Гемолитическая болезнь новорожденных

ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ИМ. С. М. КИРОВА КАФЕДРА АКУШЕРСТВА И ГИНЕКОЛОГИИ Реферат Тема: Гемолитическая болезнь новорожденных Выполнил: курсант 6 курса 3 факультета рядовой Попов Денис Владимирович Преподаватель: доцент Каплун Ирина Борисовна Санкт-Петербург.

2013 год Содержание Определение понятия и актуальность проблемы Этиология Патогенез Клинические аспекты гемолитической болезни новорожденного Течение и прогноз Диагностика Дифференциальный диагноз Лечение Профилактика Выводы Список использованной литературы Определение понятия и актуальность проблемы Гемолитическая болезнь плода и новорождённого — патологическое состояние, обусловленное иммунологическим конфликтом (изоиммунизауия) вследствие несовместимости плода и беременной по эритроцитарным антигенам (системы «резус», АВО или более редким факторам), в результате компоненты крови плода становятся для матери чужеродными агентами (антигенами), и в ответ на них вырабатываются антитела (изоантитела); антитела проникают через гематоплацентарный барьер, атакуя компоненты крови плода, в результате чего уже в первые часы после рождения у ребёнка начинается массивный внутрисосудистый гемолиз эритроцитов. Изоиммунизация обусловлена поступлением антигенов отцовского происхождения от плода к матери (и не только эритроцитарных), что нарушает иммунобиологические взаимоотношения матери и плода, участвующие в обеспечении репродукции. ГБ является одной из основных причин развития желтухи у новорождённых.

Гемолитическая болезнь (ГБ) встречается часто и занимает существенное место среди причин перинатальной заболеваемости и смертности. По данным ВОЗ, частота ее составляет 5 на 1000 родившихся, причем более 60% детей нуждаются в заменном переливании крови. Частота внутриутробной гибели составляет 1 на 1000, смертность от гемолитической болезни новорождённых (ГБН) — 0,3 на 1000 рожденных живыми.

В России ГБН диагностируют у 0,6% всех новорожденных, однако учитывая частоту анемий у новорожденных, возможно, она встречается чаще, чем диагностируется.

До настоящего времени остается актуальной проблема диагностики и тактики ведения беременных с резус-сенсибилизацией. Изучение патогенетических основ заболевания у плода с различной степенью тяжести ГБ, а также своевременная диагностика внутриутробного страдания плода представляет большой научный и практический интерес.

Безусловным достижением последних лет является внедрение в практику диагностических и лечебных инвазивных внутриматочных процедур, в частности кордоцентеза и внутриутробной трансфузии эритроцитарной массы, которые осуществляются, начиная с 20−22 недель гестации, и позволяют путем поддержания гемоглобина и гематокрита плода на достаточно высоком уровне предупреждать развитие тяжелых форм ГБ. Перспективность метода лечения не оспаривается специалистами (А.В. Михайлов, 1990; А. Г. Конопляников и соавт., 1999; В. М. Сидельникова и соавт., 2004; Klumper F.J. et al., 2000). Кроме того, совершенствование трансфузионных методик, применяемые у новорожденных, принципов реанимации недоношенных детей наряду с уже ставшими традиционными методами лечения ГБН: заменное переливание крови, фототерапия, позволили достигнуть существенных сдвигов в постнатальной терапии заболевания (Е.А. Чистозвонова, 2004; Goodrum L.A. et al., 1997). Немаловажным является то, что дети с ГБН, в результате совершенствования методов диагностики в большом числе наблюдений рождаются на свет недоношенными. Из-за незрелости систем органов у этих детей возникают проблемы, как при процессе родов, так и в раннем неонатальном, а затем и в отдаленный период развития.

По данным разных авторов количество детей с различными отклонениями со стороны ЦНС к году жизни, среди перенесших ГБН, колеблется от 15,2% до 74% (В.А.Таболин, 1967; JI.C. Персианинов и соавт., 1981; JT.M. Султанова и соавт., 1982; Б. Г. Садыков и соавт., 1983).

Этиология Среди массы известных эритроцитарных антигенов (более 400), объединенных в 14 основных групп, наибольшее значение в развитии заболевания имеют системы «резус» и АВО. Реже ГБН обусловлена конфликтом по антигенам систем Kell, Duffi, Kidd, S, M и другим.

Основным условием развития ГБН является несовместимость крови матери и плода, т. е. наличия в крови матери антител, направленных против эритроцитарного антигена D (Rh-фактор), отсутствующего у нее или несовместимость групп крови по системе АВО матери и ребенка. Примерно в 1/3 случаев причиной болезни служат антитела системы резус (Rh-эритробластоз) и в 2/3 случаев антитела системы АВО (АВО-эритробластоз). Другие возможности развития ГБН встречаются очень редко и их обычно трудно доказать.

Резус-фактор был обнаружен только в эритроцитах. Его химическая природа неизвестна, а антигенная структура весьма сложна. Система «резус» состоит из 6 основных антигенов, синтез которых определяют 3 пары генов. Для обозначения антигенов используют 2 терминологии: Фишера (С, с; D, d; Е, е) и Виннера (Rh, hr,; Rho, Hro; Rh", hr"). Резус-положительные эритроциты содержат D-фактор (Rho), а резус-отрицательные его не имеют. D-антиген — липопротеин, располагающийся на внутренней поверхности цитоплазматической мембраны, в то время как А, В-антигены — на наружной. Для клинической практики важно учитывать разделение лиц на резус-положительных (85% белого населения и резус-отрицательных (15%). D-фактор — сильный антиген и проникновение резус-положительных эритроцитов в кровоток индивида с резус-отрицательной кровью может вызвать изоиммунизацию, т. е. образование антител.

Для полного развития процессов иммунизации обычно необходимы 2 или больше антигенных стимулов, первый из которых должен обладать достаточной силой, чтобы вызывать первичный иммунный ответ (проявляется в промежутке от 6 недель до 12 месяцев), а для второго достаточно гораздо меньшее количество крови, так как при повторных беременностях и Rh несовместимости формируется вторичный имунный ответ с резким нарастанием IgG.

