Влияние внутрисердечного и периферического воспаления на гемодинамические показатели и вариабельность ритма сердца у крыс

выводы.

1. Однократная подкожная инъекция крысам сердечного миозина в смеси с полным адъювантом Фрейнда (ПАФ) приводила к развитию аутоиммунного миокардита с максимум воспалительной реакции на 14−21 сутки. Адъюванты ПАФ и НАФ самостоятельно провоцировали развитие воспаления в миокарде.

2. Внутримышечная инъекция конканавалина, А (КонА) в заднюю конечность приводила к развитию периферического воспаления, с максимумом воспалительного ответа на 2−3 сутки. При этом гистологические признаки воспаления в миокарде отсутствовали.

3. В стадию наиболее выраженного воспаления у наркотизированных тиопенталом крыс с миокардитом былиснижены АДсред, ЧСС, ЛЖДсист, +dP/dt max по сравнению с интактным контролем. Показано уменьшение реакции индекса сократимости на инфузию ацетилхолинаувеличение ответа сердца (ЧСС и +dP/dt max) на прямую стимуляцию добутаминомповышение параметров АДсред, ЛЖДсист, +dP/dt max на введение фенилэфрина. На фоне увеличенной реакции АДсред на инфузию фенилэфрина выявлен значительный прирост сократительной способности миокарда. «.

4. У животных с периферическим воспалением в ответ на инфузию фенилэфрина выявлено увеличение АДсред, индексов сократимости и расслабления миокарда по сравнению с интактными крысами.

5. Провокационная проба с Холодовым воздействием у крыс с миокардитом приводила к снижению вклада парасимпатического отдела ВНС в общую вариабельность сердечного ритма и увеличению вклада симпатического отдела ВНС в первые 5 минут после пробы. У крыс с периферическим воспалением холодовая проба вызывала усиление симпатического без изменений вклада парасимпатического контуров регуляции ритма сердца.

6. Оценка вариабельности ритма сердца, особенно при функциональных пробах, может войти в арсенал физиологических тест-систем для скрининга фармакологических препаратов с противовоспалительными свойствами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

В результате проведенного исследования были охарактеризованы экспериментальные модели индукции внутрисердечного воспаления при помощи однократной инъекции сердечным миозином в смеси с полным и неполным адъювантом Фрейнда. Иммунизация крыс сердечным миозином в смеси с ПАФ позволила получить воспаление в миокарде. Золотым стандартом верификации развития миокардита является гистологический анализ образца миокарда. Исследование биопсийного материала сердца под световым и электронным микроскопом позволило выстроить подробную динамику и определить сроки максимума воспалительной реакции — 14−21 сутки. Титр антител отражал гистологическую динамику миокардита и был максимальным в те же сроки после иммунизации. Метод определения конечных метаболитов оксида азота, нитритов и нитратов, а также определение уровня провоспалительных цитокинов методом ПЦР анализа оказались не информативны как маркеры силы и стадии развития воспалительной реакции в сердце. Иммунизация крыс сердечным миозином с неполным адъювантом Фрейнда также приводила к развитию внутрисердечного воспаления, однако, признаки повреждения кардиомиоцитов были менее выраженные, а развитие воспалительной реакции было более длительным, чем в вышеописанной схеме иммунизации.

Отдельным открытием стало самостоятельное действие на сердце полного и неполного адъювантов Фрейнда. Инъекция адъювантов, полного или неполного, приводила к развертыванию в миокарде полноценного воспаления, но меньшей выраженности, чем в группах с иммунизацией сердечным миозином.

Также в исследовании разработана модель периферического воспаления с помощью однократной внутримышечной инъекции конканавалина, А в заднюю конечность крысы. В сроки максимальной воспалительной реакции в лапе — 2−3 сутки после инъекции -«гистологические» признаки воспаления в миокарде отсутствовали. Проведенный предварительно анализ моделей воспаления позволил обоснованно подойти к окончательному формированию экспериментальных групп с внутрисердечным воспалением (крысы, иммунизированные сердечным миозином с ПАФ) и воспалением на периферии (животные с инъекцией конканавалина А).

