Актуальность исследования.
Атопический дерматит является мультифакториальным, одним из наиболее распространенных заболеваний кожи и важной медико-социальной проблемой, значимость которой определяется неуклонным ростом заболеваемости дерматозом, его хроническим рецидивирующим течением и сложностью в проведении терапии.
По данным разных авторов АтД страдают от 5 до 20% населения [7, 29, 71]. Частота заболевания в структуре кожных заболеваний составляет от 20 до 40% [86]. Чаще болеют женщины (65%). Заболеваемость АД достигает 15 случаев на 1000 населения и более, варьируя в различных странах в зависимости от уровня урбанизации и состояния экологической чистоты жизненного пространства [79, 136, 217].
Патогенез является многокомпонентным с участием иммунной, нервной, эндокринной, пищеварительной систем, где главную роль в развитии заболевания играет наследственная предрасположенность, реализующаяся дисфункцией иммунной системы. В настоящее время известны три главных генетически детерминированных фактора развития атопического дерматита: повышенная способность В-клеток переключаться на синтезЕ, повышенная продукция ИЛ-13 с одновременным повышенным ответом на цитокины и повышенный ответ на ИЛ-4 без гиперпродукции ИЛ-13 [13, 115, 217].
Важное значение в возникновении и прогрессировании атопического дерматита придается нейроэндокринным сдвигам на фоне стрессовых ситуаций. Известно, что обострения более трети случаев атопического дерматита связаны с основным триггером — психическим напряжением, что подтверждается эффективностью проведения методов активного воздействия на центральную нервную систему с помощью электросна и гипнотерапии [30, 31]. Многие авторы в ряде работ неоднократно подчеркивали, что указанный дерматоз может начаться или рецидивировать после разнообразных нервнопсихических травм, длительных волнений, тяжелых переживаний. Возникающее при этом невротическое состояние, выражающееся в нарушении сна, повышенной раздражительности или, наоборот, угнетенном состоянии, эмоциональной лабильности, плаксивости, неадекватной реакции на раздражители, может быть первичным, если оно предшествует появлению кожного заболевания, или вторичным. Последнее является результатом имеющегося дерматоза, когда частые рецидивы болезни, сопровождающиеся распространенными поражениями кожи, вызывают у пациентов физический дискомфорт, являясь причиной сложных психологических проблем, приводящих к усугублению нервно-психического состояния больного, формированию ато-пической личности с выраженным, в ряде случаев, психосоматическим компонентом [54, 75, 207].
Известно своеобразие нарушений нервной системы у больных атопиче-ским дерматитом, для которых, в отличие от других кожных заболеваний, характерны следующие признаки: возбудимость, потеря эмоциональной самостоятельности, враждебность, наклонность к агрессивным импульсам, трудность установки контакта в семье и коллективе, тревожность, склонность к депрессии, интроверсии и аутизму, наличие астенических и, вегето-сосудисто-дистонические реакций. У данных больных также обнаружены существенные различия в способности противостоять стрессам и справляться с их последствиями, поэтому, по мнению ряда авторов, предотвращение стрессов и повышенных психических нагрузок имеет первостепенное значение и должно превалировать над другими рекомендациями [7, 8].
Роль в патогенезе заболевания нарушений со стороны всех регулятор-ных систем организма (нервной, эндокринной и иммунной) позволяет рассматривать атопический дерматит как дизрегуляционную патологию [72]. Данное обстоятельство обусловило необходимость поиска новых патогенетически обоснованных путей лечения с учетом ныне существующих представлений о регуляции функций в организме, в том числе и о стресс-реализующих и стресс-лимитирующих механизмах. В связи с этим достаточно перспективным представляется использование в терапии дизрегуляцион-ной патологии фармакологических препаратов, созданных на основе регуля-торных пептидов, обладающих широким спектром функциональной активности.
К числу таких препаратов относится даларгин, являющийся синтетическим аналогом опиоидного пептида лей-энкефалина. Препарат является одним из наиболее активных синтетических аналогов энкефалинов, обладающих высокой активностью в отношении функций желудка и поджелудочной железы. Также даларгин способен стимулировать регенерацию кожи, подкожной клетчатки, нервной и костной ткани, печени, обладает антистрессор-ным эффектом и относится к эндогенной антистрессорной системе [98, 116]. Кроме того, препарат способствует приближению состояния пациентов к аутогенной норме нервно-психического благополучия [125].