Обычно при рождении первого ребенка происходит сенсибилизация вследствие фето-материнской трансфузии Rh-положительных эритроцитов плода в кровеносное русло Rh-отрицательной матери (в крови матери образуются антитела класса IgM, неспособные к проникновению через плаценту). Наряду с этим, сенсибилизация возможна уже во время первой беременности примерно в 1−2% всех Rh-конфликтных состояний. Усиление эффекта происходит при дальнейшем проникновении небольших количеств крови во время последующей беременности Rh-положительным ребенком в период родов, в частности при отслойке плаценты или при хирургических вмешательствах, а также при переливании резус-положительной крови, аборте (особенно при кюретаже), осложненной беременности (гестоз, угроза прерывания, воспалительные заболевания), при которых нарушается плацентарный барьер. Проникшие в кровь плода антитела вызывают реакцию антиген-антитело с потреблением комплемента и последующим возникновением гемолиза (обусловленного эритроцитарными антигенами) и, таким образом, развитием иммуноагрессивного состояния матери по отношению к собственному плоду.

Образовавшиеся антирезус-антитела принадлежат в большинстве случаев к типу IgG, легко переходят через плаценту в организм плода, связываются с резус-рецепторами на поверхности эритроцитов (уже к 30-му дню беременности) и повреждают их. Поврежденные эритроциты задерживаются в избирательном порядке в печени и селезенке и распадаются. Происходит внесосудистый гемолиз, при котором гемоглобин не освобождается в кровоток, а превращается в желчный пигмент в клетках РЭС (ретикуло-эндотелиальной системы), хотя при тяжелых формах болезни гемолиз может быть и внутрисосудистым.

D-антигены появляются у эмбриона уже на 5−6 неделе, следовательно, возможна сенсибилизация матери даже на ранних сроках беременности и не только эритроцитарными антигенами, но и тканевыми. К сожалению, как и в случае АВО-несовместимости, не всегда имеется соответствие между титром резус-антител в крови беременной или ребенка и тяжестью ГБН. По данным отделений реанимации и интенсивной терапии ДГБ № 1 Санкт-Петербурга, 88% матерей, родивших детей с тяжелой формой ГБН, имели в анамнезе неоднократные аборты.

При АВО-конфликте ГБН часто развивается при первой беременности, т.к. ведущим этиологическим моментом является нарушение плацентарного барьера, вызванное различными причинами: гестозом, соматическими заболеваниями матери, инфекцией, гипоксией плода, прививками. Присутствие у матери естественных изогемагглютининов (б, в), относящихся к классу IgM, то есть не проходящих через неповрежденную плаценту, при нарушении плацентарного барьера может привести к их трансплацентарному транспорту плоду с последующей опсонизацией эритроцитов плода и внутриклеточным гемолизом. В отличие от естественных, антитела, возникшие после иммунизации матери групповыми антигенами и относящиеся к IgG, свободно проходят и через нормальную плаценту к плоду, вызывая гемолиз.

Иммунизация по АВО-системе развивается при сочетаниях, если мать имеет группу крови 0(I), а ребенок А (II) (90%) или В (III) (10%) и в отдельных случаях АВ (IV). Сам факт различий матери и ребенка по эритроцитарным антигенам является лишь предпосылкой к возможному конфликту (ГБН) и возникает в 5−6% таких случаев. От иммунизации по резус-системе отличается в 2 отношениях:

1) в крови лиц группы 0(I) всегда имеются так называемые нормальные анти-Аи анти-В-антитела, обычно типа IgM, которые через плаценту не проходит. По не совсем ясным причинам их спектр может иногда обогащаться анти-Аи анти-В-иммуноглобулинами классов IgG, которые по отношению к плоду агрессивны. Для развития полной изоиммунизации достаточно минимальное количество фетальных эритроцитов, проникших во время беременности через плаценту, т.к. новорожденные, страдающие ГБ при АВО-несовместимости рождаются уже при первой АВО-конфликтной беременности. Гемолиз эритроцитов у недоношенных детей практически не возникает, т.к. Аи В-свойства эритроцитов плода созревают позже, чем Rh-фактор;

2) иммунные антитела по АВО-системе, а отличие от антител по резус-системе, начинают связываться с фетальными эритроцитами в более поздние периоды беременности и представляют опасность только для освободившихся в этот период эритроцитов, число которых варьирует.

Патогенез В патогенезе иммунологического конфликта между матерью и плодом можно выделить 3 этапа: I) изоиммунизация матери эритроцитарными антигенами плода при изоантигенной несовместимой беременности, переливании аллогенной (несовместимой) крови или при пересадке тканей; 2) образование и транспорт антиэритроцитарных антител матери через плаценту; 3) изоиммунологический конфликт, поражение плода: внутриклеточный, а иногда и внутрисосудистый гемолиз эритроцитов ребенка и гипербилирубинемия неконъюгированным билирубином (НБ) — основной повреждающий фактор.

Различия в локализации гемолиза связаны с классом и субклассом антител, обладающих свойствами гемагглютининов или гемолизинов (гемолитическими свойствами, в частности, обладают субклассы IgG1 и IgG3). Если гемолиз не слишком интенсивен, что бывает при небольшом количестве поступающих материнских антител, печень достаточно активно выводит НБ (в клинике ГБН доминирует анемия при отсутствии или минимальной выраженности желтухи).

В результате изоиммунизации образовавшиеся антитела, по мнению Winer, свободно, беспрепятственно проникают через плаценту. Эти данные не соответствуют современным исследованиям о проницаемости плаценты для крупномолекулярных веществ. Подтверждением этого является несоответствие титра изоантител в крови матери и тяжести ГБН.

При беспрепятственном проникновении изоантител матери через плаценту во время беременности обязательным было бы внутриутробное поражение плода. Когда ГБН развивается после родов, морфологические и клинические признаки внутриутробного поражения отсутствуют. Все это можно объяснить, если предположить, что нормальная плацента здоровой женщины в течение беременности непроницаема для антител. Плацента становится проницаемой лишь при различных заболеваниях и патологических состояниях беременности, а также во время родов.

Таким образом, проникновение изоантител через плаценту при иммунологическом конфликте возможно: 1) в течение беременности; 2) во время родов; 3) когда антитела через плаценту не проникают или поступают в небольшом количестве. В последнем случае у изосенсибилизированных женщин может родиться здоровый ребенок или заболевание может протекать в легкой форме.

При проникновении антител во время беременности ГБН развивается внутриутробно. Могут рождаться мертвые мацерированные плоды с отечной, анемической или врожденной желтушной формой болезни.