В данной экспериментальной работе для исследования взаимодействия симпатической и парасимпатической нервной системы у животных с различной локализацией воспалительного очага был отработан и применен метод оценки вариабельности ритма сердца у крыс. В качестве нагрузочного теста введено использование холодовой пробы, обоснован расчет показателей ВРС в отрезках записей ЭКГ 5 минутной длительности, наиболее информативной для изучения ВРС. У бодрствующих животных в состоянии покоя анализ 5-минутных кардиоинтервалов методами оценки ВРС во временной и частотной областях не выявил различий между экспериментальными группами. Однако, применение провокационного теста с Холодовым воздействием показало особенности в реакциях симпатического и парасимпатического отделов ВНС в первые 5 минут после пробы у разных экспериментальных групп. У крыс с миокардитом в первые 5 минут после холодовой пробы выявлено снижение вклада парасимпатических и увеличение вклада симпатических влияний на ритм сердца. У крыс с периферическим воспалением за тот же период времени показано только увеличение вклада симпатического отдела ВНС. У интактных крыс после холодового воздействия не наблюдали значимых изменений большинства параметров. По-видимому, такое различие в составе задействованных параметров ВРС после провокационной пробы для разных экспериментальных групп связано со скоростью восстановления вариабельности ритма сердца после стрессорного воздействия и различием механизмов, оказывающих влияние на параметры ВРС. Таким образом, показана применимость метода оценки вариабельности ритма сердца, особенно в комплексе с физиологическими нагрузочными тестами, как для фундаментальных исследований механизмов регуляции ритма, так и, возможно, для включения в тест системы для исследования результатов терапии или действия фармакологических препаратов.

Оценка функционального состояния сердечно-сосудистой системы у наркотизированных крыс с внутрисердечным воспалением показала значимое снижение практически всех параметров гемодинамики и показателей работы сердца в покое. Эксперимент с применением фармакологических нагрузочных тестов у этих животных выявил сниженную реакцию сократительной деятельности сердца на уменьшение постнагрузки, и увеличенный ответ сердечно-сосудистой системы на предъявление а1- и (31-адреномиметиков. У крыс с инъекцией КонА с «гистологически сохранным» сердцем наблюдали сходные с группой крыс с миокардитом эффекты АД сред на введение, а 1-адреномиметика.

Таким образом, комплексный анализ результатов исследования симпато-парасимпатического взаимодействия по анализу ВРС и функционального состояния сердечно-сосудистой системы с помощью нагрузочных тестов предполагает разбалансировку регуляторных воздействий ВНС на сердце, а также изменение ответов на уровне миокарда у крыс с внутрисердечным воспалением. У крыс с периферическим воспалением наблюдали изменение реакции АДсред, как и в группе животных с миокардитом, которое предположительно связано с действием циркулирующих провоспалительных цитокинов.

1. Аронов ДМ., Лупанов В. П. Функциональные пробы в кардиологии. 2е издание. М.: «МЕДпресс-информ», 2003. -179с.

2. Белоцкий С. М., Авталион P.P. Воспаление. Мобилизация клеток иклинические эффекты. М.: Бином, 2008. 240с.

3. Быков В. Л. Секреторные механизмы и секреторные продукты тучныхклеток // Морфология. 1999. — т. 115. — № 2. — С. 64−72.

4. Ванин А. Ф., Манухина Е. Б., Малышев И. Ю., Власова М. А., Смирин Б. В., Мюллер Б. Влияние и характеристика разных пулов депо оксида азота в стенке сосуда // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.2003. -№ 9. С.260−264.

5. Вариабельность сердечного ри^ма. Стандарты измерения, физиологической интерпретации и клинического использования // Вестникаритмологии. 1999. — № 11, — С. 53−78.

6. Власова М. А., Мошковский С. А. Молекулярные взаимодействия сывороточного амилоида, А острой фазы: возможное участие в патогенезе злокачественных опухолей // Биохимия. 2006. — т.71. — № 10, — С. 1301−1311.

7. Гаврилова G.A., Морозова МЛ., Княженцева А. К, Погодина Л. С., Постников A.B., Ченцов Ю. С. Динамика развития аутоиммунного миокардита у крыс // Изв. РАН Серия Биологическая. 2010. — № 5. — С. 1−13.

8. Голубева A.B. Кардиопротекторный эффект пептида семакс при развитии инфаркта миокарда у крыс: Дис. к-та биол. наук. Москва, 2008. -164 С.

9. Гуревич М. А., Стуров Н. В., Дефицит оксида азота и поддержание сосудистого гомеостаза: роль мононитратов и проблемы цитопротекции // Трудный пациент. 2006. — № 3. — С. 30−33.

10. Гуревич М. В., Стручков П. В., Александров О. В. Влияние некоторых лекарственных препаратов различных фармакологических групп на вариабельность ритма сердца // Качественная клиническая практика. 2002. -№ 1. — С. 23−28.

