Влияние кардиоцитопротективных препаратов на физическую толерантность больных хронической ИБС

Лечение хронической ИБС остается одной из насущных проблем современной кардиологии. ИБС — основная причина смертности, инвалидности, ухудшения качества жизни [10]. Среди более чем миллиона больных, умирающих ежегодно от болезней системы кровообращения до 47% погибают от хронической ИБС или ее осложнений. Популяционные исследования свидетельствуют, что в целом по РФ примерно 10 млн человек страдают хронической ИБС [37,57].

В настоящее время существует множество фармацевтических препаратов направленных на лечение хронической ИБС. Основу современной терапии составляют антиангинальные средства (нитраты, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция). Однако резервы совершенствования традиционных антианги-нальных средств в настоящее время во многом исчерпаны. В обозримом будущем не предвидится создание принципиально новых по механизму действия препаратов, обладающих напосредственной антиангинальной активностью [7]. В этой связи особый интерес представляет новый класс лекарственных препаратов, обладающий цитокардиопротективной активностью. К кардиоцитопро-текторам в настоящее время относят препараты, улучшающие переносимость миокардом периодов ишемии и сохраняющие в условиях гипоксии функциональную активность миокарда [83,109]. Такие эффекты могут достигаться путем использования средств, улучшающих энергетические и метаболические процессы в миокарде. Попытки применить в этой связи АТФ, промежуточных субстратов цикла Кребса не увенчались успехом, так как указанные вещества не проникали через клеточную и митохондриальную мембрану [23].

В настоящее время реальные клинические эффекты описаны у препаратов, оптимизирующих энергообмен, уменьшающих потребность миокарда в кислороде. Одним из достаточно хорошо изученных и широко используемых в кардиологии цитопротекторов является триметазидин, в основе действия которого лежит блокада р-окисления свободных жирных кислот [21,22,33,164].

• ¦ 7.

Другим представителем этой группы является милдронат, блокирующий синтез карнитина из у-бутеробетаина, тем самым снижая карнитин-зависимый транспорт жирных кислот в митохондрии [6,12,171,218]. Проведенные клинические исследования в этой области показали эффективность этих средств у больных стабильной стенокардией, в частности оказывали положительное действие на физическую толерантность, уменьшали клиническое проявление стенокардии [15,32,99,150,152,155,162,163,173].

Особое значение в кардиоцитопротекции имеет ингибирование свобод-норадикальных процессов. Значительная активация СРО в миокарде наблюдается при ишемии миокарда и особенно при реперфузии [1,8,50,83,177], что в клинике наблюдается у больных ИБС во время и после приступа стенокардии и безболевой ишемии. Высокий уровень свободных радикалов оказывает крайне негативное воздействие на клиническое течение болезни, так как активируется свертывающаяся система, ингибируется синтез оксида азота, тормозится чувствительность N0 и барарецепторов сосудистой стенки. Кроме того, свободно радикальная модификация ЛНП и эндотелиальных клеток оказывает выраженное проатерогенное воздействие и способствует прогрессированию атеросклероза [60,134,149,222].

Вместе с тем, использование природных антиоксидантов не оказывало должного эффекта в этом направлении. Применение синтетических антиокси-дантных средств (пробукол, эмоксипин) является оправданным и находит клиническое подтверждение их эффективности [4,7,31,51,91,101,102]. В этой связи создали новый отечественный кардиоцитопротектор мексикор, обладающий комплексным воздействием на ишемизированный кардиомиоцит за счет двух его составляющих — антигипоксанта сукцината и антиоксиданта эмоксипина. Мексикор — препарат из группы 3-оксипиридина, отличается хорошей переносимостью, отсутствием значимых побочных эффектов. Мексикор, по предварительным экспериментальным и клиническим данным, обладает более выраженным антигипоксическим и антиоксидантным действием, чем эмоксипин [3], способен как инактивировать процессы ПОЛ [19,61], так и уменьшать потребность ишемизированного миокарда в кислороде ность ишемизированного миокарда в кислороде [113,114,121]. Использование мексикора в комплексной терапии острого коронарного синдрома уменьшает частоту, продолжительность и выраженность периодов ишемии [20,147], улучшает диастолическую функцию ЛЖ [20]- при остром ИМ снижает частоту желудочковых аритмий в острый период [13,147], уменьшает метаболические проявления окислительного стресса, так же способствует уменьшению зоны акинезии при ифаркте миокарда и частоты развития острой застойной ЛЖ недостаточности [20,114].

Однако до последнего времени не разработана тактика использования мексикора у больных стабильной стенокардией, не установлено место препарата в ряду уже существующих кардиоцитопротекторов, не изучалась способность препарата корригировать функцию сосудистого эндотелия. Цель работы.

Провести сравнительную оценку клинической эффективности мексикора и триметазидина у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения на фоне традиционной терапии пролонгированными нитратами, селективными бета-адреноблокаторами, а также разработать тактику применения мексикора у больных стенокардией.

Задачи исследования.

1. Изучить характер влияния терапии мексикором, триметазидином на физическую толерантность, частоту ангинозных приступов и месячную потребность в нитроглицерине у больных хронической ИБС, стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса на фоне традиционной антиангинальной терапии пролонгированными нитратами, и/или селективными бета-адреноблокаторами, и ацетилсалициловой кислотой.

2. Провести сравнительную оценку антиоксидантной активности мексикора и триметазидина с учетом показателей перекисного окисления липи-дов в крови больных стабильной стенокардией.

3. Определить характер воздействия мексикора и триметазидина на параметры эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения.

