Генетика человека и наследственные заболевания. 
Генетические аспекты опийной наркомании и алкоголизма

Генетика человека и наследственные заболевания. Генетические аспекты опийной наркомании и алкоголизма

Несмотря на то, что интерес к генетике наркомании возник еще в начале XX столетия и ее изучение особенно активно осуществлялось в 20-е годы, убедительных данных, подтверждающих или отрицающих решающее влияние наследственности в развитии этой группы заболеваний до сих пор не получено. Тем не менее, существуют наблюдения о наличии у больных наркоманиями наследственной отягощенности алкоголизмом и наркоманиями, особенно по мужской линии. связи с этим сформировалось мнение, что у детей от больных алкоголизмом или наркоманиями родителей существенно повышен риск развития этих заболеваний. Среди ближайших родственников больных отмечено также накопление лиц с патохарактерологическими аномалиями. В эту группу входят и дети больных наркоманиями, у части из которых имеются те или иные характерологические и поведенческие расстройства: повышенная возбудимость, агрессивность, склонность к депрессивным реакциям и пр. Также существуют данные, что употребление наркотиков женщиной во время беременности может стать причиной рождения ребенка со сформированной наркотической зависимостью. Разные исследователи по-разному относятся к данным молекулярной биологии и генетики. В частности, не очень стабильная зависимость развития наркоманий у детей больных родителей (даже в случае наркологического заболевания обоих родителей и отягощенности в ряду поколений) невольно наводит на мысль о том, что наследственность в механизме опийной наркомании и алкоголизма играет незначительную роль. С этим можно согласиться только в том случае, если рассматривать проблему не с точки зрения глубинных причин этих патологических состояний, а с точки зрения конкретных проявлений. Например, алкоголизм и наркомании в нашем обществе разделены некоторой умозрительной чертой, делающей их как бы разными заболеваниями, имеющими не так много общего. Конечно же, это чисто бытовое представление, никак не связанное с представлениями современной наркологии. В сущности, достижения молекулярной биологии и молекулярной генетики показали, что механизмы и генетические предпосылки развития опиоидной наркомании и алкоголизма весьма близки, о чем я подробнее расскажу в данной работе. В принципе, механизмы развития зависимостей вообще весьма схожи, что позволяет осторожно экстраполировать выводы, сделанные при изучении генетики нейрохимии. Кроме того, те же механизмы генетической природы могут оказывать значительное влияние на социальное поведение человека, уровень его тревожности, агрессивности, а, следовательно, на устойчивость социума и человека как вида в биосфере.

1. Нейрохимическая справка

В рамках данной работы мы кратко рассмотрим некоторые нейрохимические системы мозга, участвующие в опосредовании эффектов алкоголя и опиоидов, а также структуры, ответственные за реакции подкрепления и мотивации.

В первую очередь, необходимо понять, что такое нейромедиаторная система. В мозге человека существует несколько систем биологически активных веществ (норадреналин, ацетилхолин, серотонин, ГАМК и др.), взаимосвязанных между собой и осуществляющих контроль над силой и количеством нервных импульсов. Нейромедиаторы — это биологически активные вещества, которые и отвечают за эти действия. Их функции чрезвычайно разнообразны и до конца еще не ясны, однако наиболее важные результаты их действия уже известны. Например, известно, что серотонин отвечает за настроение, процессы памяти, эмоций, контролирует соотношение сна и бодрствования и т. д. Норадреналин ответственен за реакции, известные в биологии как «нападай или беги», в применении к социальной сущности человека — за реакции гнева, страха, тревоги и др. ГАМК (гаммааминомасляная кислота) является тормозным нейромедиатором, т. е. гасит передачу нервного импульса и способствует, в частности, успокоению и сну (в виде похожего соединения — ГОМК — это вещество используют как анестетик).

В различных областях мозга концентрируются нейроны разного механизма передачи: где-то главным медиатором является норадреналин, другие части осуществляют передачу импульса с помощью серотонина и т. п.

С точки зрения основной темы данной работы нас будет интересовать преимущественно эндорфинная система мозга. Прежде чем коснуться ее подробнее, необходимо отметить, что такое выделение одной нейрохимической системы в высшей степени условно, так как мозг представляет собой глубоко интегрированную систему, ни на один элемент которой нельзя изолированно воздействовать.