11. Гурин В. Н., Охотин В. Е., Косицын Н. С., Реутов В. П., Сорокина Е. Г., Шуклин A.B. Оксид азота (NO) и цикл NO в миокарде: молекулярные, биохимические и физиологические аспекты // Успехи физиол. наук. 2007. -№ 4. — С. 39−58.

12. Дворников A.B., Мухина И. В., Крылов В. И. Изменение вариабельности сердечного ритма в условиях эмоционального стресса у крыс на фоне блокатора адренорецепторов// Нижегородский медицинский журн. 2003.1.-С. 17−22.

13. Дерюгин М. В., Бойцов С. А. Хронические миокардиты. Спб: Элби-Спб, 2005.

14. Игнатосян А. Г. Влияние холодового стресса на периферическое кровообращение у подростков с разным типом вегетативной регуляции // Валеология. 2008. — № 2. — С. 43−48.

15. Кактурский Л. В. Внезапная сердечная смерть (клиническая морфология). М.: Медицина для всех, 2000. — 127 с.

16. Камкин А. Г., Киселева КС. Атлас по физиологии. В 2 т./ Под ред. Камкина А. Г., Киселевой И.С.- М.: ГЭОТАР-Медиа", 2012. Т.2. — С. 14 119.

17. Котельников С. А. Ноздрачев А.Д., Одинак М. М. Вариабельность ритма сердца: представления о механизмах // Физиология человека. 2002. -т.28.-№ 1.-С. 130−143.

18. Краснокутский. C.B. Показатели насосной функции сердца и вариабельности его ритма у больных с сахарным диабетом II типа в сочетании с сердечной недостаточностью // Укр. кардиол. журнал. 2002. -№ 3. — С. 65−68.

19. Курьянова Е. В., Теплый Д. Л., Савин В. Ф. Кластерный анализ экстракардиальной регуляции сердечного ритма нелинейных белых крыс в состоянии покоя // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2009.-Т. 147.-№ 1.-С. 16−19.'.

20. Малая Л. Т., Князъкова И. И., Дадаш-заде С. Р. Вариабельность ритма сердца и морфофункциональные показатели левого желудочка у больных с острым инфарктом миокарда: влияние ирбесартана // Укр. кардиол. журнал. -2003.-№ 1.-С. 35−41.

21. Манских В. Н. Пути гибели клетки и их биологическое значение // Цитология. -2007. -Т. 49. -№ 11. С. 909−915. '.

22. Михайлов В. М., Комаров С. А., Нилова В. К, Штейн Г. И., Баранов B.C. Ультраструктурный и морфометрический анализ стадий апоптоза-кардиомиоцитов мышей MDX // Цитология. — 2001. —Т.43. № 8. — С. 729 727.

23. Морман Д., Хеллер Л. Физиология сердечно-сосудистой системы. -СПб.: Издательство «Питер», 2000.-256с.

24. Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов. М.: Медицина, 1985.-314 с.

25. Мухина И. В., Дворников A.B., Камайданов H.A. Вариабельность ритма изолированного сердца крысы // Бюлл. эксп. биол. и мед. 2000. — N 5. -С.496−499.

26. Озернюк H Д. Рост и воспроизведение митохондрий. М.: Наука, 1978. 263 с.

27. Павлюченко В. Б., Исследование электрической активности экстракардиальных нервов при очаговых (ишемическом и иммунном) повреждениях сердца: Автореф. дис. к-та биол. наук. Киев, 1984.

28. Парнес Е. Я. Клиническое значение вариабельности сердечного ритма. М.: «Галерея СТО», 2010.-336 с.

29. Парнес Е. Я., Красносельский М. Л., Цурко В. В., Стрюк Р. И. Долгосрочный прогноз у больных ревматоидным артритом в зависимости от исходной вариабельности сердечного ритма // Терапевтический архив. — 2005,-№ 9.-С. 77−80.

30. Погодина Л. С., Шорникова М. В., Ченцов Ю. С. Электронноми’кроскопическая характеристика кардиомиоцитов левого желудочка сердца крыс после индукции апоптоза изопротеренолом // Изв. РАН. Серия биологическая. 2006. — № 1. — С. 26−3 7.

31. Полякова H.A. Структурные и функциональные изменения клеток культуры СПЭВ при действии ингибиторов энергетического метаболизма: Автореф. дис. к-та биол. наук. — М., 1991. 24 с.