Если изоантитела проникают во время родов, то заболевание развивается после родов в виде желтушной формы.

Тяжесть поражения плода зависит от ряда моментов: степени повреждающего действия антител, их количества (титр антител) и длительности воздействия, степени проницаемости плаценты, от реактивности плода, развивающейся во время внутриутробной жизни, от компенсаторных возможностей его организма. После рождения одним из моментов, определяющих тяжесть повреждения плода, является лишение плаценты, через которую удалялись токсические продукты распада эритроцитов и нарушенного тканевого обмена, степени гемолиза и зрелости глюкуронилтрансферазной системы печени.

Значительную роль в патогенезе ГБ играет пониженная ферментативная активность печени новорожденного. В норме в ретикулоэндотельальных клетках в результате гемолиза эритроцитов из гемоглобина образуется свободный (или неконъюгированный) билирубин, который далее в печени при участии системы ферментов, из которых является глюкуронилтрансфераза, соединяется с глюкуроновой кислотой и превращается в конъюгированный (или прямой) билирубин.

Последний хорошо растворяется в воде и выводится печеночными клетками в желчные протоки, а затем удаляется с смочой и калом.

У новорождённых в первые дни жизни активность ферментов печени еще низкая, и даже физиологический гемолиз приводит к накоплению в крови повышенного количества свободного билирубина (физиологическая гипербилирубинемия) и так называемой физиологической желтухе новорожденных. При ГБ, когда интенсивный гемолиз наслаивается на пониженную способность печени трансформировать билирубин, происходит патологическое накопление в крови новорожденного свободного непрямого билирубина.

Свободный билирубин циркулирует в крови в виде комплексов с альбумином, в таком состоянии он не проникает через клеточные мембраны. При значительном накоплении прямого билирубина его связи с альбумином нарушаются, и он легко проникает из сосудистого русла через клеточные мембраны в ткани, особенно в ткани, богатые липидами, — жировую, нервную. Переходу билирубина в ткани способствуют недостаточное количество альбумина, сдвиг кислотно-основного состояния в сторону ацидоза, наличие в крови повышенного количества веществ — конкурентов билирубина при связывании с альбумином (гормоны, свободные жирные кислоты, салицилаты, сульфаниламиды и др.). В клетках нервной системы билирубин проявляет свое токсическое действие, нарушая процессы клеточного дыхания. Это приводит к расстройству функций ЦНС, т. е. к развитию симптомов билирубиновой энцефалопатии (ядерная желтуха), в результате чего могут наступить или смерть ребенка, или стойкие неврологические нарушения, сохраняющиеся на всю жизнь.

Характер и тяжесть повреждений при ГБН связывают со сроком начала и длительностью транспорта антител от беременной к плоду. Массивное поступление материнских антител имеет место в родах. Некоторое их количество может поступать с молоком матери. Изучают роль гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) в патогенезе ГБН, так как в крови больных детей обнаруживается повышенное содержание цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), по-видимому, материнского происхождения. Именно с ними связывают наиболее тяжелую форму, отечную форму ГБН.

Патофизиологические механизмы развития желтушной формы ГБ и билирубиновой энцефалопатии.

Врожденная желтушная форма гемолитической болезни развивается в тех случаях, когда антитела воздействуют на достаточно зрелый плод, но действия эти не слишком длительны и не слишком интенсивны, не происходит «полома» приспособительных механизмов, не развивается декомпенсация и плод рождается живым. После рождения, с прекращением функции плаценты и несовершенством механизма, связывания и выделения билирубина печенью, происходит быстрое нарастание желтухи. Степень ее обусловливает продолжающийся усиленный гемолиз за счет поступивших антител внутриутробно и дополнительного их проникновения во время родов. Дальнейшие клинические симптомы и повреждающие действия зависят от билирубиновой интоксикации.

Наибольшую опасность при ГБН представляет высокий уровень в крови НБ, обладающего липотропностью и способностью проникать в мозг, вызывая ядерную желтуху, что имеет ведущее клиническое значение. Происходит повреждение ядер основания мозга (прокрашивание базальных, каудальных, скорлупы, чечевидного ядра) и изменения извилин гиппокампа, миндалин мозжечка, ядер зрительного бугра, оливы, зубчатого ядра и др. Для развития ядерной желтухи имеет значение концетрация НБ в крови: при его содержании 428−496мкмоль/л ядерная желтуха возникает у 30% детей, а при 518−684%мкмоль/л — у 70%. Однако, билирубиновая энцефалопатия может возникать и при гораздо меньшем уровне НБ в крови, например, у недоношенных со сроком гестации менее 28 недель даже при гипербилирубинемии 171−205мкмоль/л.

В то же время прямой корреляции между уровнем НБ в сыворотке крови и развитием ядерной желтухи нет, большое значение имеют факторы риска нейротоксичности НБ:

Повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и, следовательно, срок гестации; гиперосмолярность плазмы, в том числе вследствие гипергликемии и введения гиперосмолярных растворов; тяжелый ацидоз; наличие инфекционных осложнений; кровоизлияния в мозг; артериальная гипертензия и другие факторы.

Повышение чувствительности нейронов к токсическому действию НБ (недоношенность, тяжелая асфиксия, гипотермия, анемия, гипогликемия).

Снижение способности альбумина прочно связывать НБ (гипоальбуминемия, ацидоз).

Инфекции или конкуренция за места связывания вследствие внутрисосудистого гемолиза, повышенной концетрации неэтерефицированных жирных кислот, некоторых лекарств (сульфаниламидов, фуросемида, дифенина, индометацина, салицилатов, метициллина, оксациллина, цефалотина, цефоперазона, цефтриаксона, макролидов), алкоголя.

Все перечисленные факторы увеличивают риск билирубиновой энцефалопатии, и наличие 2−3 из них требует заменного переливания при меньших величинах гипербилирубинемии.

Частоту и тяжесть поражения мозга у недоношенных детей связывают не только с состоянием ГЭБ, большим, по сравнению с доношенными, содержанием ганглиозидов и сфингомиелина, имеющих повышенное сродство к НБ, но и недостаточностью ферментных систем печени.

Гипербилирубинемия с НБ так же приводит к поражению печени, почек, легких, сердца, других органов и систем.

