таких же больных эти процедуры выполняются в среднем у 47% больных с хронически протекающей ИБС (данные приводились на Европейском конгрессе кардиологов в Берлине в 2002 г.).
В свете выше изложенного необходимо отметить, что нитраты являются высокоэффективными лекарственными средствами для устранения и предупреждения ишемии миокарда, при неотложных состояниях, возникших в связи с артериальной гипертензией, при сердечной недостаточности. Большое разнообразие лекарственных форм позволяет с успехом использовать нитраты в различных клинических ситуациях и обеспечивать гибкий индивидуальный подход к лечению. Следует подчеркнуть и тот факт, что именно нитраты содействуют увеличению синтеза оксида азота.
По мнению Лупанова В. П. (2003) идентифицировано множество факторов сердечнососудистого риска, которые нарушают функцию эндотелия, снижая образование NO и усиливая его разрушение. Среди них гипертензия, гиперлипидемия, диабет и другие, менее изученные факторы.
Поэтому долговременная программа лечения стенокардии не может быть сведена только к антиангинальной терапии в узком смысле слова. Необходимо воздействие на факторы сердечнососудистого риска. С новых позиций может быть рассмотрена роль нитропрепаратов в лечении стенокардии.
Нитрооксид (NO) является активным компонентом группы лекарств, известных как нитровазо-дилататоры. В 1987 г было доказано, что нитраты деградируют до NO в результате внутриклеточного метаболизма. Некоторые из них спонтанно высвобождают.
N0 из своей молекулы, тогда как органические нитраты (глицерил тринитрат, изосорбид динитрат, изосорбид мононитрат) требуют наличия соединений, содержащих сульфгидрильные (SH) группы (цистеина) внутри клеток для того, чтобы высвобождать и генерировать NO (АСС/АНА 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina).
Наряду с этим, особо следует указать на то, что терапия пролонгированной формой изосорбид-5-мононитрата оказывает многоплановое корригирующее влияние на качество жизни больных ишемической болезнью сердца: достоверно уменьшает частоту и длительность приступов стенокардии напряжения и покоя, повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает психоэмоциональное состояние больных (Van Domburg RT, Miltenburg-van Zijl AJ, Veerhoek RJ, Simoons ML., 1998).
Учитывая вышеизложенное, необходимо подчеркнуть, что комплексное изучение состояния гемостаза представляет крайне важный интерес для осмысления как патогенеза гипертонической болезни в сочетании с хронической ишемической болезнью сердца у каждого конкретного больного, так и прогноза возможных осложнений, а также данный научный подход должен создать предпосылки для выбора лекарственных препаратов патогенетической коррекции этих заболеваний.
Цель исследования.
Исследовать изменение состояния гемостаза у больных ГБ II стадии, 2−3 степени, очень высокого риска в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения ФК1−1У для разработки новых подходов патогенетического обоснования терапии пролонгированными нитратами с целью коррекции патологий гемостаза, развившихся у этих больных.
Задачи исследования.
1. Изучить состояние свертывающей системы гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии, 2−3 степени, очень высокого риска в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения с I по IV функциональный класс.
2. Изучить состояние противосвертывающей ситемы гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии, 2−3 степени, очень высокого риска в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения с I по IV функциональный класс.
3. Изучить состояние фибринолиза у больных гипертонической болезнью II стадии, 2−3 степени, очень высокого риска в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения с I по IV функциональный класс.
4. Исследовать влияние терапии пролонгированным нитратом «Моночинкве ретард» (изосорбид-5-мононитрат) на состояние свертывающей и противосвертывающей системы гемостаза у больных гипертонической болезнью II стадии, 2−3 степени, очень высокого риска в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения ФК IIV.
5. Исследовать влияние терапии препаратом «Моночинкве ретард» на систему фибринолиза у больных гипертонической болезнью II стадии, 2−3 степени, очень высокого риска в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения ФК IIV.
Положения, выносимые на защиту.
1. У больных, страдающих гипертонической болезнью II стадии, 2−3 степени, очень высокого риска в сочетании со стенокардией напряжения, по мере ее прогрессирования, имеют место нарушения состояния гемостаза, проявляющиеся выраженной гиперкоагуляцией с тенденцией к тромбофилии (с первого по третий функциональный класс стенокардии напряжения). При четвертом функциональном классе стенокардии выявлена смена тромбофилии в виде тенденции к тромбогеморрагическому синдрому.
2. У больных гипертонической болезнью второй стадии, 2−3 степени, очень высокого риска в сочетании со стенокардией напряжения со второго по четвертый функциональный класс наблюдается активизация факторов неферментативного фибринолиза. Активизация факторов неферментативного фибринолиза приводит к угрозе рыхлого тромбообразования и возможности развития тромбоэмболического синдрома.
