Эпидемиология ХПН. 
Хроническая почечная недостаточность. 
Механизмы повреждения почек. 
Подходы к лечению

Встречаемость ХПН (число больных на 1 млн населения) составляет примерно 150—200, отражает в определенной степени уровень обеспеченности методами внепочечного очищения.

Распространенность ХПН (число новых больных ХПН, которым требуется лечение гемодиализом, на 1 млн населения в год) колеблется в очень широких пределах: от 18—19 до 67—84.

Нарушения, сопровождающие ХПН

1) Нарушения обмена веществ Существует ряд общих положений о связи биохимических и других изменений с клиническими проявлениями ХПН. При склерозировании 75—80% нефронов теряется способность к дальнейшей гипертрофии у оставшихся нефронов, что обусловливает наличие лишь минимальных резервных возможностей почек, клинически проявляющееся снижением толерантности к приему натрия хлорида, калия хлорида и воды, а также быстрым развитием декомпенсации ХПН в стрессовых ситуациях. Кроме того, клинические симптомы, биохимические и другие изменения при ХПН, независимо от ее причины, связаны со следующими нарушениями:

• 1) с непосредственным ухудшением выделительной (гиперазотемия и другие.), синтетической (снижение продукции эритропоэтина) и других функций почек;
• 2) с воздействием так называемых вторичных факторов, которое направлено на компенсацию первичных нарушений (например, удаление солей кальция из костей с целью компенсации ацидоза);
• 3) с поражением других органов и систем (развитие перикардита, гиперпаратиреоза), обусловленным изменением жизнедеятельности каждой клетки организма с нарушенным гомеостазом, связанным с воздействием первичных и вторичных патогенетических факторов.

Продукты обмена веществ с потенциальным токсическим действием у больных с ХПН:

Мочевина Диаминоксидаза Цианаты Ароматические амины Полипептиды Средние молекулы Метилгуанидины Креатинин Алифатические амины Мочевая кислота Глюкуроновая кислота Пиридиновые нуклеотиды Индикан Липохромы Фенолы Паратгормон Моноаминоксидаза Глюкагон Клиническим проявлениям обычно предшествуют нарушения обмена веществ, которые нарастают с различной скоростью при медленном и быстром прогрессировании ХПН. Отсутствие токсического действия креатинина или фенола, введенных в большом количестве животным, предполагает выраженный суммарный эффект потенциально токсических веществ при недостаточном их выведении из организма и при наличии водно-электролитных расстройств.

Мочевина У здорового взрослого при приеме с пищей в среднем 62,5 г/сут белка в результате обменных процессов образуется около 10 г азота (азот мочевины составляет 40— 50%), который экскретируется с мочой. В организме голодающего человека ежедневно разрушается до 60 г тканевых белков (до 20 г азота). У больных с ХПН при обычном режиме питания геперазотемия (повышение остаточного азота, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, аммиака, аминокислот) появляется при уменьшении количества действующей паренхимы до 20% от нормы.

В этих условиях в каждом из оставшихся нефронов уровень клубочковой фильтрации, концентрация азота, его экскреция с мочой достигают максимальной величины. Однако из-за уменьшения количества нефронов экскреция азота с мочой оказывается недостаточной по сравнению с его продукцией, что ведет к гиперазотемии, которая увеличивается по мере продолжающегося склероза почечной ткани.

При ХПН гиперазотемия обусловлена в основном повышением содержания мочевины (ее доля составляет до 80% от всего небелкового азота), с накоплением которой, помимо диуретического эффекта, связывают появление у больных апатии, тошноты, головной боли и других клинических симптомов.

Цианаты Цианаты могут образовываться из мочевины. Ионы цианатов вступают в необратимую реакцию с N-терминальной группой многих белков и при высоких его концентрациях ингибируют многие энзимы, содержание которых в плазме становится намного меньше, чем в клетке.