Кроме гипербилирубинемии, тяжесть ГБН, как полисистемного заболевания, связана с тем, что иммунологический механизм гемолиза активирует систему гемостаза и другие плазменные протеазы (фибринолитическую, кининовую и систему комплемента), оказывающие влияние на гемореологию, микроциркуляцию, сосудистую проницаемость, а также системную гемодинамику и артериальное давление.

Патофизиологические механизмы развития анемической формы ГБ.

Массивное разрушение эритроцитов приводит к развитию прогрессирующей анемии (анемическая форма), появление которой вызывает повышение концетрации эритропоэтина в кровотоке у плода. Эритропоэтин, в свою очередь, стимулирует гемопоэз, в результате которого появляются очаги экстрамедуллярного кроветворения, в основном в печени и селезенке плода, которые существенно увеличиваются (рис. 1).

Экстрамедуллярный гемопоэз характеризуется незавершенностью развития эритроцитов и появлением в циркуляции эритробластов. Судьба плода зависит от быстроты развития анемии, т. е. от взаимоотношения между интенсивностью усиления гемолиза и компенсаторным кроветворением с активацией экстрамедуллярных очагов и выведения незрелых эритроцитов. В случае понижения уровня гемоглобина до величин, несовместимых с жизнью, наступает внутриутробная гибель или ребенок погибает вскоре после извлечения.

Патофизиологические механизмы развития отечной формы ГБ.

Отечная форма развивается при длительном повторном действии во время беременности умеренных количеств антител на незрелый плод. В связи с незрелостью фагоцитоза и угнетением его изоантителами разрушение эритроцитов происходит в основном внутрисосудисто и в относительно небольшом объеме. Освободившийся гемоглобин из плазмы частично захватывается эпителиальными клетками печени и почек. Часть его обнаруживают в асцитической жидкости плода, не исключена возможность выделения свободного гемоглобина через плаценту. Дополнительное выведение неизмененного гемоглобина и обусловливает образование в организме плода непропорционально малого количества непрямого билирубина. Образовавшийся непрямой билирубин выводится плацентой, часто его обнаруживают в околоплодных водах, концентрация его зависит от тяжести ГБН, развившейся внутриутробно.

Незрелость сосудистой стенки и ее повреждение изоантителами приводит к повышению сосудистой проницаемости (П.С. Гуревич). Изоантитела поступают в окружающие ткани, где происходят разнообразные изменения, как при трансплантации гомологичной ткани — реакция трансплантант против хозяина. Происходит глубокое угнетение лимфоидной системы и нейтрофильного ростка костного мозга, подавление плазмоцитарной реакции и фагоцитоза приводит к замедлению общего развития отдельных органов (почки, легкие). Уменьшается количество тучных клеток.

Приспособительные реакции организма плода незначительны и их выраженность зависит от возраста внутриутробной жизни. Наиболее ранней и выраженной реакцией является эритробластоз, образование очагов экстрамедуллярного кроветворения, наступает гиперплазия селезенки и печени, лимфатических узлов. Селезенка может увеличиваться в 5 -12 раз.

Возрастает количество эозинофилов в тканях, гиперплазируется сердце, усиливается активность эндокринных желез.

Повышенный гемолиз приводит к компенсаторной реакции — гиперплазии эритроцитарного ростка костного мозга и появлению очагов экстрамедуллярного кроветворения. Эти приспособительные реакции, выделительная функция плаценты обусловливают довольно длительное выживание плода, несмотря на продолжающееся поступление антител.

Однако компенсаторные возможности плода ограничены. Возрастающее нарушение обменных процессов приводит к декомпенсации и к развитию основных клинических симптомов отечной формы ГБН. Хотя НБ, образующийся при гемолизе, интенсивно выводится через плаценту, повышение его концетрации нарушает синтез белков (в первую очередь альбуминов и фибриногена) в печени плода, уже измененный за счет появления экстрамедуллярного гемопоэза. Следствием этого патологического процесса становится гипопротеинемия, снижение онкотического давления плазмы крови плода и портальная гипертензия. Вследствие нарастающей гипоальбуминемии и повышенной проницаемости сосудистой стенки развиваются отеки.

Прогрессирует анемия не только за счет продолжающегося гемолиза, но и из-за угнетения кроветворной функции костного мозга и часто за счет геморрагического синдрома. Это приводит к снижению кислородной емкости его крови. Это, в свою очередь, влечет за собой усиление анаэробного гликолиза в тканях, ацидоз, снижение буферных резервов крови, повреждение эндотелия капилляров и развитие хронической гипоксии. На фоне хронической гипоксии возникает компенсаторное увеличение сердечного выброса и минутного объема, приводящее к гипертрофии миокарда и постепенному развитию сердечной недостаточности, и как следствие, к повышению центрального венозного давления (ЦВД). Повышение ЦВД затрудняет ток лимфы по магистральным лимфатическим сосудам, вызывая нарушение оттока интерстициальной и увеличение ее онкотического давления. Весь комплекс происходящих патологических процессов вызывает накопление жидкости в тканях и серозных полостях плода, что клинически проявляется развитием у него генерализованного отека, иногда громадных размеров, — общий врожденный отек (hydrops foetus universalis), при котором вес ребенка может увеличиваться в 2−3 раза против возрастной нормы. При отсутствии соответствующего лечения происходит внутриутробная гибель плода.

В связи с поражением печени, усиленным гемолизом, дефицитом фибриногена, тромбопластинчатых факторов наступает глубокое нарушение свертывающей системы крови. К тому же, повышенная проницаемость сосудистой стенки приводит к выраженному геморрагическому синдрому или к внутрисосудистому свертыванию и тромбообразованию, особенно в сосудах мозга. Функция эндокринных желез недостаточная, и они переходят на аварийный, голокриновый тип секреции.

Обменные процессы настолько нарушаются, что они являются непосредственной причиной смерти детей с отечной формой ГБН. Дети, родившиеся живыми, обычно нежизнеспособны и умирают в течение ближайших минут или часов.

Понимание патофизиологических механизмов развития ГБ позволило разработать методы профилактики изоиммунизации Rh-отрицательных беременных женщин, методы диагностики и лечения гемолитической болезни плода и новорожденного.

Клинические аспекты гемолитической болезни новорожденного Как было сказано ранее, гемолитическая болезнь может развиваться как у плода, так и у новорождённого. Наиболее подробно остановимся на клинических аспектах, диагностике и лечении гемолитической болезни новорожденных.