3. У больных ГБ II стадии, 2−3 степени, очень высокого риска в сочетании с хронической ишемической болезнью сердца применение пролонгированного нитрата «Моночинкве ретард» приводит к коррекции нарушений гемостаза в виде снижения тромбофилической тенденции.
4. После применения «Моночинкве ретард» у больных ГБ II стадии, 2−3 степени, очень высокого риска, сочетающейся с ИБС, стенокардией напряжения с II ФК по IV ФК наблюдается снижение угрозы рыхлого тромбообразования за счет блокирования факторов неферментативного фибринолиза. Это ведет к снижению риска развития тромбоэмболического синдрома.
5. У больных ГБ II стадии, 2−3 степени, очень высокого риска в сочетании с хронической ишемической болезнью сердца после лечения пролонгированным нитратом «Моночинкве ретард» наблюдается уменьшение повреждения фосфолипидных мембран эритроцитов и их разрушения. Это компенсирует тромбогеморрагическую угрозу при четвертом функциональном классе стенокардии напряжения.
Научная новизна.
Впервые с помощью метода дифференцированной электрокоагулографии установлены нарушения состояния гемостаза в виде тенденции к тромбофилии у больных ГБ II стадии, 2−3 степени, очень высокого риска, сочетающейся с ИБС, стенокардией напряжения с первого по третий функциональный класс.
Впервые у больных ГБ II стадии, 2−3 степени, очень высокого риска, сочетающейся с ИБС при четвертом функциональном классе стенокардии напряжения по данным графиков электрокоагулограмм выявлена тенденция к развитию тромбогеморрагического синдрома.
Впервые у больных ГБ II стадии, 2−3 степени, очень высокого риска, сочетающейся с ИБС, стенокардией напряжения со второго по четвертый функциональный класс выявлена активизация факторов неферментативного фибринолиза. Впервые у больных ГБ II стадии, 2−3 степени, очень высокого риска, сочетающейся с ИБС, стенокардией напряжения со второго по четвертый функциональный класс выявлена угроза рыхлого тромбообразования и риск развития тромбоэмболического синдрома в результате активизации факторов неферментативного фибринолиза. Впервые у больных ГБ II стадии, 2−3 степени, очень высокого риска, сочетающейся с ИБС, стенокардией напряжения с I ФК по IV ФК по данным графиков электрокоагулограмм доказана ликвидация тромбофилии после применения пролонгированного нитрата «Моночинкве ретард».
Впервые после применения «Моночинкве ретард» обнаружено снижение риска развития тромбоэмболического синдрома у больных ГБ II стадии, 2−3 степени, очень высокого риска, сочетающейся с ИБС, стенокардией напряжения с II ФК по IV ФК за счет блокирования факторов неферментативного фибринолиза.
Впервые у больных ГБ II стадии, 2−3 степени, очень высокого риска в сочетании с хронической ишемической болезнью сердца после лечения пролонгированным нитратом «Моночинкве ретард» выявлена коррекция гемостаза в виде уменьшения угрозы тромбогеморрагического синдрома при четвертом функциональном классе стенокардии напряжения за счет снижения повреждения фосфолипидных мембран эритроцитов и их разрушения.
Практическая значимость.
Доказана эффективность применения дифференцированной электрокоагулографии у больных ГБ II стадии, 2−3 степени, очень высокого риска, сочетающейся с ИБС, стенокардией напряжения с I ФК по IV ФК с целью выявления нарушений свертывающей системы гемостаза для предотвращения развития тромбофилии.
• Проведение оценки показателей гемостаза с помощью метода дифференцированной электрокоагулографии у больных гипертонической болезнью в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения ФК I-IV позволяет прогнозировать риск развития тромбогеморрагического синдрома и тромбоэмболических осложнений.
• Исследование состояния гемостаза у больных ГБ II стадии, 2−3 степени, очень высокого риска, сочетающейся с ИБС, стенокардией напряжения с I ФК по IV ФК после применения пролонгированного нитрата «Моночинкве ретард» доказывает эффективность этого препарата в коррекции нарушений гемостаза в виде ликвидации тромбофилии.
• Анализ показателей антикинетической активности эритроцитов, потенциальной кинетической активности тромбоцитов и фактической кинетической активности тромбоциов у больных ГБ II стадии, 2−3 степени, очень высокого риска, сочетающейся с ИБС, стенокардией напряжения со II ФК по IV ФК после применения пролонгированного нитрата «Моночинкве ретард» достоверно подтверждает положительный эффект этого препарата, заключающийся в уменьшении угрозы тромбогеморрагического синдрома и снижения риска развития тромбоэмболических осложнений.