32. Попович М. И., Северин В. В., Шаров В. Г. Энергетический метаболизм и ультраструктура миокарда при аутоиммунной кардиомиопатии // Бюлл. эксп. биол. мед. 1986.-№ 12. — С. 671−673.

33. Ройтберг Г. Е., Струтынский А. В. Внутренние болезни. Сердечнососудистая система. -M.: БИНОМ, 2007. 856с.

34. Ромейс Б. Микроскопическая техника: пер. с нем. / Б. Ромейспод ред. И. И, Соколова. М.: «Издательство иностранной литературы», 1954. -718с. .

35. Саркисов Д. С. Миокард // Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций. -М.: Медицина, 1987. С. 284−295.

36. Сафронов Д. Ю., Стовбун C.B. Противовоспалительный эффект панавира в модельных экспериментах и клинической практике // Вестник МГОУ. Естественные науки. 2011. -№ 3. — С. 82−95.

37. Семенова Л. А. Ультраструктура мышечных клеток сердца при очаговых метаболических повреждениях / JI. А. Семенова, Ю. Г. Целлариус. Новосибирск: Наука, 1978. — 144с.

38. Сторожаков Г. И. Роль апоптоза в развитии атеросклероза, ишемии миокарда и сердечной недостаточности / Г. И. Сторожаков, Д. Б. Утешев // Consilium medicum. 2000. — № 4. — С. 4−8.

39. Терещенко С. Н. Новый взгляд на инотропные препараты в лечении сердечной недостаточности // Сердечная недостаточность. 2001. — Т.2. — № 1. — С. 8−10.

40. Фомина И. Г., Люсов В. А., Васюкова Т. В. Современные принципы лечения ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности и вторичной профилактики мозгового инсульта // Российский кардиологический журнал. 2000. — № 2. — С.50−53.

41. Фролов В. А., Билибин Д. П., Дроздова Г. А., Демуров Е. А. Общая патологическая физиология. М.: Издательский дом «Высшее образование и наука», 2009.-568 с.

42. Хаспекова Н. Б. Диагностическая информативность мониторирования вариабельности ритма сердца // Вестник аритмологии. 2003. — № 32. — С. 1523.

43. Хаютин В. М., Лукошкова Е. В. Спектральный анализ колебаний частоты сердцебиений: физиологические основы и осложняющие его явления //Росс, физиол. журн. им. ИМ. Сеченова.- 1999.-Т. 85.-№-7.-С, 893.

44. Ярилин А. А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. — 608 с. Afanasyeva М., Georgakopoulos D., Rose N.R. Autoimmune myocarditis: cellular mediators of cardiac dysfunction // Autoimmunity Reviews. — 2004. — № 3. -P. 476−486.

45. Ahmad S" Tejuja A., Newman K.D., Zarychanski R"Seely A.J. Clinical review: a review and analysis of heart rate variability and the diagnosis and prognosis of infection //Crit Care.- 2009. -V. 13. № 6.-P. 232.

46. Akazawa H., Komazaki S., Shimomura H., Terasaki F., Zou Y., Takano K, Nagai Т., Komuro I. Diphtheria toxin-induced autophagic cardiomyocyte death plays a pathogenic role in mouse model of heart failure // J Biol Chem. 2004.

47. V. 279. № 39. — P. 41 095−103.

48. Akita M., Ishii K., Kuwahara M, Tsubone H. Power spectral analysis ofheart rate variability for assessment of diurnal variation of autonomic nervous activity in guinea pigs // Exp. Anim. 2002. — V. 51. — № 1. — P. 1 -7.

49. Balligand J.L., Cannon P.J. Nitric Oxide Synthases and Cardiac Muscle. Autocrine and Paracrine Influences // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1997. — № 17.-P. 1846−1858.

50. Barabe J., Marceau F., Theriault В., Drouin J.N., Regoli D. Cardiovascular actions of ldnins in the rabbit // Can J Physiol Pharmacol. 1979.1. V. 57.-№ 1.-P. 78−91.

51. Bernik T.R., Friedman S.G., Ochani M" DiRaimo R., Ulloa L" Yang IT., Sudan S., Czura C.J., Ivanova S.M., Tracey K.J. Pharmacological stimulation of • the cholinergic antiinflammatory pathway // J Exp Med. 2002. — V. 195. — № 6. -P. 781−8.

52. Billiau A., Matthys P. Modes of action of Freund’s adjuvants in experimental models of autoimmune diseases // J Leukoc Biol. 2001. — V. 70. -№ 6.-P. 849−60.