Гуанидины В последние годы в развитии уремической интоксикации и геморрагического синдрома придают определенное значение гуанидинам. При ХПН полипептиды, гуанидиновые соединения и другие органические вещества накапливаются в тканях и в жидкостях организма. Алифатические амины, глюкуроновая кислота, индикан, свободные и связанные фенолы накапливаются больше в головном мозге, чем в жидкостях организма. Предполагают, что задержка гуанидинсукциниловой кислоты (предшественник креатинина) в условиях нарушения ее экскреции и азотистого обмена ведет к изменению аденозиндифосфатной активации тромбоцитарного фактора III с последующей кровоточивостью, а также к ингибированию трансформации лимфобластов в лимфоциты.

С гиперурикемией связывают так называемые уремические артриты. Некоторые авторы показали ингибирование энзимов при введении ароматических и алифатических энзимов. Линейная связь между изоэнзимом 8-карбоангидразы и клиренсом эндогенного креатинина может быть одним из показателей адаптации к метаболическому ацидозу.

«Средние молекулы».

В последние годы уремическую токсичность связывают с веществами, имеющими молекулярную массу 300—500 дальтон («средние молекулы»). Это предположение основывается на известном факте о лучшем состоянии больных с ХПН (не было нефропатии, остеодистрофии), которым проводили перитонеальный диализ, по сравнению с больными, которым проводили гемодиализ, несмотря на высокую гиперазотемию. Гемофильтрация и гемосорбция, которые способствуют элиминации средних молекул и их подфракций, успешно применяются при гемодиализе у больных с ХПН. Однако указанная гипотеза о токсическом действии средних молекул не подтверждена рядом экспериментальных данных.

С высокой активностью паратгормона, свойственной ХПН, связывают зуд и изъязвления кожи, импотенцию, гиперлипидемию, неврологические нарушения и поражение костей.

Водно-электролитные расстройства При ХПН нарушается способность почек концентрировать мочу. При ограничении жидкости возникают отрицательный водный баланс и гиперосмия; при избыточном ее введении — положительный водный баланс и гипоосмия, гипонатриемия, клинически проявляющиеся симптомами дегидратации и гипергидратации (отеки, гиперволемия). При отсутствии учета количества введенной жидкости, которое должно быть равно объему выведенной жидкости, у больных с ХПН легко развиваются вышеуказанные нарушения водного баланса.

а) Нарушение баланса натрия При ХПН нарушение баланса натрия приводит к уменьшению или увеличению его содержания в организме. Гипонатриемия обусловлена осмотическим диурезом. В развитии повышенной экскреции ионов натрия (солетеряющий синдром) с мочой при ХПН определенное значение придается альдостерону и «натрийуретическому» гормону. При солетеряющем синдроме выводится с мочой до 6—8 г/сут ионов натрия (соответствует 12—16 г натрия хлорида), что составляет 59—66% от количества, профильтрованного в клубочках. Однако при снижении клубочковой фильтрации происходит задержка ионов натрия, сопровождающаяся гипергидратацией, нарастанием артериальной гипертензии.

При оценке показателей натрия в крови необходимо учитывать состояние водного баланса, так как при внеклеточной гипергидратации возможна ложная гипонатриемия, а при дегидратации — ложная гипернатриемия. Поэтому у больных с ХПН необходимо периодическое исследование баланса натрия, который дает объективную оценку его обмена. Необходимость коррекции нарушенного обмена натрия диктуется известным фактом о том, что гипонатриемия вследствие недостаточного его введения или лечения диуретиками ведет к гиповолемии и циркулярной недостаточности с последующим ухудшением функции оставшихся нефронов и нарастанием гиперазотемии. В результате задержки натрия отмечаются артериальная гипертензия, гиперволемия и отеки.

б) Нарушение обмена калия У больных с ХПН нарушение обмена калия проявляется гипокалиемией или гиперкалиемией, изменением содержания ионов калия в клетке, что сопровождается расстройством функции скелетной мускулатуры, сердца и других органов. Гипокалиемия (ниже 4 ммоль/л), которая нередко наблюдается при ХПН, проявляется полиурией и может быть обусловлена повышенной секрецией калия в канальцах, а также может быть следствием пониженной его абсорбции или увеличенной секреции в желудочно-кишечном тракте.