Клиническая классификация ГБН предусматривает определение:

Вида конфликта:

Резус (встречается часто, протекает тяжело) АВО (встречается редко, протекает в легкой форме) По редким факторам (другие антигенные системы) Времени возникновения:

Врожденная Постнатальная Клинической формы:

Внутриутробная смерть плода с мацерацией Отечная (гемолитическая анемия с желтухой и водянкой) Желтушная (гемолитическая анемия с желтухой) Анемическая (гемолитическая анемия без желтухи и водянки) Степеней тяжести при желтушной и анемической формах:

Легкая (без ОЗПК) Средняя (1 ОЗПК) Тяжелая (2 и более ОЗПК) Периода:

Острый Восстановительный Остаточных явлений Течения:

Острое (несколько часов, проникновение антител к плоду интранатально) Подострое (1−3 дня, проникновение антител к плоду перед родами) Субхроническое (врожденная, внутриутробно, задолго до родов) Осложнений: анемия, билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха) — транзиторная неврологическая дисфункция (билирубиновая интоксикация I степени), острая билирубиновая энцефалопатия (билирубиновая интоксикация II степени), другие неврологическсие расстройства, геморрагический или отечный синдром, поражение печени (токсический гепатит), сердца (миокардиодистрофия), почек, надпочечников (надпочечниковая недостаточность), синдром «сгущения желчи», обменные нарушения (гипогликемия и др.).

Сопутствующих заболеваний и фоновых состояний: недоношенность, внутриутробные инфекции, асфиксия и др.

Клиническая картина В литературе, главным образом, описаны 3 основные клинические формы гемолитической болезни новорожденных: отечная, анемическая и желтушная. Ю. В. Гулькевич, Э. Е. Штыцко выделили четвертую форму болезни — внутриутробную смерть с мацерацией.

Однако в клинической картине обычно наблюдается сочетанное проявление ГБ.

Л.С. Волкова выделяет 5 клинических форм: универсальный отек, отечно-желтушную, отечно-желтушно-анемическую, желтушную и желтушно-анемическую формы гемолитической болезни. При данной классификации трудно определить степень тяжести гемолитической болезни.

В.М. Сидельникова и Р.3. Шпакова предложили определять тяжесть гемолитической болезни по совокупности 3 основных симптомов: отека, желтухи и анемии. Например, отечная форма I степени — небольшая пастозность подкожной клетчатки; отечная форма II степени, когда пастозность сочетается с асцитом; отечная форма III степени — универсальный отек плода — анасарка.

При желтухе I степени — содержание билирубина в пуповинной крови 3−4мг%; при II степени — 5−9мг% и при III степени — 10мг% и выше.

Анемия I степени, когда гемоглобина в крови — до 90ед., II степени — 90−70ед, III степени — ниже 70ед.

Значительный гемолиз эритроцитов плода, как правило, приводит к развитию тяжелой формы ГБ, завершающейся антенатальной гибелью плода или смертью ребенка в первые часы жизни из-за сердечно-легочной недостаточности. Однако в большинстве случаев заболевание быстро развивается после рождения, чему способствует поступление большого количества антител в кровь ребенка при нарушении целости сосудов плаценты, а также повышение конглютинационной активности крови ребенка.

Внутриутробная смерть с мацерацией наблюдается при раннем (5−7 месяцев внутриутробного развития) изоиммунологическом конфликте и при достаточно массивном проникновении антител. В связи с незрелостью различных функциональных систем плода, недостаточной иммунологической защитой, при отсутствии или недостаточном количестве комплемента, высокой проницаемости сосудистой стенки действие изоантител приводит к быстрому и глубокому нарушению обменных процессов и к смерти плода в более поздние сроки беременности может наступить внутриутробная смерть только при переходе очень больших доз антител.

Морфологические изменения при этом минимальны или совсем отсутствуют. Аутолиз тканей под действием тканевых ферментов идет активно в течение 1−2 суток, затем ферменты сами разрушаются и дальнейшая мацерация происходит медленнее.

Отечная форма — наиболее тяжелое проявление заболевания. Типичным является отягощенный анамнез матери: рождение предыдущих детей в семье с ГБН, выкидыши, мертворождения, недоношенности, переливание резус-несовместимой крови, повторные аборты. Появление отеков обусловлено нарушением дренажной функции лимфатической системы и снижением содержания белка в крови ребенка. Такие нарушения развиваются еще в период внутриутробного развития плода и могут приводить к выкидышу. УЗИ плода выявляет позу Будды: голова вверху, нижние конечности согнуты в коленях, «ореол» вокруг свода черепа, увеличение массы плаценты из-за отека (в норме она составляет 1/6−1/7 массы тела плода, а при отеке 1/3 и даже равна массе плода). Характерен полигидроамнион. Течение беременности часто осложняется гестозом в форме преэклампсии и эклампсии.

Уже при рождении у ребенка имеются: асцит даже при отсутствии общего отека плода, резкая бледность и общий отек (анасарка с выраженным отеком наружных половых органов, ног, головы), снижение мышечного тонусу, угнетение рефлексов, резко увеличенный в объеме бочкообразный живот, значительные гепатои спленомегалия за счет эритроидной метаплазии и фиброза печени, со стороны мочевыделительной системы олигурия. Имеются признаки расстройств центральной и периферической гемодинамики в виде расширения границ относительной сердечной тупости, приглушения тонов сердца. Характерны также после рождения расстройства дыхания (дыхательная недостаточность) из-за гипопластических легких или болезни гиалиновых мембран; часто геморрагический синдром (кровоизлияние в мозг, легкие, ЖКТ, кожу), бывает ДВС-синдром, у всех новорожденных низкий уровень в плазме крови прокоагулянтов, синтез которых осуществляется в печени.

Типичны тяжелая анемия со снижением уровня гемоглобина ниже 100г/л, много ретикулоцитов и ядерных эритроцитов (фетальный эритробластоз) в мазке крови, разной степени выраженности нормобластоз, число эритроцитов не превышает 1,5×1012/л. Часто тромбоцитопения, гипопротеинемия (белок ниже 40−45г/л), в основном, за счет гипоальбуминемии. В пуповинной крови повышается общий билирубин (как за счет прямого, так и непрямого) более 51мкмоль/л (по Ван-ден-Бергу). Дети при этой форме ГБН обычно погибают внутриутробно, рождаются преждевременно, иногда еще на 26−28 неделе беременности с признаками глубокой незрелости развития, в большинстве случаев мертвыми, мацерированными, а немногие родившиеся живыми погибают в первые часы жизни. Непосредственной причиной внутриутробной гибели обычно является асфиксия. У выживших после активного лечения детей с врожденной отечной формой ГБН нередко развиваются тяжелые неонатальные инфекции, цирроз печени, энцефалопатии.

