В случае гидрофобных ЛВ технология получения пеллет будет направлена прежде всего на увеличение биологической и фармацевтической доступности. С этой целью применяются подходы по созданию твердых дисперсных систем (ТДС) с амфифильными полимерами. В качестве технологии получения ТДС можно предложить эктрузию расплава. Пеллеты получают при обработке экструдата на пеллетизирующем диске. В данном случае получаются гомогенные по составу пеллеты с модифицированным высвобождением.
Введение
ЛВ в липидные пеллеты позволяет увеличить проницаемость через биологические мембраны. Также липидные частицы, обладающие очень малым углом смачиваемости и низкой плотностью, могут обладать улучшенными гидродинамическими свойствами — плавать на поверхности желудочного сока, что является преимуществом для всасывающихся в желудке ЛВ.
Используя технологию наслаивания, липофильные ЛВ или вводят в сухом виде в ядро пеллет, или наслаивают на ядро при растворении их в неполярных растворителях таких, как спирт этиловый.
С целью достижения оптимального терапевтического профиля высвобождения ЛВ из пеллет осуществляются работы по модификации скорости и места перехода ЛВ в среду организма из ЛФ. Модификация высвобождения ЛВ из пеллет обеспечивается: подбором вспомогательных веществ, определенным видом твердой ЛФ и технологией ее получения. Классификация пеллет по получаемому профилю высвобождения приведена в табл. 3.
4.
К наиболее распространенным способам модификации относятся: нанесение полимерных покрытий, включение в состав гидрофобных полимеров, а также изготовление мукоадгезивных пеллет.
Таблица 3.4 — Классификация пеллет по профилю высвобождения из них лекарственного вещества Классификация пеллет по модификации высвобождения Вид модификации высвобождения Методы модификации высвобождения Модифицированное (сюда относятся пеллеты резервуарного типа).
Ускоренное высвобождение Нанесение ТДС (ЛВ в высокоаморфном состоянии) на нейтральное ядро пеллет; пеллеты, представляющие собой ТДС Контролируемое высвобождение.
Сочетание слоев, содержащих полимер, создающий осмотический или диффузионный барьер, и слоев с ускоренным или нормальным высвобождением Сочетание пеллет с различными профилями высвобождения Пролонгированное высвобождение.
Нанесение полимерной пленочной оболочки Введение полимера, создающего осмотический или диффузионный барьер, в состав пеллет Введение в состав пеллет гидрофобных веществ (воска) Применение техники обжига при получении пеллет Нанесение на поверхность пеллет полимера, обладающего мукоадгезивными свойствами Один из способов модификации высвобождения ЛВ — покрытие пеллет полимерной пленочной оболочкой. Его часто применяют благодаря сферической форме пеллет, идеальной для нанесения покрытия (ввиду низкого соотношения поверхность: объем для данного размера частиц и отсутствия граней).
Полимеры, используемые для нанесения в виде пленочного покрытия на пеллеты, делятся на 2 основные группы: эфиры целлюлозы и производные акриловой кислоты. По сравнению с пленками, образованными эфирами целлюлозы, пленки, полученные из производных акриловой кислоты (Eudragit® или Kollicoat®), более гибки. Поэтому они лучше подходят для покрытия пеллет, предназначенных для прессования.
В качестве гидрофобных веществ, обеспечивающих замедление высвобождения ЛВ из пеллет, используется воск. Он может выступать и в качестве матрицы, и как покрытие. Воск вводят в рецептуру в концентрации от 4 до 20%, предварительно тонко размолов его, или получив частицы; далее используют эмульгирование в водной фазе, при определенном температурном режиме, с применением ПАВ.
Пример технологии изготовления: частицы воска с определенным размером (зависит от размера частиц остальных вспомогательных веществ, вводимых в состав пеллет), смешивают с МКЦ (50%), гидрофильным ЛВ (40−46%) и получают пеллеты методом экструзиисферонизации. Затем пеллеты подвергают термической обработке (обжиг при температуре 100 °C, время экспозиции — 140 с; причем температура должна превышать температуру плавления воска, что обеспечивает более прочную и однородную структуру пеллет (расплавленный воск заполняет полости), а также выход воска на поверхность пеллет, увеличивая ее гидрофобность и снижая уровень высвобождения гидрофильных ЛВ.