Стойкая гиперкалиемия (свыше 6 ммоль/л), как правило, отмечается в терминальной стадии ХПН и нередко является причиной остановки сердца в фазе систолы. Задержка ионов калия в организме может быть обусловлена значительным снижением фильтрационной функции почек, неспособностью канальцев секретировать ионы калия у некоторых больных с ХПН и выраженной полиурией при недостаточном введении натрия хлорида. Иногда причиной гиперкалиемии является снижение продукции ренина и вторично — альдостерона или нечувствительность канальцев к альдостерону.

Внезапная гиперкалиемия может наблюдаться при остром метаболическом ацидозе, катаболизме тканей, при неконтролируемом применении калийзадерживающих препаратов у больных с ХПН.

Для объективной оценки обмена калия у больных с ХПН необходимо периодическое исследование его баланса в связи с возможностью ложной гипери гипокалиемии в условиях дегидратации и гипергидратации. В связи со значительной неустойчивостью баланса калия при ХПН, даже при наличии у больных калийтеряющего синдрома, необходима осторожность при коррекции нарушений этого электролита из-за легкой смены гипокалиемии на гиперкалиемию, которая с большим трудом поддается терапии.

в) Фосфорно-кальциевый обмен При ХПН нарушения фосфорно-кальциевого обмена зависят от ее этиологии и степени выраженности.

Таким образом, при прогрессирующей ХПН нарушаются фосфорно-кальциевый гомеостаз и баланс. В развитии нарушений фосфорно-кальциевого обмена важное значение имеют снижение абсорбции кальция в кишечнике из-за недостаточной продукции биологически активного метаболита витамина D [1,25 (ОН) 2 D] в склерозированных почках и резистентности организма к обычным дозам витамина D, a также недостаточное поступление кальция с пищей в связи с анорексией и особенностями диеты. Гипокальциемия ведет к снижению биологически активного ионизированного кальция и к увеличению содержания сывороточного паратгормона, что способствует резорбции костей и нарушает канальцевую реабсорбцию ионов кальция. Баланс фосфатов затем становится положительным, несмотря на развитие гиперфосфатурии. Кальцитонин ингибирует выделение солей кальция из костей, индуцированное паратгормоном.

Нарушения фосфорно-кальциевого обмена у больных с ХПН клинически выражаются различными формами остеопатии, которая значительно ухудшает их состояние, а также кальцификацией мягких тканей. В эксперименте на крысах с ХПН обнаружено нарушение обмена кальция не только в органах-мишенях (кости, почки, кишечник) для гормональной его регуляции, но и в скелетных мышцах.

Нарушения кислотно-основного состояния (далее КОС) Нарушения КОС у больных с ХПН чаще всего выражаются в метаболическом ацидозе, который обусловлен снижением (примерно на 40% и более) экскреции с мочой кислотных валентностей по сравнению с их продукцией в процессе обмена веществ (в, норме баланс должен быть нулевым).

При ХПН механизм развития ацидоза в основном обусловлен:

• 1) снижением клубочковой фильтрации, которое приводит к изменению количества поступающих в канальцы бикарбонатов, фосфатов и других буферов с последующим расстройством транспорта ионов натрия, водородных ионов и других ионов через стенку канальцев;
• 2) нарушением способности канальцев секретировать водородные ионы; 3) уменьшением канальцевой реабсорбции натрия гидрокарбонатов и потерей их с мочой.

При ХПН ежедневная потеря гидрокарбонатов повышена до 20—80 ммоль, что ведет к повышению рН мочи и ограниченной экскреции кислот. Остается неясным механизм потери бикарбонатов с мочой при ХПН.

