Развитие молочной железы

В ходе роста и развития молокообразующего аппарата и подготовки к секреции существенно изменяются структура и функция тканей молочной железы. Морфогенез молочной железы (маммогенез) начинается в эмбриональный период. У эмбрионов по обеим сторонам живота в виде узких длинных полосок утолщенного эпителия закладываются так называемые млечные (молочные) линии. По мере роста млечные линии уменьшаются в длине, становятся прерывистыми и образуют серию эктодермальных утолщений (млечных бугорков). Развивающиеся млечные бугорки опускаются в мезенхиму и преформируются в млечные почки — первичную структуру будущих молочных желез. Мезенхима, разрастаясь, дает начало будущей соединительной и жировой ткани. Уже на ранних этапах эмбрионального развития отмечаются различные соотношения эпителиальной и мезенхимальной частей зачатка органа. Развитие жировой ткани у телочек начинается гораздо раньше, чем у бычков, и раньше, чем формирование жировых клеток обнаруживается в подкожной жировой клетчатке.

Во время роста млечной почки мезодерма дифференцируется на четыре слоя:

предшественник мускулатуры соска (слой, ближайший к млечной почке);

будущая строма соска;

мезенхимальные клетки, рыхло окружающие ветвящиеся окончания протоков, образуют в дальнейшем соединительную ткань долек и долей;

предшественник внутридольковых перегородок и межальвеолярной соединительной ткани.

Мезенхима не только источник развития опорного аппарата органа, она принимает особое участие в процессах дифференцировки клеток молочной железы как в эмбриональный период, так и в ходе предлактационной подготовки молочной железы. К моменту рождения у плодов большинства видов животных оказываются сформированными соски, связочный аппарат и междольковые перегородки.

От рождения до наступления половой зрелости в молочной железе происходит развитие системы протоков. Например, у телок в возрасте 6 мес молочная железа имеет цистерну с небольшой полостью, куда открывается разветвленная система протоков. Увеличение размера вымени в этот период происходит в основном за счет роста жировой и соединительной ткани. Наиболее интенсивное развитие молочной железы начинается перед первой течкой в период половой зрелости и сопровождается образованием нежной и хорошо васкуляризированной ткани вокруг протоков и их эпителиальных почек. До наступления беременности дольчатоальвеолярный маммогенез выражен очень слабо, и только во время беременности система протоков и дольчато-альвеолярная система достигают своего максимального развития. Наряду с собственно клеточными изменениями в период предлактационного становления структуры альвеолярной системы существенно изменяется цитоархитектоника ткани молочной железы. Эстрогены, как правило, стимулируют рост протоков, а прогестерон совместно с эстрогенами ответствен за рост и развитие альвеол. Важно отметить, что процессы развития миоэпителиальных клеток контролируют эстрогены. Развитие миофибриллярного аппарата и другие признаки дифференциации клеток миоэпителия наблюдают при введении эстрадиола девственным животным, прогестерон подобного действия не оказывает. Впрочем, прогестерон оказывает тормозящее влияние и на деятельность зрелой миоэпителиальной клетки в лактационный период, увеличивая латентный период молоковыделительной реакции альвеол на окситоцин и ацетилхолин.

Для успешного развития альвеолярного отдела молочной железы необходимо присутствие таких гормонов, как кортикостероиды (глюкокортикоиды) и пролактин. При авторадиографическом исследовании на гистологических срезах меченные радиоактивным изотопом (тритием) эстрогены связываются исключительно с железистой тканью органа. Повышение содержания половых стероидов вызывает усиление секреции пролактина и, возможно, соматотропного гормона. Установлено, что введение эстрогенов и прогестерона способствует усилению кровоснабжения молочной железы, число капиллярных сплетений вокруг протоков значительно возрастает.

Из недифференцированных групп клеток, накапливающихся в результате интенсивной пролиферации в ампулообразных концевых утолщениях протоков, начинают формироваться альвеолы благодаря особенностям межклеточных взаимодействий. Влияние мезенхимы, способствующее дифференциации клеток секреторного эпителия, конечно, неравнозначно сказывается на всех клетках клеточного скопления. Известно ее преимущественное влияние на периферический слой клеток за счет индуцирующего мезенхимального фактора.