Желтушная форма наиболее часто диагностируется. Желтуха у части детей имеется уже при рождении (врожденная желтушная форма), но чаще появляется у большинства в первые сутки жизни. Чем раньше появилась желтуха, тем тяжелее течение ГБН. Желтушная форма может иметь легкое течение с умеренным, но длительным повышением уровня билирубина без увеличения печени и селезенки, но часто с последующей умеренной анемий (чаще легкая форма наблюдается АВО-конфликте).

Желтуха обусловлена повышенным количеством билирубина. Жесткой зависимости между уровнем НБ и степенью иктеричности кожи нет, хотя и считают, что прокрашивание ладоней характерно для уровня более 205мкмоль/л. При АВО-конфликте гипербилирубинемия появляется на 2−3 день жизни и даже позже. Интенсивность и оттенок желтухи постепенно меняются — вначале апельсиновый, потом бронзовый, лимонный, и, наконец, цвет неспелого лимона. Для тяжелой формы характерны гепатоспленомегалия, желтушное прокрашивание склер и слизистых, пастозность живота. По мере повышения уровня НБ в крови у детей нарастают признаки синдрома угнетения ЦНС (билирубиновая энцефалопатия), связанные с билирубиновой интоксикацией (вялость, адинамичность, снижение мышечного тонуса, плохо сосут, снижаются рефлексы, появляется характерный монотонный крик, патологическое зевание, срыгивание, рвота). Моча приобретает темную окраску. При повышении билирубина в крови до критического уровня наблюдается гиперестезия, беспокойство, вскрикивания, глазодвигательные нарушения («симптом заходящего солнца»), появление судорог, выбухание родничков, отмечается ригидность затылочных мышц, расстройство дыхания, сердцебиения, резкое повышение температуры тела до 40−41оС (пирогенное действие билирубина), и наступает смерть. В агональном периоде нередко отмечают геморрагические явления — кровоизлияния в кожу, кишечник, легкие. Перед смертью может развиться отек легких и пневмония, чаще геморрагического характера. В анализе крови — разной степени выраженности гиперрегенераторная анемия с ретикулоцитозом (более 7%), нормобластозом и эритробластозом, что отражается в виде повышенного количества ядросодержащих клеток крови (псевдолейкоцитоз), тромбоцитопения. Иногда наблюдается и истинный лейкоцитоз с лейкемоидной реакцией. Симптомы наблюдаются на протяжении 2−3 месяцев, но прогноз для таких детей благоприятный. Даже при тяжелом течение болезни ребенок при рождении может выглядеть здоровым, розовым, однако уже в первые часы жизни появляется желтушность кожи, которая быстро усиливается. Основным показателем тяжести заболевания является интенсивность прироста билирубина в крови.

Врожденная желтушная форма ГБН отличается от желтушной послеродовой формы тем, что при первой билирубиновая интоксикация развивается на фоне предшествующего повреждения. Ребенок рождается с той или иной степенью анемии. Уже при рождении увеличены печень, селезенка, лимфатические узлы, иногда и сердце.

Наблюдается пастозность подкожножирового слоя, умеренная задержка развития, т. е. развивается аналогичный симптом, как и при отечной форме ГБН в стадии компенсации, что соответствует, по классификации В. М. Сидельниковой и соавторов, отечной форме болезни I степени. В более тяжелых случаях, наряду с внутриклеточным разрушением, отмечается внутрисосудистый гемолиз.

При врожденной желтушной форме у ребенка часто имеется иммунодефицит и, как следствие, тяжелые инфекционные процессы (пневмония, сепсис и др.).

Повышенная проницаемость сосудистой стенки обусловливает более значительную интоксикацию непрямым билирубином и нередко приводит к развитию билирубиновой энцефалопатии. Значительная часть таких детей умирает, несмотря на проводимое активное лечение.

Послеродовая желтушная форма развивается при хорошей барьерной функции плаценты в течение беременности. Внутриутробно развитие плода происходит нормально. Лишь во время родов проникают антитела в организм ребенка. Дети в таких случаях рождаются без клинических проявлений ГБН — внешне здоровыми. Картина болезни развивается остро, через несколько часов или к концу 1-х, началу 2-х суток. Кратковременность действия антител, высокая барьерная функция сосудов препятствуют проникновению антител в ткани, их действие ограничивается сосудистым руслом. Наступает реакция антиген-антитело на эритроцитах, происходит фагоцитоз и внутриклеточное разрушение эритроцитов. Образующийся билирубин частично конъюгируется печеночными клетками. Незрелость ферментативных систем новорожденного приводит к накоплению в крови непрямого билирубина и к развитию желтухи различной интенсивности. Тяжесть болезни определяется темпом почасового прироста билирубина. При почасовом приросте билирубина 0,25−0,3мг% заболевание протекает в среднетяжелой форме, но может наблюдаться переход и в тяжелую форму (0,35−0,5мг% и более). Если концентрация билирубина у недоношенных достигает 15мг%, а у доношенных детей 18−20 мг%, может развиться билирубиновая энцефалопатия. Признаки поражения нервных клеток могут наблюдаться при содержании 10−11мг% непрямого билирубина. Вначале эти изменения обратимы. Затем пропорционально повышению концентрации непрямого билирубина в крови и длительности экспозиции тяжесть состояния и морфологические изменения быстро возрастают. В первую очередь наступает повреждение вегетативных, чувствительных центров и ретикулярной формации, меньше — нервных клеток двигательных ядер. Поражение нейронов заканчивается их гибелью, происходит опустошение многих отделов мозга. Смерть от билирубиновой энцефалопатии может наступить через 36ч после рождения, наиболее часто — на 3−5-е сутки. Окрашивание ядер мозга в желтый цвет является поздним и необязательным проявлением тяжелой билирубиновой интоксикации. Непосредственной причиной смерти является тяжелое поражение мозга. Билирубиновая интоксикация снижает иммунозащитные свойства организма, поэтому часто наблюдаются инфекционные осложнения.