Таким образом, при ХПН способность почек к подкислению мочи остается нормальной или слабо сниженной благодаря почти ненарушенной экскреции титруемых кислот при сравнительно небольшом угнетении синтеза аммония в канальцах. У больных с ХПН не может выделяться максимально кислая (рН 4,0—4,5) моча вследствие уменьшения количества действующих нефронов и из-за снижения уровня гидрокарбонатов в плазме крови при повышенном выведении их с мочой.

По мере прогрессирования ХПН увеличивается задержка сульфатов, фосфатов и органических радикалов. При этом компенсированный ацидоз (небольшое снижение стандартных бикарбонатов при нормальном рН крови) переходит в декомпенсированную стадию, сопровождающуюся снижением рН крови ниже 7,35. В этих условиях организм использует экстраренальные защитные механизмы. В частности, при нарастании концентрации водородных ионов в эктрацеллюлярной жидкости часть из них переходит во внутриклеточную жидкость в обмен на ионы калия, содержание которого уменьшается в клетках. Кроме того, с целью увеличения буферных оснований и, следовательно, для компенсации метаболического ацидоза происходит мобилизация солей кальция из костей, что ведет к развитию почечной остеомаляции.

Нарушения углеводного обмена Углеводный обмен нарушен у многих больных с ХПН. Это выражается гиперинсулинизмом натощак, «диабетическим типом» сахарной кривой или «уремическим» псевдодиабетом, что проявляется в гипергликемии, уменьшении содержания гликогена в печени и увеличении глюконеогенеза, напоминающего таковое при высокобелковом питании. При ХПН увеличивается фракция остаточных или редуцированных продуктов углеводного обмена, что может быть причиной ложной гипергликемии. Толерантность к глюкозе отчасти связана со снижением чувствительности к экзогенному инсулину. У этих больных отмечается снижение гликогенолитического эффекта глюкагона. Очевидно, при ХПН увеличен полупериод жизни инсулина и глюкагона.

Если периферическая утилизация глюкозы нарушена, изменяется ее внутриклеточный метаболизм, а не ее трансмембранный транспорт. Запасы гликогена снижены не только в печени, но и в мышцах. В противоположность инсулиновой интолерантности чувствительность клеток к глюкагону повышена и коррелирует с гиперкреатининемией. Указанные изменения углеводного обмена нормализуются после диализа даже у больных после нефрэктомии.

Нарушения липидного обмена Проатероматозный эффект дают триглицериды, концентрация которых увеличивается у больных с ХПН. Обнаружена связь между гиперлипидемией и концентрацией иммунореактивного инсулина. Необходимость коррекции липидных нарушений у этих больных определяется связью гиперлипидемии с сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые являются причиной смерти у 56% больных с ХПН.

2) Анемия В 1906 г. М. А. Абельман отметил, что анемия может быть первым признаком ХПН.

По мнению А. Я. Ярошевского (1972), анемия является более точным показателем поражения почек, чем функциональные пробы почек. Анемия наблюдается у 77,2% взрослых больных с ХПН.

Основным клиническим проявлением анемии является бледность слизистых оболочек и кожи, которая приобретает грязновато-желтый оттенок, становится дряблой.

При ХПН анемия имеет важное значение в развитии нарушений кровообращения, дыхания, деятельности нервной системы. Ускорение кровообращения с целью компенсации гипоксии увеличивает нагрузку на сердце, появляются тахикардия и систолический шум, метаболические нарушения в миокарде. При длительной и выраженной степени тотальной ХПН могут быть признаки сердечной недостаточности.

В соответствии с современными представлениями патогенез анемии при ХПН отличается сложностью, и ее развитие обусловлено воздействием ряда факторов:

• 1) снижением интенсивности эффективного эритропоэза;
• 2) уменьшением продукции эритропоэтина, который образуется в эпителии канальцев или в юкстагломеруллярном аппарате;
• 3) увеличением образования ингибитора эритропоэза;
• 4) функциональной неполноценностью костного мозга, а в некоторых случаях — его гипои аплазией;
• 5) усилением гемолиза эритроцитов, в том числе в костном мозге, укорочением длительности их жизни;
• 6) влиянием уремических токсинов (включая средние молекулы, паратгормон и др.);
• 7) нарушением метаболизма эритроцитов (железо, витамины B12, B6, фолиевая кислота, медь, кобальт, белки), возникающим вследствие нарушения их всасывания в кишечнике на фоне уремического энтероколита и недостаточного содержания указанных ингредиентов в пище;
• 8) кровопотерями;
• 9) применением иммуносупрессивных препаратов (хлорбутин и др.) при гломерулонефрите в начальной стадии ХПН.

