Клиническая фармакология витаминов

В результате изучения главы студент должен:

знать

• • механизм действия водорастворимых витаминов (аскорбиновая кислота (витамин С), витамины группы В — тиамин (витамин В1), рибофлавин (витамин В2), пиридоксин (витамин B (i), никотиновая кислота (витамин РР), цианокобаламин (витамин В12), биофлавоноиды (витамин Р), фолиевая кислота (витамин Вс, витамин В9), пантотеновая (витамин ВГ)) и паигамовая (витамин В15) кислоты) и жирорастворимых витаминов (А, D, E и К);
• • содержание витаминов в пищевых продуктах;
• • суточную потребность в витаминах;
• • клинические проявления недостаточности ряда витаминов;
• • профилактическое и лечебное действие при соответствующем гипои авитаминозе;
• • роль дефицита витаминов в развитии заболеваний внутренних органов, кожи и слизистых;
• • эффективность заместительной терапии;

уметь

• предупреждать НЛ Р и токсичность витаминов, их антагонистические свойства;

владеть навыками

• • обеспечения эффективного и безопасного применения комбинированных витаминных препаратов в разных лекарственных формах: таблетки, шипучие таблетки, драже, капсулы, сиропы;
• • использования многокомпонентных препаратов.

Витамины — это незаменимые пищевые вещества, т. е. такие компоненты пищи, которые абсолютно необходимы организму для поддержания жизненных функций, но которые сам организм не синтезирует или синтезирует в недостаточных количествах и потому должен получать в готовом виде: с нищей или (если в обычной пище их не хватает) в виде специальных добавок, в том числе препаратов. Специфические функциии витаминов в процессах жизнедеятельности представлены на рис. 17.1.

Витамины — это биологические катализаторы, без которых невозможно нормальное течение биохимических процессов. Витамины участвуют во всех биохимических процессах: обмене углеводов, белков и жиров; обеспечивают биохимические процессы окисления и восстановления, карбоксилирования, синтез аминокислот и реакции конденсации. Многие их этих реакций происходят под влиянием катализирующих белков, в которых роль коферментов играют ионы неорганических веществ. Витамины-антиоксиданты: аскорбиновая кислота (витамин С) и витамин Е (токоферолы), входят в систему антиоксидантной защиты организма от повреждающего действия активных, свободнорадикальных форм кислорода. В эту же группу можно включить ?-каротин, ликопин, лютеин и другие каротиноиды, которые независимо от наличия или отсутствия у них способности превращаться в витамин, А обладают собственной, не связанной с этим превращением антиоксидантной активностью, важной для организма. Антиоксидантной активностью обладают и многие биофлавоноиды. Аскорбиновая кислота, наряду с антиоксидантным действием, участвует в качестве кофактора в процессах ферментативного гидроксилирования. Активные формы витаминов-прогормонов обладают гормональной активностью. К ним относится витамин D, активный метаболит которого, 1,25-диоксивитамин D, функционирует как гормон в процессах обмена кальция. К этой же группе следует отнести и витамин А, гормональной формой которого является ретиноевая кислота, играющая важную роль в процессах роста и дифференцировки эпителиальных тканей. Витамин, А в форме ретиналя является простетической группой белка родопсина, преобразующего свет в нервный импульс. Применение витаминов проиллюстрировано на рис. 17.2.

Рис. 17.1. Специфические функции витаминов в процессах жизнедеятельности.

Большинство известных витаминов представлено не одним, а несколькими соединениями (витамерами), обладающими сходной биологической активностью.

Жирорастворимые витамины: ретинол, фитоменадион (Викасол), эргокальциферол, токоферола ацетат. Водорастворимые витамины; тиамин, рибофлавин, кислота фолиевая, кислота аскорбиновая, пиридоксальфосфат, рутозид (Рутин), пантотеновая кислота, глютаминовая кислота, никотиновая кислота, цианкобаламии.

Витамин А (ретинол, аксерофтол, антиксерофтальмический витамин, антииyфекционный витамин) имеет большое значение в формировании кожного покрова, способствует росту, развитию скелета, влияет на зрение, кожу и слизистую оболочку, повышает сопротивляемость организма к инфекционным заболеваниям. При недостатке его замедляется рост, слабеет зрение, выпадают волосы. Витамин, А обладает антиканцерогенным, иммуностимулирующим и антиоксидантным свойствами. Важен для поддержания здоровья глаз. Витамин, А оказывает нормализующий эффект на метаболизм эстрогенов. Дефицит витамина, А часто связывают с предменструальным синдромом (ПМС).