Эндорфины — это биологически активные вещества, представленные пептидами (от коротких пептидов до относительно длинных фрагментов других пептидов — например, липотропина). Их функция, как и функция нейромедиаторов, до конца не ясна, однако точно известно, что данный класс веществ уменьшает эмоциональную реакцию на боль, способствует транквилизации психики, может вызывать эйфорию. Этим обусловлена важная их роль в становлении личности в процессе социализации. Эндорфины участвуют в реакциях положительного подкрепления, они являются своеобразным «внутренним вознаграждением» за правильно осуществленное действие. Именно благодаря этому свойству эти биологически активные вещества имеют столь широкую сферу влияния: они участвуют в процессах памяти, мышления, обучения, агрессии, ноцицепции и др. По этой причине крайне актуально изучение нарушений, происходящих в этой системе.

Чтобы продолжить тему работы, необходимо познакомиться с понятием рецептора. Рецептор в контексте данной работы — это молекула (обычно белок) на поверхности клетки, клеточных органелл или растворенная в цитоплазме, специфически реагирующая изменением своей пространственной конфигурации на присоединение к ней молекулы определенного химического вещества, передающего внешний регуляторный сигнал и, в свою очередь, передающая этот сигнал внутрь клетки или клеточной органеллы, нередко при помощи так называемых вторичных посредников или трансмембранных ионных токов.

Вещество, специфически соединяющееся с рецептором, называется лигандом этого рецептора. Внутри организма это обычно гормон или нейромедиатор либо их искусственные заменители, применяемые в качестве лекарственных средств и ядов (агонисты). Некоторые лиганды, напротив, блокируют рецепторы (антагонисты). Когда речь идет об органах чувств, лигандами являются вещества, воздействующие на рецепторы обоняния или вкуса. Кроме того зрительные рецепторы реагируют на свет, а в органах слуха и осязания рецепторы чувствительны к механическому давлению, вызываемому колебаниями воздуха и иными воздействиями.

Эндогенные лиганды представлены глутаматом и глицином, а также некоторыми ионами. Экзогенным веществом может являться, например, РСР (фенциклидин) — популярный в 80-е годы наркотический препарат, изначально применявшийся в ветеринарии в качестве анестетика и вызывающий галлюцинации в субнанестетических дозах. Чрезмерная активация рецептора вызывает его гибель (что и происходит в случае с бесконтрольным применением фенциклидина или подобного NMDA-агониста, например, кетамина). Постепенное снижение популяции рецепторов ведет в относительной недостаточности системы, в которой они функционируют. Например, немедицинское применение амфетаминов (стимуляторы ЦНС) вызывает постепенную деградацию дофаминовых рецепторов. Нейромедиатор дофамин отвественен, в том числе, за мотивацию, двигательную активность, ощущение удовольствия и общий тонус. У наркоманов со значительным стажем нередки случаи хронических трудно корректируемых лекарствами депрессий, связанных именно с невосполнимой гибелью дофаминовых рецепторов.

Таким образом, мы познакомились с понятием рецептора и немного исследовали его работу.

Теперь нам необходимо понять функционирование еще одной принципиально важной структуры — синапса. Синапс представляет собой вид межклеточного контакта между нейронами (либо между аксоном и дендритом, либо между дендритами, либо между дендритом и телом другого нейрона и т. д.). Синапсы по механизму активации могут быть электрическими и химическими. Нас будет особенно интересовать второй тип синапса. По аксону одного нейрона приходит электрический импульс, вызывающий выделение нейромедиатора (например, ацетилхолина) в синаптическую щель. Молекулы нейромедиатора связываются с рецептором, расположенным на дендрите и, в зависимости от типа медиатора, на дендрите может генерироваться потенциал, наступать деполяризация (т.е. импульс проводится, клетка активируется), но этого может и не происходить (тогда импульс не передается). Разрушение нейромедиатора является необходимым процессом, поскольку слишком длительное его пребывание в синаптической щели способно перевозбуждать клетку и приводить к ее гибели. Неразрушенная часть медиатора подвергается обратному всасыванию (т.н. реаптейк, reuptake). С помощью определенных веществ можно замедлить процесс разрушения медиатора. Например, многие боевые отравляющие вещества являются ингибиторами ацетилхолинестеразы — фермента, разрушающего ацетилхолин, что приводит к перевозбуждению парасимпатической нервной системы и, в конце концов, параличу дыхательных мышц (таков, в частности, применявшийся в годы Второй мировой войны газ зарин).