Мукоадгезивные пеллеты применяются для пролонгации высвобождения ЛВ и обеспечения его локального всасывания в ЖКТ. Для получения мукоадгезивных пеллет, покрытых пленочной оболочкой, могут быть использованы следующие полимеры: гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), натрия альгинат, смесь ГПМЦ и карбопола, натрия карбоксиметилцеллюлозы (натрия КМЦ). В качестве ядра можно использовать сахарные сферы (Nonpareil 101, Frenund); на них наслаивается раствор ЛВ. Полимеры наносятся в виде спиртового раствора с ПВП (пример связывающего вещества) в качестве внешнего слоя с целью обеспечения адгезии. При введении такой лекарственной формы в организм можно достичь повышения биодоступности ЛВ за счет адгезии на определенном участке всасывания.
На современном рынке лекарственных препаратов представлены следующие пеллеты: ультоп (омепразол) — пеллеты, покрытые оболочкой, помещенные в твердую желатиновую капсулу; агренокс — капсулы с модифицированным высвобождением, содержащие таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые оболочкой; пеллеты дипиридамола и др.
Выводы по главе:
1. Получение лекарственных форм с модифицированным высвобождением на основе пеллет — одно из наиболее перспективных направлений.
2. Создание лекарственной формы на основе пеллет с модифицированным высвобождением характеризуется большим числом технологических подходов и возможностей к изменению скорости и продолжительности высвобождения лекарственного вещества, места его высвобождения, а также интенсивности действия, что в конечном итоге влияет на терапевтическую эффективность препарата.
Заключение
Несмотря на увеличивающийся поиск альтернативных способов введения и методов доставки лекарственного вещества, пероральные лекарственные формы (ЛФ) остаются наиболее популярными и удобными для пациента и составляют около 70% всех ЛФ. Для данного пути введения более всего подходят твердые ЛФ, что связано прежде всего с отработанной технологией и высокой точностью дозирования.
Таким образом, создание пероральных лекарственных форм с модифицированным высвобождением имеет важное значение, поскольку данный способ введения является одним из наиболее распространенных в клинической практике.
Пероральные системы доставки позволяют решать все основные задачи: изменять скорость, место и продолжительность высвобождения лекарственного вещества, а также интенсивность терапевтического эффекта препарата. Кроме того, пероральные системы доставки могут обладать дополнительными свойствами: защищать активные компоненты от деградации в ЖКТ под влиянием соляной кислоты и пищеварительных ферментов, увеличивать время транзита в верхних отделах ЖКТ, способствовать проникновению через эпителиальные барьеры. Основными направлениями модификации пероральных систем доставки являются:
облегчение процесса перорального приема для преодоления проблем, связанных с глотанием, и других состояний, маскирования вкуса лекарственных средств и т. п.;
задерживание в желудке лекарственной формы для преодоления быстрого времени транзита в верхних отделах ЖКТ;
улучшение всасывания в тонкой кишке (например, для труднорастворимых или высокомолекулярных веществ);
обеспечение целенаправленной доставки и высвобождения в разных отделах ЖКТ.
Однако в зависимости от фармакокинетических и фармакодинамических характеристик ЛВ часто возникает необходимость модифицировать его высвобождение из ЛФ, что позволяет изменить скорость и продолжительность его высвобождения, место высвобождения, а также выраженность терапевтического эффекта лекарственного средства (ЛС).
В настоящее время в фармацевтической технологии все чаще используется включение ЛВ в пеллеты. Это обусловлено их преимуществами — меньшей зависимостью времени пребывания пеллет в желудке от приема пищи и возможностью получения ЛФ с заданным профилем высвобождения ЛВ при сочетании пеллет с разными размерами.
Список литературы
Андреева Н.А., Золотухина Л. А., Ивченко О. Г., Михайлова С. А., Попова Е. А. Результаты изучения ассортимента таблетированных лекарственных препаратов в госпитальном сегменте локального фармацевтического рынка. В сборнике: Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции Сборник научных трудов. Волгоградский государственный медицинский университет, Пятигорский медико-фармацевтический институт. Пятигорск, 2014. С. 312−314.
Видаль-2016.
Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. — М.: Отдельное издание, 2016. — 1240 с.