Рис. 17.2. Применение витаминов.

Он содержится в продуктах животного происхождения: рыбьем жире, печени, яйцах, молоке, мясе. В растительных продуктах желто-оранжевого цвета (морковь, помидоры, тыква) есть провитамин, А — каротин, который в организме человека превращается в витамин, А в присутствии жира пищи. Жирорастворимый витамин, А был открыт в 1940 г. и назван фактором роста, так как с его удалением при экстракции корма грызунов жирорастворителями наблюдались остановка роста и гибель. Спиртовая форма витамина А, ретинол, в организме окисляется до ретиналя (альдегид витамина А) и ретиноевой кислоты (вместо спиртовой группы образуется карбоксильная). Депонируется витамин, А в печени в форме эфиров пальмитиновой и уксусной кислот (ретинилпальмитата и ретинилацетата), а также в виде ретинилфосфата. Каротины (провитамины А) являются изопреноидами и образуются в растениях при фотосинтезе. Известны три типа каротинов: ?-, ?- и ?-каротины. Впервые каротины были выделены из моркови, отсюда и их название (carota — морковь), ?-, ?-Каротины содержат по одному ?-иононовому кольцу, и при их окислительном распаде образуется одна молекула витамина А. В молекуле ?-каротина — два ?-иононовых кольца, и он обладает большей биологической активностью, поскольку из него образуются две молекулы ретинола.

Комплекс витаминов группы В настоятельно рекомендуется при нервном напряжении, приеме противозачаточных таблеток, транквилизаторов или эстрогенсодержащих препаратов. Витамины группы В действуют синергически — гораздо эффективнее при приеме вместе, чем каждый витамин в отдельности.

Водорастворимый витамин В, (тиамин, антиневритический витамин, аневрин, бери-бери витамин, анти-бери-бери витамин) регулирует деятельность нервной системы, участвует в обмене веществ, особенно углеводном. Витамин В1 свое название — тиамин — получил из-за наличия в составе его молекулы атома серы и аминогруппы. В случае недостатка этого витамина отмечается расстройство нервной системы, а при отсутствии возникает болезнь бери-бери (проявление: полиневрит, нарушения сердечно-сосудистой системы, отеки). Тиамин (витамин В1) называют витамином энергии и оптимизма, он обеспечивает правильную передачу нервных импульсов, способствует поддержанию нормального аппетита, мышечного тонуса и психического здоровья, помогает нервной системе в борьбе со стрессами, поддерживает здоровье волос, кожи, глаз. Витамин В1 (тиамин) разрушается ферментом тиаминазой, которым особенно богата сырая рыба, в связи с чем дефицит тиамина часто встречается у северян.

Витамин В2 (рибофлавин, стимулятор роста, витамин роста, витамин G, лактофлавин) участвует в обмене веществ, влияет на рост, зрение. При недостатке витамина снижаются функция желудочной секреции, зрение, ухудшается состояние кожи. Рибофлавин (витамин В2) выполняет антиоксидантные функции, принимает участие в кроветворении, способствуя увеличению уровня гемоглобина и эритроцитов. Витамин В2 отличается от других витаминов желтым цветом (от лат. flavus — желтый). Однако, в отличие от окисленной желтой, восстановленная форма витамина бесцветна.

Витамин В3 (витамин РР, кислота никотиновая, никотинамид, ниацин, антипеллагрический витамин) входит в состав некоторых ферментов, участвует в обмене веществ. Витамин РР (никотиновая кислота) выделен в 1937 г. При сто отсутствии возникает болезнь пеллагра («шершавая кожа»). Его введение предохраняло от заболевания пеллагрой или излечивало ее. РР означает противопеллагрический (preventive pellagra). Никотиновая кислота является пиридин-3-карбоновой кислотой, никотинамид — се амидом. Оба соединения в организме легко превращаются друг в друга и поэтому обладают одинаковой витаминной активностью. Недостаток этого витамина вызывает утомляемость, слабость, раздражительность. Ниацин (витамин В3) является эффективным средством для укрепления сердечной мышцы и улучшения кровообращения. Он участвует в метаболизме белков, жиров и углеводов, необходим для нормального функционирования нервной системы и системы кровообращения, поддерживает деятельность сердца, контролирует содержание холестерина.

Витамин В5 (пантотеновая кислота, кальция пантотенат, антидерматитный фактор против дерматита цыплят, фильтратный фактор, пантотен, витамин ВХ). Лекарственная форма — пантотенат кальция. Витамин В5 широко распространен в природе, отсюда и сто название — пантотеновая кислота (от panthos — повсюду). Витамин открыт Р. Вильямсом в 1933 г., спустя десятилетие он уже был синтезирован химическим путем.

