Фармакологические свойства левосальбутамола

Левосальбутамол является селективным агонистом бета-2-адренорецепторов. В терапевтических дозах действует на бета-адренорецепторы гладкой мускулатуры бронхов, оказывая незначительное влияние на бета-2-адреенорецепторы миокарда.

Левосальбутамол ингибирует высвобождение из тучных клеток гистамина, лейкотриенов, простагландина D4 и других биологически активных веществ в течение длительного времени. Подавляет раннюю и позднюю реактивность бронхов. Оказывает выраженный бронходилатирующий эффект, предупреждая или купируя спазм бронхов, снижает сопротивление в дыхательных путях. Увеличивает жизненную емкость легких. Увеличивает мукоцилиарный клиренс, стимулирует секрецию слизи, активирует функции мерцательного эпителия.

Тормозит выброс медиаторов воспаления из тучных клеток и базофилов, в частности выброс гистамина, индуцированный антителами к иммуноглобулину Е, устраняет антигензависимое подавление мукоцилиарного транспорта и выделение фактора хемотаксиса нейтрофилов. Предупреждает развитие индуцированного аллергеном бронхоспазма. Может приводить к снижению числа бета-1-адренорецепторов, в т. ч. на лимфоцитах. Обладает рядом метаболических эффектов: снижает концентрацию калия в плазме, влияет на гликогенолиз и выделение инсулина, оказывает гипергликемический (особенно у пациентов с бронхиальной астмой) и липолитический эффект, увеличивает риск развития ацидоза.

В рекомендуемых терапевтических дозах не оказывает отрицательного влияния на сердечно-сосудистую систему, не вызывает повышения артериального давления. В меньшей степени, по сравнению с лекарственными средствами этой группы, оказывает положительное хронои инотропное действие. Вызывает расширение коронарных артерий.

После ингаляционного применения системная абсорбция быстрая, но низкая. При приеме внутрь (в т.ч. при частичном проглатывании при ингаляции) абсорбция высокая. От 10% до 20% дозы поступает в нижние отделы дыхательных путей. Остальная часть задерживается в ингаляторе или оседает в ротоглотке и затем проглатывается. Часть дозы, которая остается в дыхательных путях, абсорбируется тканями легких, не подвергаясь в них метаболизму, и попадает в кровоток. Максимальная концентрация левосальбутамола в плазме крови наблюдается через 10−25 минут. Связывание с белками плазмы крови составляет около 10%. Проникает через плацентарный барьер. Проникает через гематоэнцефалический барьер, создавая концентрацию, равную примерно 5% концентрации в плазме крови. Проглоченная часть ингалированной дозы быстро всасывается из ЖКТ и подвергается интенсивному метаболизму при «первом прохождении» через печень, превращаясь в фенольный сульфат. Неизмененный препарат и метаболит выводятся преимущественно с мочой (69−90%). Незначительное количество (4%) — с желчью. Период полувыведения (Т½) составляет 3−4 часа.

Левосальбутамол следует с осторожностью назначать пациентам с тахиаритмией, ишемической болезнью сердца, миокардитом, пороками сердца, артериальным стенозом, тяжелой хронической недостаточностью, артериальной гипертензией, тиреотоксикозом, феохромацитомой, декомпенсированным сахарным диабетом, а также во время беременности и в период лактации.

Не рекомендуется одновременно применять левосальбутамол и неселективные блокаторы бета-адренорецепторов, такие как пропранолол. Ингибиторы моноаминооксидазы и трициклические антидепресанты усиливают действие левосальбутамола, могут привести к резкому снижению артериального давления. У больных с тиреотоксикозом левосальбутамол усиливает действие стимуляторов центральной нервной системы, тахикардию. Усиливает вероятность развития экстрасистолии на фоне приема сердечных гликозидов. Теофиллин и другие ксантины при одновременном применении повышают вероятность развития тахиаритмий; средства для ингаляционной анестезии, леводопа — тяжелых желудочковых аритмий. Одновременное применение с антихолинергическими средствами (в т.ч. ингаляционными) может способствовать повышению внутриглазного давления. Диуретики и глюкокортикостероиды усиливают гипокалиемию, которую может вызывать левосальбутамол.

Бронходилататоры не должны являться единственным или основным компонентом терапии бронхиальной астмы. Повышение потребности в применении ингаляционный агонистов бета-2-адренорецепторов короткой продолжительности действия для контроля симптомов бронхиальной астмы свидетельствует об обострении заболевания. В таких случаях рекомендуется пересмотреть план лечения пациента. Внезапное и прогрессирующее ухудшение течения бронхиальной астмы может представлять угрозу для жизни пациента, поэтому в подобных ситуациях срочно решать вопрос о назначении или увеличении дозы глюкокортикостероидов. У таких пациентов рекомендуется проводить ежедневный контроль максимальной скорости выдоха.