Давыдова А.В., Джавахян М. А. Изучение влияния вспомогательных веществ на высвобождение активного компонента в мягкой лекарственной форме // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2014. Т. 12. № 12. — С. 37−38.
Леонова М. В., Белоусов Ю. Б. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и системы доставки лекарств. — М.: Литтерра, 2011. — 656 с.
Леонова М. В. Пероральные лекарственные формы с модифицируемым высвобождением // Справочник поликлинического врача. 2014. № 10. С. 66−70.
Миронова М.М., Ковалева Е. Л. Требования к производству вспомогательных веществ, используемых в составе лекарственных средств (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. 2015. Т. 49. № 5. С. 52−56.
Морозова Е.В., Морозов Ю. А., Морозов В. А., Анисимова В. П. Биофармацевтические исследования по выбору оптимальной композиции вспомогательных веществ для создания спрея противогрибкового действия // Владикавказский медико-биологический вестник. 2010. Т. X. № 17. С. 99−104.
Сысуев Б.Б., Плетнева И. В. Современное состояние исследований разработок в области инновационных лекарственных форм и их модификаций // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2014. № 4 (52). С. 7−12.
Тишков Т.М., Погребняк А. В. Вспомогательные вещества в создании инновационных пролонгированных лекарственных форм. В сборнике: Актуальные вопросы современной фармацевтической технологии Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. 2016. С. 156−159.
Южаков С. Лекарственные средства. Полный словарь-справочник. Серия: Медицинский бестселлер от соавтора Машковского. — М.: Отдельное издание, 2014. — 704 с.
Сысуев Б.Б., Плетнева И. В. Современное состояние исследований разработок в области инновационных лекарственных форм и их модификаций // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2014. № 4 (52). С. 7−12.
Видаль-2016.
Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. — М.: Отдельное издание, 2016. — 1240 с.
Андреева Н.А., Золотухина Л. А., Ивченко О. Г., Михайлова С. А., Попова Е. А. Результаты изучения ассортимента таблетированных лекарственных препаратов в госпитальном сегменте локального фармацевтического рынка. В сборнике: Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции Сборник научных трудов. Волгоградский государственный медицинский университет, Пятигорский медико-фармацевтический институт. Пятигорск, 2014. С. 312−314.
Видаль-2016.
Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. — М.: Отдельное издание, 2016. — 1240 с.
Леонова М. В. Пероральные лекарственные формы с модифицируемым высвобождением // Справочник поликлинического врача. 2014. № 10. С. 66−70.
Южаков С. Лекарственные средства. Полный словарь-справочник. Серия: Медицинский бестселлер от соавтора Машковского. — М.: Отдельное издание, 2014. — 704 с.
Леонова М. В., Белоусов Ю. Б. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и системы доставки лекарств. — М.: Литтерра, 2011. — 656 с.
Леонова М. В. Пероральные лекарственные формы с модифицируемым высвобождением // Справочник поликлинического врача. 2014. № 10. С. 66−70.
Леонова М. В. Пероральные лекарственные формы с модифицируемым высвобождением // Справочник поликлинического врача. 2014. № 10. С. 66−70.
Тишков Т.М., Погребняк А. В. Вспомогательные вещества в создании инновационных пролонгированных лекарственных форм. В сборнике: Актуальные вопросы современной фармацевтической технологии Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. 2016. С. 156−159.
Миронова М.М., Ковалева Е. Л. Требования к производству вспомогательных веществ, используемых в составе лекарственных средств (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. 2015. Т. 49. № 5. С. 52−56.
Морозова Е.В., Морозов Ю. А., Морозов В. А., Анисимова В. П. Биофармацевтические исследования по выбору оптимальной композиции вспомогательных веществ для создания спрея противогрибкового действия // Владикавказский медико-биологический вестник. 2010. Т. X. № 17. С. 99−104.
Видаль-2016.
Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. — М.: Отдельное издание, 2016. — 1240 с.
Давыдова А.В., Джавахян М. А. Изучение влияния вспомогательных веществ на высвобождение активного компонента в мягкой лекарственной форме // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2014. Т. 12. № 12. — С. 37−38.
Миронова М.М., Ковалева Е. Л. Требования к производству вспомогательных веществ, используемых в составе лекарственных средств (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. 2015. Т. 49. № 5. -С. 52−56.