53. Bradford Sanders D., Hunter K, Wu Y., Jablonowski C., Bahl J. J., Larson D.F. Modulation of the inflammatory response in the cardiomyocyte and macrophage // J Extra Corpor Technol. 2001. — V. 33. — № 3. — P. 167−74.

54. Breton G., Leclerc S., Longuet P., Leport C., Vilde J.L., Laissy J.P. Myocardial localization of tuberculosis: the diagnostic value of cardiac MRI // Presse Med. 2005. — V. 34. — № 4. — P.293−296.

55. Cerutti C., Gustin M.P., Paultre C.Z., Lo M., Julien C., Vincent M., Sassard. Autonomic nervous system and cardiovascular variability in rats: a spectral analysis approach // JAm J Physiol. 1991. — V. 261. — № 4. — Pt 2. — P. 1292−9.

56. Chen W.L., Chen J.H., Huang C.C., Kuo C.D., Huang C.I., Lee L.S. Heart rate variability measures as predictors of in-hospital mortality in ED patients with sepsis//Am J Emerg Med. 2008. — V: 26. — № 4. — P.395—401.

57. Cheryl C. H. Yang and Terry B. J. Kuo. Assessment of cardiac sympathetic regulation by respiratoryrelated arterial pressure variability in the rat // Journal of Physiology. 1999.-V. 515. ~№ 3.-P. 887−896.

58. Cottney J., Lewis A.J. Mechanisms of concanavalin A-induced inflammation in the rat // Br J Pharmacol. 1975. — V. 53. — № 3. -P. 445.

59. Dans on E.J., Li D., Wang L., Dawson T.A., Pater son D.J. Targeting cardiac sympatho-vagal imbalance using gene transfer of nitric oxide synthase 11 J Mol Cell Cardiol. 2009. — V.46. — № 4. — P.482−9.

60. DengX.F., Chemtob S., Almazan G., Varma D.R. Ontogenic differences in the functions of myocardial alphal adrenoceptor subtypes in rats // J Pharmacol ExpTher.- 1996,-V. 276,-№ 3,-P. 1155−61.

61. Desai M.Y., Watanabe MA., Laddu A.A., Hauptman P.J. Pharmacologic modulation of parasympathetic activity in heart failure // Heart Fail Rev. 2011. -V. 16,-№ 2. -P. 179−93.

62. Dwyer J.M., Johnson C. The use of concanavalin A to study the immunoregulation of human T cells // Clin Exp Immunol. 1981. -V. 46. — № 2. -P. 237−49.

63. Eskandari F., Webster J.I., Sternberg E.M. Neural immune pathways and their connection to inflammatory diseases // Arthritis Res Ther. 2003. — V.5. -№ 6.-P. 251−65. '.

64. Fairley C.K., Ryan M., Wall P.G., Weinberg J. The organisms reported to cause infective myocarditis and pericarditis in England and Wales // J Infect. -1996.-V. 32.-№ 3. P. 223−5.

65. Feldman A.M., McNamara D. Myocarditis У/N Engl J Med. 2000. — V. 343.-№ 19.-P. 1388−98.

66. Frasure-Smith N., ?esperance F., Irwin M.R., Talajic M., PollockB.G. The relationships among heart rate variability, inflammatory markers and depression in coronary heart disease patients // Brain Behav Immun. 2009. — V. 23. — № 8. — P. 1140−7., •.

67. Frey В., Heger G., Mayer C., Kiegler В., Stohr H., Steurer G. Heart rate variability in isolated rabbit hearts // Pacing Clin Electrophysiol. 1996. — V. 19. -№ 11.-Pt2.-P. 1882−5.

68. Geleijnse M.L., Elhendy A., Fioretti P.M., Roelandt J.R. Dobutamine stress myocardial perfusion imaging // J Am Coll Cardiol. 2000. — V. 36. — № 7. — P. 2017;27.

69. Geleijnse M.L., Elhendy A., Fioretti P.M., Roelandt J.R.T.C. Dobutamine stress myocardial perfusion imaging // J Am Coll Cardiol. 2000. — V. 36. — № 7. -P.2017;2027.

70. Geleijnse M.L., Fioretti P.M., Roelandt J.R. Methodology, feasibility, safety and diagnostic accuracy of dobutamine stress echocardiography // J Am Coll Cardiol. 1997. V. 30. — № 3. — P. 595−606.

71. Goehler L.E., Gaykema R.P., Hansen M. K, Anderson K, Maier SF, Watkins LR. Vagal immune-to-brain communication: a visceral chemosensory pathway // Auton Neurosci. 2000. — V.85. — № 1−3. — P. 49−59.