Витамин Вс, (пиридоксин, адермин, фактор У) включает группу трех природных производных пиридина, обладающих одинаковой витаминной активностью: пиридоксина, пиридоксаля, пиридоксамина, отличающихся друг от друга наличием соответственно спиртовой, альдегидной или аминогруппы. Витамин В6 часто называют «королем обмена аминокислот». Коферментные формы витамина В6 входят в состав аминотрансфераз, декарбоксилаз, изомераз. Аминотрансферазы участвуют в синтезе гормонов щитовидной железы, в биосинтезе гема гемоглобина и других гемсодержащих белков, обеспечивают синтез витамина РР из триптофана. Витамин В6 используют в лечении ПМС с 1940 г. Необходимость его использования объясняется, во-первых, тем, что витамин В6 участвует в регуляции обмена эстрогенов, во-вторых, тем, что он нормализует продукцию мозгом моноаминов, что приводит к снижению или исчезновению симптоматики ПМС. Витамин В6, облегчает симптомы ПМС, снижая негативное воздействие стресса, уменьшая задержку жидкости в организме и увеличивая снабжение кислородом женских половых органов. Витамин В6 участвует в синтезе нуклеиновых кислот, в обмене жирных и аминокислот, эффективен при атеросклерозе, сахарном диабете.

Витамин Вс (фолиевая кислота, фолацин, витамин В9, фактор роста цыплят). Индекс С произведен от англ, chicken — цыпленок, так как это соединение назвали из-за его способности излечивать анемию у цыплят. Витамин Вс обнаружили в 1930 г., когда было показано, что люди с определенным типом мегалобластической анемии поправлялись, употребляя в пищу дрожжи или экстракт печени. В 1941 г. фолиевая кислота была выделена из зеленых листьев (лат. folium — лист, отсюда и название витамина).

Витамин BV2 (цианкобаламин, кобаламин, антианемический витамин) имеет большое значение в процессе кроветворения. Злокачественная анемия (болезнь Алдисона — Бирмера) оставалась смертельным заболеванием до 1926 г., когда впервые для ее лечения применили сырую печень. Поиски содержащегося в печени антианемического фактора привели к успеху, и в 1955 г. Дороти Ходжкин расшифровала структуру этого фактора и сто пространственную конфигурацию с помощью метода рентгеноструктурного анализа. Структура витамина В12 отличается от строения всех других витаминов своей сложностью и наличием в сто молекуле иона металла.

Водорастворимый витамин С (аскорбиновая кислота, противоцинготный витамин, противоскорбутный витамин) был выделен в 1928 г., но связь между заболеваемостью цингой и недостатком витамина была доказана только в 1932 г. Витамин С является ?-лактоном, близким по структуре к глюкозе. Его молекула имеет два асимметрических атома углерода (4С и 5С) и четыре оптических изомера. Витамин С играет большую роль в окислительно-восстановительных процессах организма, влияет на обмен веществ. Недостаток этого витамина снижает сопротивляемость организма к различным заболеваниям. Отсутствие его приводит к заболеванию цингой. Функции витамина С удивительно многообразны. Являясь сильнейшим восстановителем, этот витамин обеспечивает защиту клеток организма от разрушений, наносимых свободными радикалами.

Витамин С необходим для синтеза коллагена — белка, составляющего основу соединительной ткани и обеспечивающего прочность кожи, сухожилий, связок, кровеносных сосудов и костей. Витамин С поддерживает работу сердечно-сосудистой системы организма. Витамин С укрепляет иммунную систему: способствует выработке организмом антител и стимулирует фагоцитарную активность лейкоцитов. Витамин С помогает снизить тяжесть простудных заболеваний и уменьшить их продолжительность. Повышает устойчивость организма к стрессу, инфекции и холоду. Витамин С участвует в метаболизме фолиевой кислоты и железа, повышая усвояемость железа, поступающего с пищей, в 2−3 раза. Стимулирует выработку печенью ферментов, помогающих детоксикации организма в условиях загрязненной окружающей среды.