Пациентов необходимо научить правильно пользоваться небулайзером и предупредить о недопустимости попадания в глаза раствора или аэрозоля.

Терапия агонистами бета-2-адренорецепторов., особенно при их введении парентерально или с помощью небулайзера, может приводить к гипокалиемии.

Особую осторожность рекомендуется проявлять при лечении тяжелых приступов бронхиальной астмы, поскольку в этих случаях гипокалиемия может усиливатся в результате одновременного применения производных ксантина, глюкокортикостероидов и диуретиков, а также вследствие производных гипоксии. В таких ситуациях необходимо контролировать концентрацию калия в сыворотке крови.

Как и другие агонисты бета-адренорецепторов, Левосальбутамол ФС может вызвать обратимые метаболические изменения, например увеличение концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом возможно развитие декомпенсации и в ряде случаев — кетоацидоза. Одновременное применение глюкокортикостероидов может усилить этот эффект.

Доклинические исследования.

Левосальбутамол вызывает бронходилатацию в первую очередь в результате непосредственной стимуляции бета-2-адренорецепторов гладких мышц дыхательных путей. Доказательства этого механизма были получены как in vitro (при воздействии препарата происходило расслабление бронхов человека и отрезков легочной ткани), так и in vivo (быстрое падение сопротивления дыхательных путей после ингаляций бронхолитика).

Стимуляция бета-адренорецепторов приводит к активации аденилатциклазы, образующий комплекс с G-протеином, под воздействием которого повышается содержание внутриклеточного циклического аденозин-3,5-монофосфата (цАМФ). Последнее приводит к активации специфической киназы (протеинкиназы А), которая фосфорилирует некоторые внутриклеточные белки, в результате чего происходит снижение внутриклеточной концентрации кальция (активное его «перекачивание» из клетки во внеклеточное пространство), тормозится гидролиз фосфоинозитида, ингибируя киназы легких цепей миозина и, наконец, «открываются» большие кальций-активируемые калиевые каналы, обусловливающий реполяризацию (расслабление) гладкомышечных клеток и секвестрацию кальция во внеклеточное депо.

Левосальбутамол рассматриваюся как функциональный антагонист, обусловливающий обратное развитие бронхоконстрикции вне зависимости от имевшего место констрикторного воздействия. Это обстоятельство представляется чрезвычайно важным, поскольку многие медиаторы (медиаторы воспаления и нейротрансмиттеры) обладают бронхоконстрикторным действием.

В результате воздействия на бета-2-адренорецепторы, локализующиеся в различных отделах дыхательных путей, выявляются дополнительные эффекты левосальбутамола, которые объясняют возможность профилактического использования препарата. В их числе угнетение высвобождения медиаторов воспаления из клеток, уменьшение проницаемости капилляров (предотвращение развитие отека слизистой бронхов), угнетение холинергической передачи (уменьшение холинергической рефлекторной бронхоконстрикции), модуляция продукции слизи подслизистыми железами и, следовательно, оптимизация мукоцилиарного клиренса.

Результаты исследований in vitro по изучению левосальбутамола к бета-адренергическим рецепторам человека показали, что левосальбутамол имеет приблизительно в 2 раза больший эффект сродства, чем рацемический сальбутамол и в 100 раз больший эффект сродства, чем S-сальбутамол (S-энантиомер сальбутамол).

Было исследовано влияние S-энантиомера сальбутамола на возникновение бронхиальной гиперреактивности. S-сальбутамол вызвал повышение содержания ионов кальция в гладкомышечных клетках бычьей трахеи. Также S-сальбутамол может перекрестно реагировать с мускариновыми рецепторами. Следовательно, может сделать вывод о том, что возникновение гиперреактивности бронхов при применении сальбутамола опосредовано наличием в нем S-энантиомера.

В исследовании на морских свинках левосальбутамол и рацемический сальбутамол снижали реакцию бронхоспазма, вызванную введением ацетилхолина и гистамина, а S-энантиомер был неэффективен. В результате чего можно сделать вывод о том, что бронходилатирующий эффект рацемического сальбутамола обеспечивается R-энантиомером.