72. Goldspink D.F., Burniston J.G., Ellison G.M., Clark W.A., Tan L.B. Catecholamine-induced apoptosis and necrosis in cardiac and skeletal myocytes of the rat in vivo: the same or separate death pathways? // Exp. Physiol. 2004. — V. 89.№ 4. P. 407−416.

73. Grichois M.L., Japundzic N., Zitoun P., Elghozi J.L. C. R. Spectrum analysis of blood pressure and cardiac rate in the conscious rat // Acad Sci III. -1989. V.309. — № 18. — P. 683−9.

74. Нага M., Matsumori A., Ono K., Kido H., Hwang M.W., Miyamoto Т., et al. Mast cells cause apoptosis of cardiomyocytes and proliferation of otherintramyoeardial cells in vitro // Circulation. 1999. — V.100. — № 13. — P. 14 431 449.

75. Harmon B. V., Winterford C.M., O’Brien B.A., Allan D.J. Morphological criteria for indentifying apoptosis // Cell biology: a laboratory handbook. 1998. -№ 1, — P. 327−340.

76. Hashimoto M., Harada 71, Ishikawa T., Obata M., Shibutani Y. Investigation on diabetic autonomic neuropathy assessed by power spectral analysis of heart rate variability in WBN/Kob rats // J Electrocardiol. 2001. -V.34. -№ 3. — P. 243−50.

77. Herring N. Dans on E.J., Pater son D.J. Cholinergic control of heart rate by nitric oxide is site specific // News Physiol Sci. 2002. — № 17. — P.202−6.

78. Howell C.D., Yoder T.D. Murine experimental autoimmune hepatitis: nonspecific inflammation due to adjuvant oil // Clin Immunol Immunopathol. -1994. V. 72. — № 1.-P. 76−82.

79. Hu S.T., Liu G.S., Shen Y.F., Wang Y.L., Tang Y, Yang Y.J. Defective Ca (2+) handling proteins regulation during heart failure // Physiol Res. 2011. -V.60.-№l.-P. 27−37.

80. Huber S.A. Animal Models of Human Disease. Autoimmunity in Myocarditis: Relevance of Animal Models // Clinical Immunology and Immunophatology, 1997. — V.81- № 2. — P. 93−102.

81. Japundzic N., Grichois M.L., Zitoun P., Laude D., Elghozi J.L. Spectral analysis of blood pressure and heart rate in conscious rats: effects of autonomic blockers // J Auton Nerv Syst. 1990. -V.30. — № 2. — P. 91−100.

82. Katz A.M., Freston J.W., Messineo F.C., Herbette L.G. Membrane damage and the pathogenesis of cardiomyopathies // J Mol Cell Cardiol. 1985. — № 2. -P. 11−20.

83. Kawabe T., Harris P.D., Zakaria E.L., Garrison R.N. Sepsis alters vessel contraction by adrenoceptor-induced nitric oxide and prostanoid // J Surg Res.2003.-V. 110.-№ 2.-P. 352−9.

84. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide ranging implications in tissue kinetics // Brit. J. Cancer.1972.-№ 26.-P. 239−257.

85. Kevelaitis E" Abraitis R., Lazhauskas R. Histamine and pacemaker shift in the sinoatrial node // Agents Actions. 1994. — №.41. — P. 87−8.

86. Kilbourn R.G., Fonseca G.A., Griffith O.W., Ewer M, Price K, Striegel A., Jones E., Logothetis C.J. NG-methyl-L-arginine, an inhibitor of nitric oxide synthase, reverses interleukin-2-induced hypotension // Crit Care Med. 1995.1. V. 23.-№ 6.-P. 1018−24.

87. Klein A.M., Vester E.G., Brehm M. U., Dees H, Picard’F., Niederacher D., Beckmann M.W., Strauer B.E. Inflammation of the myocardium as an arrhythmia trigger // Z Kardiol. 2000. — V. 89. — № 3. — P. 24−35.

88. Kodama M., Matsumoto ?., Fujiwara M., MasaniF., Izumi 71, Shibata A. A novel experimental model of giant cell myocarditis induced in rats by immunization with cardiac myosin fraction. // Clin. Immunol. Immunopathol. -1990. V.57. — № 2. — P. 250−262.

89. Madden ICS., Sanders V.M., Felten D.L. Catecholamine influences and sympathetic neural modulation of immune responsiveness // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1995. — №.35. — P. 417−48.