При нарушении выделительной функции печени может развиться синдром «сгущения желчи», который протекает по типу механической желтухи. Кроме того, при ГБН наблюдается ряд метаболических нарушений; электролитного и белкового обмена веществ, минерального, водного, кислотно-щелочного состояния.

При постнатальном ГБН как при резус-, так и при АВО-несовместимости анемии при рождении и в первые дни жизни не выявляются, часто отмечается высокий лейкоцитоз (псевдолейкоцитоз) за счет молодых форм эритроцитов, моноцитов. Анемия проявляется после уменьшения желтухи — к концу 1-ой недели или на 4−5-е сутки жизни. Печень и селезенка к моменту рождения не увеличены. Наступает их увеличение с 1−2 суток, а в период максимальной гипербилирубинемии (3−5-е сутки) могут увеличиваться до значительных размеров.

Тяжесть ГБН при резус-конфликте зависит не только от степени иммунизации, титра антител, проницаемости плаценты и степени гемолиза, но и от конкуренции между антигенами резус и АВО. Поэтому более тяжело протекает ГБН при наличии 0(I) группы крови матери и при одноименных группах матери и ребенка.

Билирубиновая энцефалопатия (БЭ) клинически редко выявляется в первые 36 часов жизни, обычно диагностируется на 3−6 день. Характерны 4 фазы ее течения:

1. Доминирование признаков билирубиновой интоксикации — нарастание симптомов угнетения ЦНС; вялость, снижение мышечного тонуса и аппетита вплоть до отказа от пищи, бедность движений, монотонный крик, неполная выраженность рефлекса Моро, срыгивание, рвота, патологическое зевание, «блуждающий взгляд» .

2. Появление клинических признаков ядерной желтухи — спастичность, ригидность затылочных мышц, опистотонус, отсутствие реакции на звуковое раздражение, периодическое возбуждение и пронзительный «мозговой» крик, выбухание большого родничка, подергивание мышц лица или полная амимия, крупноразмашистый тремор рук, судороги, симптом «заходящего солнца», исчезновение рефлекса Моро и сосательного рефлекса, нистагм, симптом Грефе, остановка дыхания, брадикардия, летаргия, иногда повышение температуры.

3. Период мнимого благополучия — обратное развитие неврологической симптоматики, когда исчезает спастичность со 2 недели жизни и создается впечатление, что возможна полная реабилитация.

4. Период формирования клинической картины неврологических осложнений — начинается в конце периода новорожденности или на 3−5 месяце жизни: клиника детского церебрального паралица (ДЦП), атетоз, хореоатетоз, параличи, парезы, глухота, задержка нервно-психического развития, дизартрия и др.

Летальный исход, как следствие поражения мозга, развитие дыхательной и/или сердечно-сосудистой недостаточности, нередко на фоне геморрагического синдрома, может быть в первые две фазы билирубиновой энцефалопатии. В некоторых случаях после «ядерной желтухи» наступает выздоровление, все симптомы исчезают, ребенок становится активным, хорошо сосет, увеличивается масса тела, однако в большинстве случаев в дальнейшем выявляются неврологические последствия: от небольших моторных нарушений (координация движений, походка) до значительных расстройств, сочетающихся с глухотой и нарушением интеллекта.

Отмечено, что не всегда у новорожденных, особенно у недоношенных, имеются клинические признаки «ядерной желтухи», поэтому в настоящее время разрабатываются различные инструментальные методы ее диагностики.

Анемическая форма. Эта форма является результатом непродолжительного внутриутробного воздействия изоантител в небольшой дозе на достаточно зрелый плод. Вследствие умеренного действия антител и высоких компенсаторных возможностей плода возникающие повреждения невелики, продукты гемолиза удаляются плацентой. После рождения, в связи с достаточно зрелой глюкуронилсвязывающей функцией печени, желтуха не развивается или протекает в легкой форме. Диагностируется у 10−20% больных с ГБН. В чистом виде встречается редко. Дети бледные, вялые, плохо сосут и плохо прибавляют в массе тела. У них обнаруживают гепатоспленомегалию. Могут быть расстройства дыхания (тахипноэ вследствие гемической гипоксии). В анализе крови — анемия разной степени выраженности, чаще она сочетается с нормобластозом, ретикулоцитозом, т. е. является регенераторной, сфероцитоз (при АВО-конфликте); так как в этом случае эритроциты не успевают полностью гемоглобинизироваться, то наблюдается гипохромия и относительная микроцитарность.

Иногда отмечают гипорегенераторную анемию (без ретикулоцитоза и нормобластоза), т. е. она связана не с гемолизом, а с торможением функции костного мозга и задержкой выхода из него зрелых и незрелых форм эритроцитов, по-видимому вследствие недостатка гемопоэтических факторов (возможно, цитокинов).

Количество эритроцитов снижается до 2×1012/л, гемоглобина — до 60−80г/л. Нет гипербилирубинемии: уровень НБ обычно нормальный или умеренно повышенный. Часто анемия бывает случайной находкой и впервые обнаруживается в конце 2−3 неделе жизни и быстро прогрессирует. Необходимо подчеркнуть, что анемия может усиливаться на фоне естественного вскармливания (потенциальный источник изоантител), при воздействии ОРВИ и других инфекция, лекарственных препаратов, что может привести к резкому усилению гемолиза и даже развитию желтухи, геморрагического диатеза и ДВС-синдрома. Прогноз благоприятный.

Особенности ГБН при АВО-несовместимости Иммунизация по АВО-системе развивается при сочетаниях, если мать имеет группу крови 0(I), а ребенок А (II) (90%) или В (III) (10%) и в отдельных случаях АВ (IV). Сам факт различий матери и ребенка по эритроцитарным антигенам является лишь предпосылкой к возможному конфликту (ГБН) и возникает в 5−6% таких случаев.

Принято считать, что ГБН при АВО-несовместимости протекает более легко, чем при резус-конфликте. До настоящего времени при ГБН, обусловленной АВО-несовместимостью, не описаны случаи отечной формы болезни. Однако, при АВО-ГБН возможно развитие внутрисосудистого гемолиза с ДВС-синдромом и ядерной желтухой.

Гетероспецифическая беременность наблюдается от 25 до 47% (А.В. Владыкин, А.А. Беляев), ГБН развивается в 1 случае на 45 несовместимых по группе крови и 1 на 20−25 при резус-несовместимых беременностях.