Для пептидов семейства опиоидов характерна и высокая иммунотроп-ная активность во многом обусловленная наличием специфических рецепторов на различных видах иммунокомпетентных клеток.
Весьма актуальным и адекватным при выполнении подобных исследований представляется использование системного подхода, что обусловлено высокой полифункциональной физиологической активностью семейства опиоидных пептидов.
Особенности механизмов развития атопического дерматита и возможность поиска эффективных способов их фармакологической коррекции с помощью регуляторных пептидов и определили цель и задачи настоящей работы.
Диссертационное исследование (№ государственной регистрации 01.20. 5 000 304) выполнено по основному плану научно-исследовательской работы Курского государственного медицинского университета.
Цель и задачи исследования
.
Цель работы: изучить эффективность использования препарата далар-гин в комплексной терапии атопического дерматита и оценить характер изменения состояния регуляторных систем организма.
Задачи исследования:
1) оценить клиническую эффективность, комплексной терапии атопического дерматита с применением различных способов введения даларгина;
2) исследовать иммунологический статус у больных до и после проведенного лечения с даларгином путем определения уровня цитокинов в крови;
3) изучить состояние стресс-лимитирующих и стресс-реализующих нейроэндокринных механизмов путем определения в. крови гормонов и регуляторных пептидов;
4) изучить психофизиологический статус у исследуемых больных с использованием, психологических анкетных тестов до и после лечения с даларгином.
Научная новизна.
В работе впервые проведено исследование клинической эффективности комплексной терапии атопического дерматита с применением различных способов введения даларгина в сравнении с традиционной терапией заболевания. Полученные данные свидетельствуют о важной роли в патогенезе атопического дерматита расстройств-регуляторных систем организма и показывают возможность их эффективной коррекции с использованием, препаратов на основе регуляторных пептидов.
В работе впервые исследованы иммунологические показатели у больных атопическим. дерматитом на фоне применения даларгина. Установлено, что использование даларгина в сочетании с традиционным лечением атопического дерматита оказывает существенное корригирующее влияние на исходно измененные уровни цитокинов (ФНОа, ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и интерферона-у) в сыворотке крови, наиболее выраженное при электрофоретическом эндоназальном введении. При этом снижаются исходно повышенные уровни ФНОа, ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и увеличивается исходно сниженная концентрация интерферона-у. Иммунокорригирующий эффект стандартной терапии атопического дерматита имеет менее выраженный характер.
Впервые полученные данные о содержании АКТГ, СТГ, кортизола и лей-энкефалина в сыворотке крови больных атопическим дерматитом после различных способов применения даларгина свидетельствуют о повышении адаптивных возможностей организма. Наибольшие изменения при этом наблюдаются при сочетании стандартной терапии с эндоназальным электро-форетическим введением препарата.
Впервые установлено, что включение в комплексную терапию даларгина не оказывает влияния на свойства темперамента, но способствует достоверному снижению показателей! личностной и реактивной тревожности, наиболее выраженному при введении препарата с-помощью эндоназального электрофореза.
Впервые проведено комплексное исследование фармакологических эффектов даларгина с позиций системного подхода и дизрегуляционной патологии.
Научно-практическое значение.
Выполненные исследования показали значительное повышение эффективности лечения атопического дерматита при применении даларгина в сочетании с традиционной терапией.
Установленные изменения содержания цитокинов и гормонов в сыворотке крови больных после лечения с даларгином необходимо учитывать в случае его сочетанного использования с иммунотропными и гормональными препаратами.
Установленный характер изменения психофизиологических показателей у больных атопическим дерматитом после лечения с даларгином свидетельствует о положительных изменения их личностных свойств.
Использованный в работе системный подход к изучению фармакологических эффектов даларгина у больных атопическим дерматитом и полученные данные способствуют развитию взглядов на механизмы заболевания с позиций дизрегуляционной патологии.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Включение даларгина в стандартную терапию атопического дерматита повышает эффективность лечения, уменьшая клинические проявления заболевания, сроки пребывания в стационаре и увеличивая продолжительность межрецидивного периода.
2. Улучшение дерматологического статуса больных на фоне применения даларгина сопровождается благоприятными изменениями психофизиологических показателей в виде снижения личностной и реактивной тревожности.
3. Использование даларгина в терапии атопического дерматита способствует коррекции уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в крови.
4. Использование даларгина в комплексной терапии атопического дерматита сопровождается активацией эндокринной функции, направленной на повышение адаптивных возможностей организма.