90. Malliani A. «Central command» and sympathetic activation // Funct Neurol. 1987. — V.2. — № 4. — P. 439−44.

91. Malliani A., Pagani M., Lombardi. F., Cerutti S. Cardiovascular neural regulation explored in the frequency domain //Circulation. 1991. — V.84. — № 2. -P. 482−92.

92. Miranda K.M., Espey M.G., Wink D.A. A rapid, simple spectrophotometric method for simultaneous detection of nitrate and nitrite // Nitric Oxide. 2001. -V. 5,-№l.-P. 62−71.

93. Mor F., Quintana F.J., Cohen I.R. Angiogenesis-inflammation cross-talk: vascular endothelial growth factor is secreted by activated T cells and induces Thl polarization // J Immunol. 2004. — V.172. — № 7. — P. 4618−23.

94. Murakami U., Uchida K., Hiratsuka T. Cardiac myosin from pig heart ventricle. Purification and enzymatic properties // J Biochem. 1976. — V. 80. -№ 3,-P. 611−9.

95. Nash A.D., Baca M., Wright C., Scotney P.D. The biology of vascular endothelial growth factor-B (VEGF-B) // Pulm Pharmacol Ther. 2006. — V.19. -№ 1. — P. 61−9. '.

96. Noguchi H., Muraoka R., Kigoshi S., Muramatsu I. Pharmacological characterization of alpha 1-adrenoceptor subtypes in rat heart: a binding study // Br J Pharmacol. 1995. V. 114. — № 5. — P. 1026−30.

97. Oddis C. V., Simmons R.L., Hattler B. G., Finkel M.S. Chronotropic effects of cytokines and the nitric oxide synthase inhibitor, L-NMMA, on cardiac myocytes // Biochem Biophys Res Comraun. 1994. — V.205. — № 2. — P. 992−7.

98. Osterhues H.H., Grossmann G., Kochs M., Hombach V. Fleart-rate variability for discrimination of different types of neuropathy in patients with insulin-dependent diabetes mellitus // J Endocrinol Invest. 1998. — V. 21. — № 1. -P. 24−30.

99. Pagani M. Heart rate variability and autonomic diabetic neuropathy // Diabetes Nutr Metab. -2000. V.13. -№ 6. — P. 341−6.

100. Paterson D. Nitric oxide and the autonomic regulation of cardiac excitability//Exp Physiol.-2001.-V.86.-№ 1.-P. 1−12.

101. Pavlov V.A., Wang H., Czura C.J., Friedman S.G., Tracey K.J. The cholinergic anti-inflammatory pathway: a missing link in neuroimmunomodulation //Mol Med.- 2003. V.9. — № 5−8. — P. 125−34.

102. Rosas-Ballina M., Tracey K.J. Cholinergic control of inflammation // J Intern Med. 2009. — V. 265. — № 6. P. 663−79.

103. Sarkar D., Vallance P., Harding S.E. Nitric oxide: not just a negative inotrope // Eur J Heart Fail. 2001V.3. -№ 5. — P. 527−34.

104. Satoh H, Modulation of the automaticity by histamine and cimetidine in rabbit sino-atrial node cells // Gen Pharmacol. 1993. — V.24. — № 5. — P. 1213−22.

105. Schomig A., Richardt G., Kurz T. Sympatho-adrenergic activation of the ischemic myocardium and its arrhythmogenic impact // Herz. 1995. V.20. — № 3. -P. 169−86.

106. Shimomura II, Terasaki F., Hayashi T., Kitaura Y., Isomura T., Suma H. Autophagic degeneration as a possible mechanism of myocardial cell death in dilated cardiomyopathy // Jpn Circ J. 2001. — V.65. — № 11. — P. 965−8.

107. Shiono T., Kodama M., Hanawa H., Fuse K., Yamamoto T., Aizawa Y. Suppression of Myocardial Inflammation Using Suramin, A Growth Factor Blocker//Circ J. 2002. — № 66. — P.385 -389.

108. Sina A., Proulx-Bonneau S., Roy A., Poliquin L., Cao J., Annabi B. The lectin concanavalin-A signals MT1-MMP catalytic independent induction of COX-2 through an IKKgamma/NF-kappaB-dependent pathway // J Cell Commun Signal. 2010. — V.4. — № 1. — P. 31−8.

109. Singh J.P., Larson M.G., O’Donnell C.J., Wilson P.F., Tsuji H., LloydJones D.M., Levy D. Association of hyperglycemia with reduced heart rate variability (The Framingham Heart Study) // Am J Cardiol. 2000. — V.86. — № 3. -P. 309−12.