Многие наркотические вещества также действуют по схожему принципу, однако ингибирование ими различных нейромедиаторов обратимо, вследствие чего не приводит к смерти. Например, относительно недавно разработана группа ингибиторов энкефалиназы — фермента, разрушающего эндорфины. Эта группа веществ способна вызывать продолжительную эйфорию за счет длительного связывания эндорфинов с опиоидными рецепторами.

Опиоидная система тесно связана с дофаминергической. Считается, что общей целью веществ, способных вызывать наркоманию, является мезолимбический дофаминергический путь (так называемая «система вознаграждений»). Т. е. зависимость от психоактивных веществ напрямую связана с активацией ими через некоторые механизмы выделения дофамина. Безусловно, дофамин нельзя признать единственным фактором развития наркоманий, однако его участие и степень его участия в действии того или иного вещества зачастую определяет тяжесть последствий (в смысле зависимости) от принимаемого вещества.

Именно опиоидная система оказывает контролирующее влияние на систему вознаграждений, а если говорить конкретно — на ее дофаминергические нейроны. Чрезмерная активность этих нейронов подавляется тормозными ГАМК-нейронами. При активации опиоидной системы это тормозящее влияние снимается, и усиливается секреция дофамина, активируется лимбическая система, в том числе тот самый мезолимбический дофаминергический путь. В исследованиях показано, что прекращение выделения дофамина в nucleus accumbens (прилежащее ядро) вызывает синдром отмены.

На рисунке 6 изображена схема взаимного влияния опиоидной и дофаминергической систем. После связывания молекулы героина (диацетилморфина) с опиоидным рецептором происходит усиление выделения дофамина, который начинает активно связываться с дофаминергическими рецепторами.

2. Опиоидная наркомания и ее генетические механизмы

генетика наркомания опиум мутация

Опиоидные рецепторы подразделяются на большое количество типов: Ь, в, г, д, е, м, к и др. Среди них выделяются еще более мелкие подгруппы (виды), например, д1, д2 и т. д.

Наиболее важными считаются м, д и к. Каждый рецептор играет относительно специализированную роль. Например, считается, что мю-рецепторы ответственны за эйфорию, снижение моторики ЖКТ, дельта-рецепторы преимущественно вызывают обезболивание и т. д.

Основная модель развития наркомании к опиоидам в основном посвящена взаимодействию их с мю-рецепторами, т.к. именно к ним имеет наибольшее сродство морфин, и еще большее — героин, который в несколько десятков раз превосходит морфин по активности. Эта тенденция прослежена как у классических опиатов типа морфина, так и у опиоидов, попавших в немедицинское потребление (фентанил, трамадол и др.).

Различные опиоидные рецепторы закодированы в геноме разными генами. К примеру, мю-опиоидный рецептор закодирован геном 06q2/OPRM1 (первый его вид), дельта — 01p3/OPRD1 (первый его вид). Разбор всех генов опиоидной системы не имеет большого смысла в пределах данной работы, поэтому подробнее останавливатья на нем не будем.

Одной из гипотез развития опийной наркомании является мутация гена или генов, связанных с синтезом некоторых рецепторов, в частности, предпочтение отдается мю-рецептору. Неправильная конформация мю-рецептора ведет к сниженному сродству к эндорфинам и, как следствие, наличию дисбаланса в нейромедиаторных системах. Особенно важно это в отношении системы вознаграждения, поскольку снижение положительного подкрепления ведет к логичному снижению обучаемости и социальной адаптации. Также произойдет снижение синтеза дофамина, что повлечет снижение синтеза серотонина и т. д. Поскольку головной мозг является системой тесно взаимосвязанных структур, нарушения одного звена, особенно такого важного, как опиоидная система, приведет к тем или иным нарушениям во всех без исключения нейромедиаторных системах и, в конце концов, к снижению приспособляемости индивида к внешним условиям. Дефекты в дофаминергической и серотонинергической системах способны приводить к нарушениям настроения (склонность к депрессиям, возможно, циклотимия и т. д.), поведения (агрессия, социопатия), даже к нарушениям менструального цикла. Т. е. изменения отнюдь не будут касаться какой-то отдельной системы организма, например, психики, изменения будут затрагивать весь организм. Так, различные нейрогормональные агенты, такие как норадреналин, серотонин, кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) и опиоиды, регулируют секрецию гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) нейронами преоптического и аркуатного ядер гипоталамуса. Норадреналин проявляет стимулирующие эффекты, тогда как опиоиды, кортикостероиды и КРГ подавляют секрецию ГнРГ. В условиях, способствующих его высвобождению, ГнРГ секретируется в пульсирующем режиме в портальную систему гипофиза и регулирует тем самым секрецию гипофизарных гонадотропинов — фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов передней долей гипофиза. Последние необходимы для секреции гормонов половыми железами. Андрогены и эстрогены, в свою очередь, участвуют в секреции гонадотропинов, обеспечивая соответствующие обратные связи. Столь же сложные гормонально-медиаторные связи охватывают и другие системы организма.