Витамин С поддерживает здоровье зубов и костей — не только благодаря важной роли в выработке коллагена, но и напрямую влияя на рост клеток костной ткани. Исследования показали, что употребление витамина С в умеренных дозах положительно влияет на поддержание здоровья костной системы и снижает риск возникновения остеопороза. Кроме того витамин С помогает росту и восстановлению тканей, заживлению ран. Дефицит витамина С может привести к снижению сопротивляемости инфекциям, ухудшению заживления ран, гингивиту (воспалению десен), кровоточивости десен, носовым кровотечениям, анемии, воспалениям и болезненным ощущениям в суставах, сухости и ломкости волос, сухости и шелушению кожи и, возможно, набору массы тела, за счет снижения уровня метаболизма.

Тяжелой формой дефицита витамина С является цинга.

Большое количество витамина С требуется организму в процессе выздоровления — после болезней, хирургических вмешательств, ранений и др.

При длительном применении больших доз витамина С возможны возбуждение ЦНС (беспокойство, бессонница, чувство жара), угнетение функции инсулярного аппарата поджелудочной железы, появление сахара в моче, неблагоприятное действие на почки (из-за образования щавелевой кислоты), повышение артериального давления и свертываемости крови.

Витамин D (антирахитический витамин) был выделен в 1936 г. А. Виндаусом из рыбьего жира, излечивающего рахит. Он был назван витамином D3, так как ранее А. Гессом и М. Вейнштоком из растительных масел был выделен эргостерин, получивший название витамин D1. При воздействии на витамин D1 УФ-лучей образовывалось излечивающее рахит соединение — витамин D2, эргокальциферол («кальциферол» означает «несущий кальций»). Витамин D2, витамин D3 (колекальциферол) имеют большое значение в формировании костной ткани, стимулируют рост. При недостатке этих витаминов у детей развивается рахит, а у взрослых изменяется костная ткань. В растениях при УФ-облучении синтезируются и другие витамеры эргостерина (D4−7). Наиболее важным из группы витаминов D является витамин D3 — колекальциферол. Колекальциферол образуется в качестве промежуточного продукта при биосинтезе холестсрола (из 7-дегидрохолестерола) в клетках кожи человека под влиянием УФ-лучей. Однако витамин D: i является неактивным прогормоном, который путем гидроксилирования (25-гидроксилаза) сначала в печени превращается в 25-гидроксихолекальциферол (25-OHD2), а затем в почках, также путем гидроксилирования (1-гидроксилаза), в 1,25-дигидроксихолскальциферол (l, 25-(OH)2D3). Гидроксилирование в ночках может осуществляться и другим путем (24-гидроксилаза) с образованием 24−25-(OH)2D3. Гидроксилирование витамина D происходит в митохондриях. Необходимо отметить, что витамин D2 (эргокальциферол), содержащийся в растениях, в организме гидроксилируется тем же путем с образованием l, 25-(OH)2D2, который по биологической активности эквивалентен l, 25-(OH)2D3. Схема активирования витамина D в организме представлена на рис. 17.3.

Рис. 17.3. Схема активирования витамина D в организме.

В костной ткани l, 25-(OH)3D3 мобилизует кальций с использованием его для процессов минерализации кости. 1,25-Дигидроксивитамин D3 оказывает непосредственное влияние на почки, увеличивая реабсорбцию кальция и фосфора в почечных канальцах. Мышечная слабость, наблюдаемая при недостатке витамине D, объясняется влиянием этого гормона на обмен в мышечной ткани.

Витамин Е (токоферол, витамин размножения, антистерильный витамин) имеет большое значение в развитии плода, участвует в работе желез внутренней секреции, влияет на процессы размножения и нервную систему. В 1920;е гг. Г. Эванс сумел излечить бесплодие у крыс, содержащихся на синтетической диете, добавляя им в корм листья салата. Активное соединение, способствующее развитию эмбриона, было выделено также из масел зародышей пшеницы и других семян. Оно получило название токоферол (от греч. tokos — потомство, phero — несу). Натуральные формы токоферола обозначаются как RRR-a-токофсролы (R обозначает конфигурацию метильной группы) и имеют единственный стереоизомер. Синтетические формы называются all-rac-?-токоферолы и являются рацемической смесью из восьми стереоизомеров, из которых семь не найдено в природе. Основной биологически активной формой является RRR-?- токоферол. Свободная ОН-группа обусловливает свойства витамина Е как антиоксиданта. Кроме токоферолов к группе витамина Е относятся ?-, ?-, ?- и ?-токотриенолы — аналоги соответствующих токоферолов, которые отличаются от последних наличием двойных связей в боковой цепи. Витамин Е влияет па функцию половых и эндокринных желез, стимулирует деятельность мышц, участвует в обмене белков и углеводов. Витамин Е препятствует образованию тромбов и рекомендуется для комплексной защиты стенок кровеносных сосудов. Витамин Е участвует в процессах регуляции месячного цикла, способствует уменьшению болевых ощущений, нервного напряжения и раздражительности.