Анализ морфологической картины показал, что до второй трети беременности молочная железа заполнена главным образом огромными прозрачными жировыми клетками (липоцитами) с оттесненными к периферии тонким слоем цитоплазмы и сплюснутыми ядрами. Эти клетки составляют объединения из отдельных долек, разделенных между собой и поддерживаемых тяжами из рыхлой соединительной ткани. В соединительнотканой строме отмечали кровеносные сосуды. Известно, что около 50% жировой ткани составляют клетки стромы (а не жировые), являющиеся строительным материалом для будущей паренхимы молочной железы.

В последней трети беременности жировые клетки молочной железы, как правило, постепенно замещаются соединительнотканой стромой, причем этот процесс сопровождается значительным выведением триглицеридов из жировой клетки и использованием их в пластическом и энергетическом обеспечении развивающегося органа. Впоследствии все жировые клетки замещались, а на их месте начиналась интенсивная пролиферация недифференцированных клеток галактофорных каналов с мелкими темноокрашенными ядрами.

Тяжи пролиферирующих недифференцированных клеток встречаются и среди жировых клеток на тех участках, где еще не закончилось их замещение железистой паренхимой. Из недифференцированных скоплений клеток формировались альвеолы четко выраженной сферической формы. Учитывая миграционные возможности клеток зачатков альвеол, можно предполагать «сортировку» и взаимную пространственную ориентацию клеточных элементов будущей альвеолы. Одной из причин, обусловливающих формирование альвеолы из скопления клеток, являлись, возможно, складывавшиеся в этот период межклеточные взаимосвязи. Клетки зачатка альвеолы, непосредственно контактировавшие с окружающей соединительной тканью мезенхимального происхождения, находятся в преимущественном положении по отношению к индуцирующим влияниям, так как через соединительнотканую строму окружающих альвеол проходила капиллярная сеть, обеспечивавшая благоприятные условия для метаболизма этих клеток. Вполне очевидна первоочередность этих наружно расположенных клеток в процессе дифференцировочных превращений, а также изменений поверхностных мембран.

Создание комплекса мембранных органелл, новых для клеточной поверхности, способствовало объединению клеток наружного слоя в сферический монослой вдоль внутренней поверхности альвеол, который характеризовался метаболической и регуляторной кооперацией различных клеточных популяций. Клетки, не подвергшиеся индуцирующим влияниям, отслаивались, а затем подвергались дегенеративным изменениям и деструкции с помощью протеолитических ферментов лимфоидных клеток и автолиза, очищавших просвет альвеолы и выводного протока для выведения секрета в лактационный период. В альвеоле оставались только наружно расположенные клетки, что обусловливало формирование монослоя секреторного эпителия, выстилавшего полость.

В молочной железе в период, предшествующий родам, происходят интенсивные иммунобиологические процессы. В первичном молочном секрете за 5…12сут до родов содержалось значительно больше иммунологических факторов (Ти В-лимфоцитов, иммуноглобулинов, лизоцима, естественных антител), чем в молозиве, взятом сразу после родов. Имеются сведения о важной роли клеточных и неклеточных элементов внутридольковой соединительной ткани в период дифференцировки и инволюции молочной железы у лабораторных животных. Важно отметить, что подавление деятельности регионарного лимфатического узла (источника лимфоидных клеток) существенно нарушает морфологические процессы и подавляет развитие структуры альвеолы.

Одним из важных процессов становления лактации является период завершения маммогенеза, когда происходит формирование структуры железистой паренхимы органа. Особая роль принадлежит иммунокомпетентным клеткам (сегментоядерные лейкоциты, лимфоциты и макрофаги) как локальным регуляторам, оказывающим влияние на течение целого ряда ключевых процессов. Таким образом, при формировании окончательной структуры альвеолярного отдела молочной железы лимфоидные клетки полости альвеол наряду с образованием иммунологических факторов молозива, вероятно, участвуют в формировании альвеолярного комплекса и дифференцировке секреторных клеток молочной железы. Включение в процесс дифференцировки индуцирующих влияний мезенхимы и аутоиммунных процессов дополняется специфическими изменениями в структуре секреторных клеток и их мембран, приуроченными к периоду становления лактационной функции. Поэтому своеобразие состава молозива и его отличие от зрелого молока определяются интенсивностью аутоиммунных процессов. Оценивая клеточный состав молозива в первый день после родов, можно судить о полноценности иммунобиологических процессов, предшествующих началу лактационного периода. Высокое содержание в молозиве клеток лимфоидной природы (макрофагов, нейтрофильных лейкоцитов и лимфоцитов) и наличие признаков их активации (образование агрегатов из 3 и более клеток) свидетельствует о высокой эффективности аутоиммунных процессов подготовки молочной железы к лактационному периоду. Слабость иммунной системы или отвлечение резервов иммунной системы на борьбу с другими антигенами приводит к нарушению предлактационной подготовки органа и последующей гипогалактии.