Таким образом, если пытаться понять причины развития опийной наркомании на уровне психофизиологии индивида, мы придем к довольно интересным выводам, касающимся причин развития зависимостей вообще. Представим генетический дефект опиоидной системы, оказывающий влияние на дофаминергическую. Такой человек, испытывая относительный дефицит дофамина, возможно, будет тяготеть к острым и экстремальным ощущениям, которые данный дефект будут компенсировать. В таком случае его пристрастием может стать широкий круг вещей: экстремальный спорт, алкоголь, стимуляторы (амфетамин, метамфетамин и др.), может он прийти и к опиоидной наркомании. Как правило, наркомания, обусловленная генетической предрасположенностью, протекает значительно тяжелее, чем наркомания без соответствующей предрасположенности. Это связано с более острым дефицитом эндорфинов вследствие дисфункции рецептора во время периода отмены опиоида. Дело в том, что экзогенные опиоиды вызывают угнетение синтеза эндорфинов. При отмене наркотического препарата эндорфинный аппарат остается ингибированным довольно продолжительное время. Отсутствие собственных обезболивающих и контролирующих обмен опиоидных пептидов вызывает синдром отмены, проявляющийся в интенсивных мышечных болях, капитальном нарушении работы ЖКТ, чрезвычайно резкой дисфорией (нарушением настроения), нарушениями сна, менструального цикла и других биологических функций. Этот синдром отлично демонстрирует тесную связь всех нейромедиаторных систем мозга и организма. Через некоторое время эндорфины вновь начинают синтезироваться, постепенно нормализуется чувствительность опиоидных рецепторов и равновесие в той или иной мере восстанавливается.

Помимо прочего, экзогенные опиоиды оказывают мутагенное действие, что зафиксировано в многочисленных исследованиях. Особенно опасно принятие опиатов в первом триместре беременности. Это может привести как к мертворождению, так и к многочисленным врожденным уродствам.

Экзогенные опиоиды имеют и обратную сторону действия на геном: они изменяют экспрессию его отдельных участков.

В частности, они изменяют функциональную активность проводящих систем мозга. Опиоиды способны изменять синтез белков, регулирующих распад нейромедиаторов и их высвобождение в синаптическую щель. Также выявлены нарушения в отношении пластических механизмов и системы детоксикации организма. Степень нарушения экспрессии генома зависит от длительности наркотизации, вида и дозы препарата, длительности абстинентного синдрома, генетических факторов (в т.ч. состояния опиоидных рецепторов) и др.

Проще говоря, вследствие длительного приема экзогенных опиоидов происходит модуляция, приспособление генов соответствующих звеньев этой системы. Пока до конца неясно, носят ли эти изменения транзиторный характер, или остаются пожизненно и даже способны передаваться по наследству. Учитывая возможность рождения у принимавшей во время беременности опиаты матери ребенка со сформированной наркотической зависимостью от них, есть основания склоняться ко второму варианту, однако вопрос требует дальнейших исследований.

3. Алкоголизм и его генетические механизмы

Алкоголизм является гораздо более привычным, как ни странно это звучит, в нашем обществе явлением. Его наследственность изучена несколько лучше и имеются более прочные основания для утверждения генетических факторов в его развитии если не основными, то одними из главных. В развитии алкоголизма могут участвовать две системы генов:

1. Гены, отвечающие за синтез белков, регулирующих метаболизм алкоголя;

2. Уже известные нам гены, обеспечивающие синтез и распад нейромедиаторов. В частности, все того же дофамина, серотонина, ГАМК и др. Также сюда относятся гены, обеспечивающие синтез самих этих рецепторов.