По мнению А. С. Волковой, при гетероcпецифической беременности по системам АВО существуют предохранительные механизмы: хорион содержит антиген матери, а амнион — антигены крови плода, поэтому плацента и амниотические оболочки препятствуют проникновению иммунных и естественных антител к плоду. Другим предохранительным механизмом от воздействия альфаи бета-агглютининов является недостаточное развитие к моменту родов Аили В-рецепторов на эритроцитах ребенка. Поэтому эритроциты не так легко агглютинируются и разрушаются поступившими антителами. Подтверждением этого является в большинстве случаев отрицательная прямая реакция Кумбса в первые дни жизни. С созреванием этих механизмов наступает быстрое взаимодействие антиген-антитело (со зрелыми эритроцитами), и реакция Кумбса становится положительной (Fisaher), наступает усиленный гемолиз, развивается желтуха. Выраженность ее и степень тяжести болезни определяются количеством зрелых эритроцитов, степенью их гемолиза и глюкуронилсвязывающей и выделительной способностями печени. Поэтому вполне объяснимо более позднее проявление желтухи у детей при АВО-несовместимости.

Хотя при ГБН, связанной с АВО-несовместимостью, имеется тот же механизм иммунизации, что и при резус-несовместимости, однако наличие естественных агглютининов альфа и бета способствует развитию гемолитической болезни без предварительной сенсибилизации, т. е. у первобеременных. Причем ГБН при АВО-несовместимости, в отличие от резус-несовместимости, более часто бывает у первобеременных. Титр агглютининов альфа или бета при изоиммунизации может достигать очень высоких Цифр — 1:512−1:2048 (в норме у взрослых титр альфа — 1:32−1:128, бета — 1:16—1:64).

Клинически основным симптомом является желтуха, проявляющаяся на 1-е или в начале 2-х суток, с характерным медным оттенком (при среднетяжелых и тяжелых формах болезни), высоким гемоглобином, отсутствием эритробластемии, высоким ретикулоцитозом, наличием сфероцитов, сниженной осмотической стойкостью, оседанием эритроцитов в поливинилпирролидоновой среде (в норме 5 мм в первые 10мин, увеличиваясь на 5 мм через каждые 5мин) до 90 мм и более в первые 10мин. СОЭ прямо пропорциональна тяжести болезни (Lewis, Clark). По мнению авторов, эта реакция является специфической для ГБ вызванной групповой несовместимостью. Специфичным тестом является также АВ-гамма-глобулин-нейтрализующий тест или АВ-гамма-тест, который ставится по типу реакции Кумбса (Fisher).

Особенности клиники:

1) почти никогда не развивается гемолитическая анемия в тяжелой форме и в неонатальном периоде не угрожает ребенку;

2) желтушная форма развивается только у доношенных и лишь в исключительных случаях у недоношенных;

3) гемолизу подвергается только часть эритроцитов в кровотоке новорожденного, поэтому интенсивность желтухи не достигает такой степени выраженности, как при резус-несовместимости. Тем не менее уровень НБ может быть высоким и возможна ядерная желтуха;

4) клиника ГБН при последующих беременностях не ухудшается. Течение и прогноз при отечной форме часто неблагоприятный. У большинства детей с желтушной формой прогноз благоприятный. Больные при мнимом благополучии при БЭ и гипербилирубинемии более 343−400мкмоль/л должны быть под наблюдением невропатолога для проведения реабилитационных мероприятий. У 5−30% больных с гипербилирубинемией 247−342мкмоль/л в дальнейшем возможна задержка психомоторного развития, астенический синдром, неврозы. У больных, перенесших желтушную форму ГБН отмечают высокую инфекционную заболеваемость на первом году жизни.

Течение и прогноз гемолитическая болезнь новорожденный Перинатальная летальность при ГБН была в 40-е годы прошлого века 40−45%, в настоящее время составляет 2,5%, однако в некоторых странах мира она несколько выше. Катамнестические исследования показывают, что у большинства детей, перенесших желтушную форму ГБН, физическое и психомоторное развитие соответствуют средним возрастным нормативам. У 4,9% детей физическое развитие ниже среднего, а у 8% - отмечаются патологические проявления со стороны ЦНС. Важно отметить, что у детей, перенесших ГБН, повышена инфекционная заболеваемость («индекс здоровья» на первом году — 12%, на втором году — 29% и на третьем году жизни — 37%). Кроме того, у 52% детей развивается экссудативно-катаральный диатез.

Течение и прогноз ГБН зависят от клинической формы и тяжести болезни, степени иммунологической недостаточности, своевременности и правильности лечения.

При отечной форме прогноз нередко неблагоприятный, при желтушной форме — хороший. Вместе с тем всех детей с гипербилирубинемией 342мкмоль/л и более необходимо направлять в неонатальные неврологические отделения для проведения реабилитации, т.к. у 5−30% больных детей, не имеющих выраженных неврологических расстройств на пике гипербилирубинемии, имеется задержка психомоторного развития. При уровне билирубина 257−342 мкмоль/л и более, даже если не развилась ядерная желтуха, почти у 1/3 детей имеют место отклонения в нервно-психическом статусе. Если проведено заменное переливание крови, то в течение 1−2 месясев наблюдается нормохромная гипоили норморегенераторная анемия.

Течение АВО-ГБН чаще более легкое, чем резус-ГБН. Однако, при АВО-ГБН возможно развитие внутрисосудистого гемолиза с ДВС-синдромом и ядерной желтухой.

Часто у детей, перенесших операцию заменного переливания крови, в возрасте 1−3 месяцев развивается нормоили гипохромная анемия (по цветовому показателю) и нормоили гипорегенераторная (по реакции костного мозга) анемия, обусловленная как транзиторной недостаточностью эритропоэтинов, так и дефицитом железа и витамина Е.

Поэтому считается, что детям, перенесшим ГБН, с 3 недель нужно профилактически назначать препараты железа (2мг/кг в сутки по утилизируемому элементарному железу). Оптимальным методом лечения таких анемий является назначение препаратов эритропоэтина (например, отечественного — Эпокрина). Витамин Е назначается только при доказанном его дефиците. В патогенезе анемий после заменного переливания крови нельзя исключить реакцию «трансплантат против хозяина», направленную против костного мозга.