5. Эндоназальный электрофорез с даларгином является наиболее эффективным способом применения препарата.
Апробация работы.
Результаты исследования доложены и обсуждены на 74-й итоговой научной конференции Курского государственного медицинского университета и Центрально-Черноземного центра РАМН (2009), IX Всероссийской конференции дерматовенерологов (Екатеринбург, 2006), XV и XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2010), II и III Всероссийской конференции дерматовенерологов «Санкт-Петербургские дерматологические чтения» (Санкт-Петербург, 2008, 2010), VII Всероссийской научно-практической конференции «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии» (Москва, 2007), I и II форумах (Санкт-Петербург, 2007; Ростов-на-Дону, 2008) национального альянса дерматологов и косметологов, Всероссийской заочной конференции «Актуальные вопросы дерматовененрологии» (Курск, 2010), Всероссийской научно-практической конференции «Психологическое сопровождение лечебного процесса» (Курск, 2010), 2-й международной конференции Российской Академии естествознания «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Греция, Ираклион, 2004).
Внедрение полученных результатов.
Результаты диссертационного исследования используются в работе Курского, Липецкого, Белгородского и Орловского областных кожно-венерологических диспансеров, Елецкого городского кожно-венерологического диспансера, городской клинической больнице № 7 г. Воронежа. Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского государственного медицинского университета и Воронежской государственной медицинской академии.
Публикации.
По материалам диссертации в центральной и региональной печати опубликовано 12 работ, из них 3 — в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ. В публикациях содержится полный объем информации по теме диссертации.
Структура и объем работы.
Диссертация состоит из введения, обзора данных литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных материалов исследования, заключения, выводов, научно-практических рекомендаций и списка литературы, включающего 231 источник, в том числе 145 отечественных и 86 зарубежных. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, таблиц — 16, рисунков — 19.
107 ВЫВОДЫ.
1. Комплексная терапия атопического дерматита с применением даларгина является более эффективной, чем стандартное лечение, значительно снижая дерматологические индексы (ДИКЖ и ЗСОЫАО) и сроки пребывания больных в стационаре, эффекты препарата не имеют тендерных различий.
2. Комплексное лечение с даларгином способствует увеличению межрецидивного периода в сравнении с пациентами, получавшими только стандартную терапию, в 1,8 раза при капельном введении и в 2 раза — при элек-трофоретическом.
3. Применение даларгина в сочетании со стандартным лечением больных атопическим дерматитом оказывает выраженное корригирующее влияние на содержание цитокинов в сыворотке крови. При этом снижаются исходно повышенные уровни ФНОа, ИЛ-1р, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и увеличивается исходно сниженная концентрация интерферона-у. иммунокорригирущий эффект стандартной терапии атопического дерматита имеет менее выраженный характер.
4. Характер активации эндокринной функции, установленный на основании данных о содержании АКТГ, СТГ, кортизола и лей-энкефалина в сыворотке крови больных атопическим дерматитом после введения даларгина, проявляется увеличением активности стресс-реализующих и стресс-лимитирующих механизмов, направленных на повышение адаптивных возможностей организма.
5. Стандартная терапия больных атопическим дерматитом сопровождалась достоверным повышением содержания кортизола в сыворотке крови и АКТГ без изменения активности стресс-лимитирующих механизмов.
6. Включение в комплексную терапию больных атопическим дерматитом даларгина не оказывает влияния на психофизиологические показатели экстраверсии, интраверсии и нейротизма, но способствует достоверному снижению показателей личностной и реактивной тревожности. Стандартная терапия не оказывала существенного влияния на данные показатели.
7. Даларгин при введении с помощью эндоназального электрофореза оказывает более выраженное влияние на исследованные показатели, чем при эндоназальном капельном применении.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Использовать сочетание стандартной терапии больных атопическим дерматитом с введением даларгина. Перед введением 1 мг сухого вещества препарата растворить в 0,5 мл физиологического раствора и вводить эндо-назально капельно в каждый носовой ход один раз в день. Курсовая доза составляет 20 мг.
2. При наличии технических возможностей использовать сочетание стандартной терапии больных атопическим дерматитом с введением даларгина с помощью эндоназального электрофреза: 1 мг сухого вещества препарата растворить в 5 мл физиологического раствора, провести через день в течение всего курса 10 процедур. Курсовая доза составляет 10 мг.
