Негативная и позитивная селекция лимфоцитов

Почему В- и Г-клетки не реагируют на собственные антигены организма? Это обусловлено тем, что важнейшим этапом их созревания является так называемая негативная («отрицательная») селекция.

Как уже было сказано, развитие^{-лимфоцитов} идет в красном костном мозге. Деление стволовых клеток и последующая случайная сборка генов легкой и тяжелой цепей антител приводят к возникновению миллионов типов В-лимфоцитов — потенциальных предшественников клонов. Однако перед выходом В-клеток в кровоток и перемещением в лимфатические узлы происходит оценка их способности реагировать на эпитопы собственных белков организма (аутоантигены).

Для этого особая группа АПК (клетки стромы красного костного мозга) презентируют на своей поверхности фрагменты не чужеродных, а собственных белков. Рецепторы будущих В-лимфоцитов контактируют с этими эпитопами, и если обнаруживается высокая степень сродства — запускается процесс саморазрушения (апоптоз). В целом погибает около 70% В-клеток. Столь строгая селекция позволяет резко снизить вероятность аутоиммунной реакции — выработки в последующем антител на собственные белки организма.

Вместе с тем, клетки стромы не способны презентировать все многообразие эпитопов, а В-лимфоцит может (по чисто случайным причинам) так и нс встретиться со «своим» аутоантигеном. В результате аутоиммунные заболевания все же возникают (см. параграф 5.11).

АПК стромы красного костного мозга после контакта с аутореактивной В-клеткой презентируют на своей наружной мембране белок FASL. Его молекула взаимодействует с рецептором FAS, находящимся на поверхности В-лимфоцита, что и запускает апоптоз. «Чужие» для организма матери клетки оболочек эмбриона (входят в состав плаценты) защищаются от атаки иммунной системы также с помощью FASL.

В случае Г-клеток негативному отбору предшествует позитивная («положительная») селекция. Она состоит в том, что еще не созревшие Г-лимфоциты (CDA⁺CD8⁺ клетки; рис. 5.12) контактируют с поверхностными (кортикальными) клетками тимуса, несущими белки обоих типов ГКГС. Если 7-рсцсптор надежно контактирует с ГКГС-I, то такой лимфоцит в дальнейшем станет '/-киллером (на его мембране сохранится CDS); если — с ГКГС-И, то перед нами — 7-хелпер (ему будет свойственен CD А). Если Г-рецептор не проявляет сродства к белкам ГКГС либо активно соединяется как с ГКГС-I, так и с ГКГС-П — запускается апоптоз такой Г-клетки.

Г-лимфоциты, успешно прошедшие позитивную селекцию, подвергаются затем во внутренней части тимуса проверке на способность взаимодействовать с аутоантигенами. Этот процесс аналогичен уже описанному для В-клеток (негативная селекция). В результате двух этапов отбора погибает около 98% Г-лимфоцитов. Но и это не предохраняет полностью от аутоиммунного реагирования. Причем при некоторых его типах выработки аутоантител не наблюдается (благодаря апоптозу соответствующих клонов В-клеток), однако реакция Г-хелперов присутствует: прежде всего, активно размножаются Гж-1, усиливающие воспалительный процесс.

После завершения селекции Ви Г-клетки выходят в кровоток и перемещаются в лимфатические узлы либо другие приспособленные для них «места обитания» (стенки ЖКТ и дыхательных путей, кожу, селезенку). Время от времени лимфоцит способен менять место локализации. Это способствует расселению активированных клонов.

CD4fCD8+ клетки; предшественницы.	Сродство к ГКГС-1.	Сродство к ГКГС-П.	Результат позитивной селекции.	Сродство к аутоантигенам.	Результат негативной селекции.	Дальнейшее развитие.
	Да.	Пет.	CDS+ клетка.	Пет.	Г-киллер
	Да.	Нет.	То же.	Да.	Апоптоз.
	Нет.	Да.	CDA+ клетка.	Нет.	Г-киллер
	Нет.	Да.	То же.	Да.	Апоптоз.
	Да.	Да.	Апоптоз.
	Нет.	Нет.	То же.

Рис. 5.12. Процессы позитивной и негативной селекции, происходящие в тимусе:

описание см. в тексте; отметим высокий процент гибели клеток — предшественниц клопов 7-лимфоцитов Важно осознавать, что разные части нашего организма (ткани, органы) иммунологически представляют собой как бы отдельные «государства» со своими «порядками» (содержанием цитокинов) и «населением» (клопами лимфоцитов). Общение между «государствами», конечно, происходит, и миграция клеток имеет место, по все же определенная обособленность сохраняется. Этим объясняются, например, случаи, когда симптомы аллергии имеют место только в определенной части тела (дерматиты, астма и т. п.).

Если проводить аналогию с ЦНС, то иммунная система — «мозг», в котором «нейроны» непрерывно перемещаются с места на место. Причем именно такое перемещение позволяет переносить информацию (менять локальную концентрацию цитокинов) и распространять иммунологическую память.