Молозиво выделяется в первые 5…7 сут лактации и существенно отличается от зрелого молока (табл. 10.1).

10.1. Химический состав секретов молочной железы, %.

Молозиво обладает высокой биологической ценностью и калорийностью и является незаменимой пищей для новорожденных. В молозиве коровы содержится в два раза больше сухих веществ, белков в 1—5 раз больше, альбуминов и глобулинов в 20—25 раз, а минеральных солей в 1,5 раза больше, чем в молоке. Повышенное содержание магния, обладающего послабляющим действием, способствует активации перистальтики кишечника новорожденных и удалению первородного кала (мекония). Белки молозива по своему аминокислотному составу даже более полноценные, чем молочные. Вместе с этим с молозивом новорожденные животные получают иммуноглобулины, которые способны всасываться в кишечнике, не разрушаясь. Таким образом, за счет иммунитета, сформированного в организме матери в ходе пассивной иммунизации, детеныш приобретает свой собственный физиологический иммунитет, предохраняющий его в начальном периоде жизни от патогенной микрофлоры. Наряду с иммуноглобулинами молозиво содержит лизоцим, оказывающий свое антибактериальное действие.

В процессе жизнедеятельности организм животного постоянно вступает в контакт с различными антигенами окружающей среды. В отличие от взрослого организм новорожденного, почти полностью изолированный от антигенов плацентарным барьером в процессе внутриутробного развития, обладает лишь минимальным количеством собственных антител. Даже если бы организм новорожденного был в состоянии так же интенсивно, как организм взрослого животного, реагировать на различные антигены, ему бы потребовалось очень много времени для выработки достаточного количества антител, необходимых для защиты. Последствия из-за отсутствия собственных антител или более слабой по сравнению со взрослым организмом иммунореактивности новорожденного компенсируются передачей ему материнских антител.

По времени передачи материнских антител млекопитающих можно разделить на три большие группы (табл. 10.2). В первую группу с послеродовой передачей материнских антител можно объединить всех копытных (жвачные, лошади и свиньи). Во вторую группу с предродовой передачей антител входят морская свинка, кролик, человек. В третью группу животных, обладающих преди преимущественно послеродовой передачей, входят собака, мышь и крыса.

10.2. Тип ллацентации и пассивная передача иммунитета (X —степень передачи, О — отсутствие передачи).

Пассивный иммунитет у копытных животных передается с молозивом, у собак и мышевидных грызунов передача антител продолжается в молочный период лактации.

Материнские антитела попадают в кровообращение плода до рождения через сосуды желточного мешка или плаценту, а после рождения — с молозивом через стенку кишечника, обеспечивая ему, как и взрослым особям, защиту против внедряющихся в организм возбудителей болезни (табл. 10.3).

10.3. Передача пассивного иммунитета.

Пассивная передача материнских антител плодам в утробный период во многом определяется типом плаценты. Эпителиохориальная (у моногастричных копытных) и синдесмохориальная (у жвачных животных) плаценты, состоящие из шести слоев, не пропускают антитела; эндотелиохориальная плацента (у плотоядных) из четырех слоев частично пропускает антитела; гемохориальная плацента (у приматов, грызунов) из трех слоев пропускает полностью или частично антитела; однослойная гемоэндотелиальная плацента (у морских свинок, кроликов на поздней стадии беременности) полностью пропускает антитела матери (табл. 10.4).

Однако и здесь проницаемость плаценты для разных классов иммуноглобулинов различна. Иммуноглобулины классов IgA, IgE и IgM практически не проходят через плаценту, а из иммуноглобулинов класса IgG фракция IgG ! проходит лучше, чем IgG₂.

Исходя из вышесказанного, можно полагать, что для большинства новорожденных животных именно молозиво является единственным и основным источником антител.