110. Slangen B.F., Out I. C., Janssen B.J., Peeters L.L. Blood pressure and heart rate variability in early pregnancy in rats. Am J Physiol. 1997 Oct-273(4 Pt 2):111 794−9.

111. Smith S., Allen P.M. Expression of myosin-class II major histocompatibility complexes in the normal myocardium occurs before inductionof autoimmune myocarditis // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1992. — V. 89. — P. 9131−9135.

112. Sugerman PB., Faber S.B., Willis L.M., Petrovic A., Murphy G.F., Pappo J., Silberstein D., Van den Brink MR. Kinetics of gene expression in murine cutaneous graft-versus-host disease // Am J Pathol. 2004 Jun-164(6):2189−202.

113. Svelander L, Holm BC, Buchtt A, Lorentzen JC. Responses of the rat immune system to arthritogenic adjuvant oil. Scand J Immunol. 2001. — V.54. -№ 6.-P. 599−605.

114. Tokman M.G., Carey K.D., Quimby F. W: The pathogenesis of experimental toxic shock syndrome: the role of interleukin-2 in the induction of hypotension and release of cytokines // Shock. 1995. — V.3. — № 2. — P. 145−51.

115. Towa S., Kuwahara M., Tsubone H. Characteristics of autonomic nervous function in Zucker-Fatty Rats: investigation by power spectral analysis of heart rate variability //Exp. Anim. 2004. — V.53. — № 2. — P. 137−144.

116. Tracey K.J. Physiology and immunology of the cholinergic antiinflammatory pathway // J Clin Invest. 2007. — V. 117. — № 2. — P. 289−296.

117. Triposkiadis F., Karayannis G., Giamouzis G., Skoularigis J., Louridas G., Butler J. The sympathetic nervous system in heart failure physiology, pathophysiology, and clinical implications // J Am Coll Cardiol. 2009. — V.54. -№ 19. -P. 1747−62. '.

118. Tsujimoto Y., Shimizu S. Another way to die: autophagic programmed cell death // Cell Death and Differentiation. 2005. -V. 12. — P. 1528−1534.

119. EndothelialCells in Heterotypic Primary Culture // Circulation Research. 1995. -№ 77.-P. 486−493.

120. Waki IT., Katahira K., Poison J. W., Kasparov S., Murphy D., Paton J.F.R. Automation of analysis of cardiovascular autonomic function from chronic measurements of arterial pressure in conscious rats // Exp Physiol. 2006. — V.91. № 1. -P. 201−213.

121. Wakisaka Y, Niwano S., Niwano H., Saito J., Yoshida T., Hirasawa S., Kawada H., Izumi T. Structural and electrical ventricular remodeling in rat acute myocarditis and subsequent heart failure // Cardiovasc Res. 2004. — V.63. — № 4. P.689−99.

122. Xu L., EuJ.P., Meissner G., Stamler J.S. Activation of the cardiac calcium release channel (ryanodine receptor) by poly-S-nitrosylation // Science. 1998. № 279.-P. 234−237.

123. Yang C.C., Kuo T.B., Chan S.H. Autoand cross-spectral analysis of cardiovascular fluctuations during pentobarbital anesthesia in the rat // Am J Physiol.- 1996. V. 270. — № 2. — Pt 2. — P. 575−82.

124. Yasuma F, Hayano J. Respiratory sinus arrhythmia: why does the heartbeat synchronize with respiratory rhythm? // Chest. 2004. — V.125. — № 2. -P. 683−90.

125. Yu X.W., Chen Q., Kennedy R.H., Liu S.J. Inhibition of sarcoplasmic reticular function by chronic interleukin-6 exposure via iNOS in adult ventricular myocytes // J Physiol. 2005. — V.566. — Pt 2. — P. 327−40.

126. Zarain-Herzberg A., Fragoso-Medina J., Estrada-Aviles R. Calcium-regulated transcriptional pathways in the normal and pathologic heart // IUBMB Life. 2011. — V.63. — № 10. — P.847−55.

127. Светлане Анатольевне Гавриловой выражаю особое восхищение и профессиональную преданность, смешанную с трепетной нежностью к увлекательному образецу мудрости, часто непостижимому, но безошибочному чутью на скрытые загадки физиологии.

128. А еще, конечно, маме, папе, и дедушке говорю большое спасибо за помощь в организации насыщенной интересной жизни для моего сына Гриши, особенно в последний год перед моей защитой.