4. Разработать тактику применения мексикора у больных стабильной стенокардией напряжения с учетом его влияния на физическую толерантность, дисфункцию эндотелия и параметры свободнорадикального окисления липидов крови.

Научная новизна.

Впервые проведена сравнительная оценка клинической эффективности кардиоцитопротекторов мексикора и триметазидина в сочетании с традиционной антиангинальной терапией у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения.

Установлено, что длительное (2 мес) применение мексикора у больных стабильной стенокардией приводит к снижению частоты ангинозных приступов и месячной потребности в сублингвальных нитратах, увеличивает толерантность больных к физической нагрузке.

Показано, что в сравнении с триметазидином, мексикор обладает более выраженным позитивным воздействием на параметры физической толерантности больных и имеет продолжительный эффект последействия (до 3 мес).

Доказано, что повышение физической толерантности на фоне приема кардиоцитопротекторов сочетается с уменьшением содержания в крови продуктов перекисного окисления липидов. При этом терапия мексикором, в отличии от триметазидина, приводит к более выраженному и устойчивому снижению концентрации липопероксидов в крови.

Впервые установлено, что мексикор оказывает позитивное влияние на функцию сосудистого эндотелия, улучшая показатели эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации, уменьшает проявления эндотелиалыюй дисфункции не зависимо от характера сопутствующей антиангинальной терапии.

Практическая ценность работы.

В работе клинически обоснована целесообразность применения мексико-ра у больных стабильной стенокардией напряжения в течение 2-х мес в качестве средства, улучшающего клиническое течение болезни. Доказана клиническая эффективность мексикора у больных стабильной стенокардией напряжения в дозе 0,3 г/сут, использование которой сокращает потребность в сублин-гвальных нитратах, повышает пороговую мощность при физической нагрузке, уменьшает уровень липопероксидов в сыворотке крови, улучшает показатели эндотелиальной дисфункции. Автором разработаны рекомендации по практическому использованию препарата у больных стабильной стенокардией, заключающиеся в применении препарата в течение 2-х мес, повторный прием мексикора целесообразно проводить через каждые 3 мес на фоне традиционной антиангинальной и дезагрегантной терапии.

Основные положения выносимые на защиту.

1. Лечение больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения мексикором, в отличие от триметазидина, в сочетании с пролонгированными нитратами, бета-адреноблокаторами позволяет в большей мере увеличивать толерантность больных к физической нагрузке, имеет более продолжительный период последействия.

2. Мексикор эффективнее, чем триметазидин снижает уровень липопероксидов крови на фоне традиционной антиангинальной терапии у больных стабильной стенокардией напряжения, период последействия мексикора более продолжителен, чем триметазидина.

3. Мексикор уменьшает проявления эндотелиальной дисфункции у больных стабильной стенокардией не зависимо от характера сопутствующей антиангинальной терапии. Триметазидин не оказывает влияния на параметры эндотелиальной дисфункции при его сочетанном применении с нитратами, а при комбинации с бета-адреноблокаторами кратковременно и менее выражено корригирует дисфункцию эндотелия.

Апробация работы и публикации.

Материалы работы доложены на итоговых научных сессиях и конференциях молодых ученых КГМУ в 2004, 2006 гг, Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» 2004, 2005 гг, Московской городской научно-практической конференции кардиологов 2005 г. Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр внутренних болезней № 1, № 2, клинической фармакологии и фармакотерапии, пропедевтики внутренних болезней, общей врачебной практики. Результаты диссертации опубликованы в 13 печатных работ, в том числе 1 в рецензируемом журнале (согласно перечня ВАК).

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекоменда ций и списка используемой литературы, включающего 249 источников, из них 148 отечественных, 101 — зарубежных авторов. Диссертация изложена на 118 страницах машинописи, содержит 16 таблиц, 13 рисунков.

Выводы.

1. Длительное применение мексикора (2 мес, 0,3 г/сут) на фоне терапии пролонгированными нитратами и бета-адреноблокаторами (с фиксированной кратностью приема и суточной дозой) уменьшает месячную потребность в сублингвальном приеме нитроглицерина, снижает частоту ангинозных приступов у больных стабильной стенокардией напряжения.

2. Мексикор в большей степени, чем триметазидин при их 2-х месячной комбинации с пролонгированными нитратами и/или селективными бета-адреноблокаторами увеличивает физическую толерантность больных стабильной стенокардии.

3. Длительная терапия мексикором больных стабильной стенокардией сопровождается более выраженным снижением концентрации липопероксидов в крови, чем при лечение триметазидином.

4. Длительная (2 мес) терапия мексикором, в отличие от триметазидина, оказывает позитивное влияние на функцию сосудистого эндотелия, увеличивая параметры эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации.

5. Мексикор у больных стабильной стенокардией обладает более продолжительным (до 3 мес), чем триметазидин (до 2 мес) периодом последействия в отношении параметров физической толерантности, эндотелиальной дисфункции и свободнорадикального окисления липидов крови.

Практические рекомендации.

Мексикор в дозе 0,3 г/сут следует применять у больных со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК на фоне традиционной антиангинальной терапии пролонгированными нитратами и бета-адреноблокаторами в течение не менее 2-х месяцев. Прием препарата позволяет повысить эффективность антиангинальной терапии, увеличить физическую толерантность, уменьшить проявления хронического окислительно стресса, улучшить функцию сосудистого эндотелия.

Учитывая, что по большинству исследуемых параметров период последействия препарата состовляет 2−3 мес, повторные циклы терапии следует проводить через каждые 3 месяца.