• Целесообразно рекомендовать применение препарата «Моночинкве ретард» в патогенетической терапии больных гипертонической болезнью в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения ФК I-IV с целью коррекции имеющихся у них нарушений гемостаза, которая приводит к улучшению качества жизни пациентов.
Внедрение результатов исследования.
Результаты работы внедрены в практику терапевтического отделения № 2 городской больницы № 7 города Ростова-на-Дону. Основные положения диссертации используются в лекционном материале кафедры внутренних болезней № 3 Ростовского государственного медицинского университета.
Апробация работы.
Основные результаты работы были доложены на П-ой межвузовской международной конференции молодых ученых, специалистов и студентов «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (г. Ростов-на-Дону, 2003), на Ш-ей межвузовской международной конференции молодых ученых, специалистов и студентов «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (г.Ростов-на-Дону, 2004), на Третьем съезде кардиологов Южного федерального округа (г. Ростов-на-Дону, 2004).
В завершенном виде апробация диссертации проведена на заседании кафедры внутренних болезней № 3 Ростовского государственного медицинского университета 28 мая 2005 года (протокол № 12).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 35 научных работы, в том числе 4 — в сборнике материалов Третьего съезда кардиологов Южного федерального округа (г. Ростов-на-Дону, 2004), а также 16 — в центральной периодической печати.
Структура работы.
Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 6 таблиц и 15 рисунков.
Список литературы
включает 310 источников. Из них 95 — отечественных и 215 — иностранных авторов.
150 ВЫВОДЫ.
1. В результате исследования состояния гемостаза у больных, страдающих гипертонической болезнью II стадии, 2−3 степени, высокого риска в сочетании со стенокардией напряжения, по мере ее прогрессирования, была выявлена крайне выраженная гиперкоагуляция с тенденцией к тромбофилии (с первого по третий функциональный класс стенокардии напряжения). Данная тромбофия сменялась тенденцией к тромбогеморрагическому синдрому при четвертом функциональном классе стенокардии напряжения.
2. Активизация факторов неферментативного фибринолиза у больных гипертонической болезнью второй стадии, 2−3 степени, высокого риска в сочетании со стенокардией напряжения, начиная со второго и заканчивая четвертым функциональным классом приводила к угрозе рыхлого тромбообразования и возможности развития тромбоэмболического синдрома.
3. Применение пролонгированного нитрата «Моночинкве ретард» у больных ГБ П стадии, 2−3 степени, высокого риска в сочетании с хронической ишемической болезнью сердца приводило к коррекции нарушений гемостаза в виде снижения тромбофилической тенденции.
4. После применения «Моночинкве ретард» у больных ГБ II стадии, 2−3 степени, высокого риска, сочетающейся с ИБС, стенокардией напряжения с I ФК по IV ФК существенно снижалась угроза рыхлого тромбообразования за счет блокирования факторов неферментативного фибринолиза. Это приводило к снижению риска развития тромбоэмболического синдрома.
5. После лечения пролонгированным нитратом «Моночинкве ретард» у больных ГБ П стадии, 2−3 степени, высокого риска в сочетании с хронической ишемической болезнью сердца наблюдалось уменьшение повреждения фосфолипидных мембран эритроцитов и их разрушения. Это в значительной степени компенсировало тромбогеморрагическую угрозу при четвертом функциональном классе стенокардии напряжения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Исследование состояния гемостаза у больных гипертонической болезнью, сочетающейся с хронической ишемической болезнью сердца методом дифференцированной электрокоагулографии повысит эффективность диагностики тромбофилии у этих пациентов.
2. Определение потенциальной кинетической активности тромбоцитов, фактической кинетической активности тромбоцитов, антикинетической активности эритроцитов методом дифференцированной электрокоагулографии позволит своевременно проводить диагностику у больных гипертонической болезнью, сочетающейся с хронической ишемической болезнью сердца таких танатогенных осложнений этих заболеваний, как тромбогеморрагический синдром, тромбоэмболии.
3. Использование метода дифференцированной электрокоагулографии в изучении состояния гемостаза у больных гипертонической болезнью, сочетающейся с хронической ишемической болезнью сердца, необходимо для диагностики ранних нарушений свертывающей системы в виде гиперкоагуляции.
4. Применение пролонгированного нитрата «Моночинкве» с целью коррекции изменений гемостаза у больных с ГБ, сочетающейся с ИБС, позволит избежать самое раннее нарушение гемостаза, проявляющееся гиперкоагуляцией.
5. Применение пролонгированного нитрата «Моночинкве» у больных гипертонической болезнью в сочетании со стенокардией напряжения даст возможность провести своевременную коррекцию гемостаза, чем исключит угрозу тромбогеморрагического синдрома, тромбоэмболического синдрома и развития коагулопатии потребления.