Молозиво в организме выполняет две важные биологические функции — питательную и защитную. Первая определяется высоким содержанием в нем энергетических и биологически активных веществ. В молозиве более высокое по сравнению с молоком количество сухих веществ, белков, жиров, минеральных компонентов. Уровень белка в молозиве в 2—3 раза выше, чем в молоке. Основную массу белков молозива составляют иммуноглобулины, обеспечивающие его вторую функцию.

Антитела из молозива должны пройти через стенку кишечника в неизмененном виде, поэтому в первые дни жизни у новорожденного (24…36 ч) наблюдается так называемый покой ферментативного пищеварения. В желудочном соке отсутствует свободная соляная кислота, а пищеварительные ферменты желудка и кишечника находятся в неактивном состоянии. Слизистая оболочка тонкого отдела кишечника способна пропускать ряд компонентов молозива без предварительного их расщепления — в первую очередь материнские антитела и лимфоциты, обеспечивающие иммунную защиту.

В молозиве животных содержатся три основных класса иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG, способные обеспечить полноценную защиту. Наиболее интенсивное всасывание иммуноглобулинов в желудочно-кишечном тракте новорожденного животного происходит в первые 24 ч его жизни и продолжается около 96 ч.

Иммунные глобулины накапливаются в молочной железе двумя путями. Первый путь — это занос с кровью (иммунитет трансжелезистый), при этом титр антител в молозиве зависит от их концентрации в крови матери. Второй путь — выработка антител в молочной железе в ответ на проникновение антигена (иммунитет диалетический). Установлено, что молочная железа содержит большое количество плазменных клеток, которые продуцируют иммунные глобулины. Экспериментальные данные подтверждают, что при введении антигенов непосредственно в молочную железу можно получить высокий титр антител в молозиве и молоке. Накопление антител в молочной железе и появление их в молозиве происходят непосредственно перед родами. Установлено, что у здоровых животных, содержащихся в нормальных условиях и на сбалансированном рационе, уровень антител в молозиве в 3…15 раз выше, чем в крови. Основную массу иммуноглобулинов молозива составляют IgG, содержание которых резко снижается на 5…7-е сутки и сохраняется на таком уровне в молоке. Иммуноглобулины класса М молозива состоят из смеси молекул, часть которых перешла из сыворотки крови, а другая — синтезировалась в плазматических клетках молочной железы.

Главным источником лизоцима у новорожденных также служит молозиво. Наиболее оно богато лизоцимом в первый день лактации.

Молозиво содержит необходимый набор витаминов. Особенно важно присутствие витамина, А — одного из факторов, обеспечивающих состояние естественной резистентности организма животных. Если учесть, что биотрансформация Р-каротина в витамин, А у млекопитающих животных до месячного возраста отсутствует, то основным его источником в раннем постнатальном периоде будет молозиво и молоко.

Можно отметить, что для новорожденных животных молозиво является основным источником защитных факторов и во многом определяет их способность противостоять неблагоприятному воздействию факторов внешней среды. Любые отклонения в составе молозива, появление в нем токсических веществ могут привести к тяжелым негативным последствиям. Следует помнить, что пассивно приобретенный иммунитет направлен прежде всего против тех антигенов, с которыми была в контакте мать, и эффективен лишь в том случае, если новорожденное животное растет в той же среде и сталкивается с той же микрофлорой, что и его мать. При перевозке животных в другие регионы повышается вероятность встречи с такими возбудителями, против которых у них нет материнских антител. Повышенная в этом случае опасность заражения должна компенсироваться строгим соблюдением санитарно-гигиенических правил содержания и кормления, а также своевременной и высокоэффективной специфической профилактикой.

На протяжении молозивного периода в секрете молочной железы поддерживается высокое содержание нейтрофилов, обладающих мощным цитотоксическим действием и способных эффективно фагоцитировать обломки клеток, инородные частицы и микроорганизмы. Удаляемые из молочной железы отмирающие клетки эпителия альвеол и протоков фагоцитируют макрофаги, а присутствующие в молозиве эозинофилы уменьшают проявления иммунных реакций, нейтрализуя гистамин и кинины. Базофильные лейкоциты наряду со своей способностью к фагоцитозу могут выделять физиологически активные вещества — гепарин и гистамин, обладающие сосудорасширяющим действием. После завершения молозивного периода количество клеток в молоке снижается и они вновь появляются лишь в конце лактационного периода — в начале сухостойного периода, когда инволюция железистой паренхимы проходит с использованием подвижных и оседлых макрофагов, а альвеолярную ткань вытесняет жировая.