К дополнительным причинным факторам относятся скрытые и явные кровотечения, а также дефекты диетотерапии (недостаточное введение витаминов, солей железа и др.).

Известную роль в развитии анемии при ХПН играет гемолиз. Разрушение происходит путем фрагментации и эритрофагоцитоза клетками ретикулоэндотелиальной системы; небольшая часть эритроцитов лизируется непосредственно в кровеносном русле. Гемолиз эритроцитов при ХПН, по-видимому, в основном обусловлен воздействием внеэритроцитарных факторов, в том числе уремических токсинов (метилгуанидин, паратгормон и др.), ацидоза, микроангиопатии.

Для нормального функционирования эритробластического ростка костного мозга необходимо достаточное содержание ионов железа, дефицит которого у части больных с ХПН является важным патогенетическим фактором в формировании анемии. При ХПН вследствие гломерулонефрита с нефротическим синдромом дефицит железа обусловлен значительным увеличением его экскреции с мочой. Содержание ионов железа в крови зависит от скорости поступления его из кишечника, из депо и интенсивности утилизации. Абсорбция железа в кишечнике взаимосвязана с балансом его в организме, со степенью выраженности анемии и азотемии. Всасывание железа возрастает после кровопотери и снижается при увеличенном его поступлении с препаратами железа и трансфузией эритроцитов. По мере прогрессирования ХПН снижается содержание железа в крови. Исключение составляет терминальная стадия почечной недостаточности, для которой характерно повышение железа в крови.

Недостаток ионов железа, необходимого для синтеза гемоглобина, приводит не только к уменьшению количества эритроцитов, образованных в костном мозге, но и к уменьшению его содержания в каждом из них.

3) Остеопатия Характеристика поражений костной ткани при ХПН была дана в 1911 г. Х.Флетчером. В 1943 т. С. Лиу и Х. Чу отметили снижение абсорбции ионов кальция в кишечнике и резистентность к физиологическим дозам витамина D при ХПН и предложили термин «ренальная остеодистрофия». Очевидно, термин «остеопатия» более адекватен характеру костных изменений при ХПН. Почечную остеопатию характеризуют изменения скелета в виде фиброзного остеита, остеомаляции, остеосклероза, остреопороза и задержки роста.

В процессе метаболизма витамина D, который поступает в организм с пищей или образуется в коже под действием ультрафиолетовых лучей, в печени синтезируется 25 (ОН) Dз под влиянием гидроксилазы. Циркулирующий в крови 25 (ОН) D3 является предшественником 1,25-, который, будучи наиболее активным метаболитом витамина D, образуется в проксимальных канальцах почек под действием 1-а-гидроксилазы. Не исключается возможность образования в почках 25, 26-диоксихолекальциферола, а также 24, 25-дегидроксикальциферола, синтезу которого способствует нормоили гиперкальциемия.

Под действием 1,25-дегидроксихолекальциферола осуществляется абсорбция ионов кальция в кишечнике, что подтверждается одномоментной повышенной фиксацией (70— 80% от введенного количества) радиоактивного препарата кальция в слизистой оболочке кишечника. В абсорбции ионов кальция участвует кальцийсвязывающий белок.

Связь между гипокальциемией и нарушением метаболизма витамина D подтверждает нормализация всасывания ионов кальция в кишечнике при введении больших доз витамина D, что не достигается ни подщелачивающей диетой, ни снижением уровня фосфатов в крови с помощью гипофосфатной диеты и препаратов алюминия и подчеркивает резистентность больных с ХПН к физиологическим дозам витамина D.