Витамин Е в очень высоких дозах вызывает головную боль, усталость, желудочно-кишечные проблемы, двоение в глазах и слабость мышц. Кроме того, в таких количествах он мешает действию витаминов A, D, К и ?-каротина.

Витамин К (антигеморрагический витамин) — нафтохиноны, несколько соединений с одинаковыми свойствами. За открытие витамина К Э. Дойзи и X. Дам в 1943 г. получили Нобелевскую премию.

Исторический экскурс

Датский биохимик Хсрник Дам выделил ранее неизвестный пищевой фактор из хлорофилла зеленых листьев и описал его как жирорастворимый витамин, назвав это вещество витамином К по первой букве скандинавского и немецкого слова «коагуляция», подчеркнув таким образом его способность повышать свертываемость крови и предотвращать кровотечения. Американский биохимик Эдуард Дойзи открыл химическую структуру витамина К.

Витамин К — это две группы хининов с боковыми изопреноилными цепями: витамин К, (филлохиноны) и витамин К2 (менахиноны). Филлохиноны открыты в растениях, а менахиноны имеются также и у животных. Единственная известная биологическая роль витамина К заключается в том, что он является коферментом ?-глутаматкарбоксилазы, карбоксилирующей глутаминовую кислоту с образованием ?-карбоксиглутаминовой кислоты. Механизм действия витамина К представлен на рис. 17.4.

Эта кислота является Са2±связывающей аминокислотой, которая необходима для функционирования кальцийсвязывающих белков. К таковым относятся:

• • факторы свертывающей системы крови — IX, VII, X и протромбин;
• • регуляторные белки (протеин С и протеин S), нуждающиеся в ?-карбоксиглутаминовой кислоте для Са2±индуцированпого взаимодействия с поверхностью клеточной мембраны;
• • белки минерализации костной ткани (костный ?-карбоксиглутаминовый протеин и др.); поскольку при дефекте синтеза костного ?-карбоксиглутаминового белка кальцифицируются артерии и хрящи, возможно, что его функцией является также контроль за внекостной кальцификацией;
• • витамин К-зависимый белок Gas 6, активирующий рост гладкомышечных клеток;
• • витамин К-зависимый сократительный белок хвостика сперматозоида.

Рис. 17.4. Механизм действия витамина К.

Общей особенностью всех витамин К-зависимых белков является формирование белковой сеточки, образованной ?-карбоксилутаминовой кислотой, связанной с кальцием. Такая сеть впервые была описана для протромбина. Протромбин в присутствии Са2+ связывается с биомембраной, что является необходимым условием для реализации процесса свертывания крови.

Витамин Р (рутозид, рутин) устраняет повышенную проницаемость капилляров, укрепляет сосудистую стенку, уменьшая ее отечность и воспаление. Обладает антиагрегантным действием, что способствует улучшению микроциркуляции. Капилляроукрепляющим действием обладают растительные биофлавоноиды (рутин, катехины, кверцетин, цитрин, гесперидин, эриодиктиол, цианидин). Всего известно около 150 биофлавоноидов, обладающих сходными биологическими действиями. В 1936 г. А. СентДьердьи из кожуры лимона выделил действующее начало, уменьшающее ломкость, проницаемость капилляров у больных с геморрагическим диатезом и у цинготных морских свинок. Оно получило название витамин Р (от англ, permeability — проницаемость).

Исторический экскурс

Сент-Дьердьи Альберт (1893−1986) — американский биохимик венгерского происхождения. В 1927 г. впервые сумел выделить витамин С и провел фундаментальные исследования в области биологического окисления, за что в 1937 г. был удостоен Нобелевской премии. В 1936 г. открыл витамин Р.

Витамин Н (биотин). При недостатке биотина наблюдаются: сухость и нездоровый оттенок кожи, бледный гладкий язык, сонливость, болезненность и слабость мышц, потеря аппетита и тошнота, ухудшение состояния волос, замедляется рост. Здоровая микрофлора кишечника синтезирует биотин в достаточном для организма количестве. Поэтому употребление продуктов, нормализующих микрофлору кишечника (молочнокислые продукты, квашеная капуста) оказывает хотя и косвенный, но значительный вклад в обеспечении потребности организма в биотине. Специфические функции витаминов представлены в табл. 17.1.

Таблица 17.1

Специфические функции витаминов