Почти общеизвестный пример, демонстрирующий действие первой системы генов — быстрое развитие пристрастия к алкоголю у жителей Чукотки, не знакомых с алкоголем в своей культуре. Однако данный пример не является адекватным, поскольку по набору ферментов чукчи не имеют значительных отличий от, например, русских. Интереснее другой феномен, открытый в 70-х годах прошлого века. У населения юго-восточной Азии — китайцев, корейцев и японцев, обнаружили так называемый «флаш-синдром» (от английского flush — прилив крови; румянец) — после небольшого количества выпитого алкоголя им становилось плохо: учащалось сердцебиение, поднималось давление, и больше пить они не могли. Оказалось, что у них неактивна митохондриальная ацетальдегиддегидрогеназа, а алкогольдегидрогеназа, наоборот, очень активна. B результате, у них этанол быстро превращается в ацетальдегид, а тот, в свою очередь, расщепляется очень медленно. А именно ацетальдегид вызывает неприятные симптомы и плохое самочувствие у человека после принятого алкоголя. Вариант гена, обеспечивающий развитие активной алкогольдегидрогеназы, называется «восточным», так же, как и вариант гена, синтезирующий малоактивную ацетальдегиддегидрогеназу. Таким образом, азиаты оказались как бы генотипически защищены от излишнего увлечения алкоголем.

В то же время, недостаточность алкогольдегидрогеназы и нормальная активность ацетальдегиддегидрогеназы способна приводить к быстрой и длительной интоксикации алкоголем, что влечет за собой быстрое развитие зависимости.

Зависимость от алкоголя развивается весьма схожим с опиатами способом. Активируется все та же система вознаграждения, ответственная за положительное подкрепление. Задействуются дофаминергическая, опиоидная и серотонинергическая система (здесь предполагается постепенное вовлечение и остальных систем).

Что же касательно второго механизма развития алкоголизма? Здесь все происходит еще более схожим образом: дефекты нейромедиаторных систем ведут к стремлению компенсировать дефицит нейромедиатора (вызванный либо недостаточностью его синтеза, либо снижением числа рецепторов). Опять же, способ компенсации может быть выбран как деструктивный — пристрастие к алкоголю или схожим веществам, так и относительно благоприятный — спорт и подобные увлечения.

Последствия алкоголизма ничуть не менее печальны, чем последствия наркомании. Алкоголь, являясь не только мутагеном, но и химически агрессивным фактором по отношению к клетке, вызывает при хроническом употреблении довольно яркую картину заболевания алкоголизмом, сопровождаемую социальной и физической деградацией. Рисунок 9 говорит сам за себя.

Как и при опийной наркомании, склонность к алкоголизму способна передаваться в ряду поколений, обеспечивая накопление мутантных аллелей описанных мной групп генов в популяции и увеличение заболеваемости этими социально-психо-физиологическими болезнями: наркоманиями.

Заключение

В работе были рассмотрены основные возможные механизмы формирования генетической предрасположенности к наркоманиям (алкоголизму и опийной наркомании). После краткой нейрохимической справки стало вполне ясным близкое родство двух этих болезней, вплоть до общих нейрохимических механизмов.

Думаю, важно будет еще раз упомянуть, что геном является чрезвычайно взаимосвязанной системой и, следовательно, его производное — физическое тело человека, также является единой системой, в которой ни один элемент не может функционировать изолированно. Изменение всего одного гена, обеспечивающего развитие всего одного рецептора, способно повлечь за собой не только глубокие нейрохимические нарушения, но и социальные последствия — глубокую трагедию жизни отдельного индивида.

Описанные в работе явления все еще малоизученны, в связи с чем невозможно пока предложить адекватных мер по их устранению и даже коррекции. Однако уже сейчас очевидно, что изучение нейрохимической генетики и нейрохимии скрывает мощнейший потенциал для открытий, способных перевернуть наши представления о формировании процессов мышления, обучения, зависимости, агрессии и т. д.

1. Лисковский Ю. В. Генетический риск развития алкоголизма // Алкогольная интоксикация и зависимость: механизм развития, диагностика, лечение. — Минск: Беларусь, 1988.

2. Бабаян Э. А. Гонопольских М.Х. Наркология Учеб. пособие-2-е изд. — Медицина, Москва, 1990

3. Березин С. В., Лисецкий К. С., Мотынга И. А. Психология ранней наркомании. — Самара, 1997

4. Наркомания. Нейропептид — морфиновый рецептор/ Под ред. Зайцева О. В., Ярыгина К. Н., Варфоломеева С. Д. — М.: МГУ, 1993

5. Проф. Джон А. Соломзес, Проф. Вэлд Чебурсон, Док. Георгий Соколовский «Наркотики и общество»

6. Г. И. Мильштейн, Л. И. Спивак «Психотомиметики», Мед., 1971, Лениград.

7. http://www.humbio.ru

8. http://www.narcom.ru/cabinet/online/62.html