У морских свинок, пассивно сенсибилизированных к овальбумину, подкожные инфузии сальбутамола в течение 6-ти дней (1 мк / кг / сут) индуцировали значительную обструкцию дыхательных путей и повышали чувствительность дыхательных путей к спазмогенам. Значительная часть животных (78/235) сильно реагировала на инъекции спазмогенов и умерла после вливания овальбумина, однако было несколько смертельных случаев (2/166) среди сенсибилизированных животных, которым не вводили сальбутамол. По сравнению с животными, не подвергавшимся введению сальбутамола, введение овальбумина привело к увеличению чувствительности дыхательных путей к лейкотриенам С4, лейкотриенам Е4, гистамину, серотонину и ацетилхолину, но не к простагландину F2-альфа и брадикинину. Способность высоких доз сальбутамола вызвать гиперреактивность дыхательных путей к аллергическим агентам может объяснить связь возникновения смертельных приступов бронхиальной астмы и регулярного чрезмерного использования симпатомиметиков.

Бронхолитические свойства сравниваемых препаратов были испытаны в экспериментах на крысах при моделировании бронхообтурации внутривенным (в/в) введением гистамина (Г) (0,05 мг/кг). Данные, полученные в ходе исследований, свидетельствуют о том, что сравниваемые препараты при ингаляционном применении в одинаковых дозах восстанавливают исходный тонус мускулатуры бронхов и купируют другие проявления бронхообтурации, связанные с введением гистамина.

Сравниваемые препараты оказались равноэффективными. При этом оптимальной по лечебному эффекту оказались экстраполированная на грызунов с человека доза (0,3 мг/кг). Увеличение дозы не приводило к достоверному увеличению положительного результата.

Исследования на лабораторных животных (минипиги, крысы, собаки) при одновременном введении беат-агонистов и метилксантинов продемонстрировали случаи возникновения аритмии и внезапной сердечной смерти (с гистологическим подтверждением миокардиального некроза).

Было проведено два доклинических исследования с целью изучения метаболизма сальбутамола на различных видах животных (крысы, собаки, морские свинки, кролики). Собаки не метаболизировали рацемический сальбутамол при внутреннем применении, однако крысы, морские свинки и кролики метаболизировали сальбутамол до конъюнгата глюкуроновой кислоты. Данных о стереоселективности препарата на различных видах животных нет. В результате исследования при внутривенном введении рацемического сальбутамола крысам было продемонстрировано, что сальбутамол проникает через гематонцефалический барьер, создавая концентрацию, равную примерно 5% концентрации в плазме крови. Связь с белками плазмы крови составляет около 10%. Выводится препарат преимущественно с мочой.

Результаты токсикометрии, данные наблюдений за экспериментальными животными (белые крысы обоего пола) на протяжении 14 дней после острого введения, а также данные некропсии позволяют отнести лекарственную форму препарата «Левосальбутамол ФС» к IV классу малотоксичных лекарственных веществ (Н.Hodge et ai. Clinical Toxicology of Commercial Prodacts. Acute Poisoning.Ed. IV, Baltimore, 1975, 427 h.; К. К. Сидоров, 1977). Состояние животных после введения препарата свидетельствует о его хорошей переносимости и безвредности в дозах, превышающих максимальные терапевтические в сотни раз.

В ходе хронического введения препарата «Левосальбутамол ФС» не наблюдалось летальных эффектов, а изменение исследованных показателей не превышало уровня физиологического варьирования. Это свидетельствует об отсутствии или слабой кумуляции препарата, определяемой, например, по методу Лима.

В целом, можно заключить, что при субхроническом введении препарата «Левосальбутамол ФС» грызунам (крысам) и негрызунам (собакам) обоего пола, он не обладает хроническими токсическими свойствами.

Следует отметить отсутствие у лекарственной формы препарата «Левосальбутамол ФС» раздражающего действия. Все это относится как к грызунам (крысам), так и негрызунам (собакам), т. е. свидетельствует об универсальном характере безвредности данного препарата.

На основании результатов субхронического эксперимента можно рассчитать индекс безопасности (ИБ) нового препарата при применении в клинике в соответствии с инструкцией по определению классов токсичности (опасности) лекарственных препаратов для клинического применения (Т.А.Гуськова, 2003 г.): крысы — доза 8.23 мг/кг; длительность введения — 30 дней. Гибели нет. Расчетный безопасный курс (РБК) препарата в днях равен: РБК=(8,25мг/кг х 30) / (0,05мг/кг х 5,9) = 839 дней, а индекс безопасности (ИБ) составляет: ИБ=839/90=9,3.

В соответствии с классификацией опасности лекарственных препаратов для клинического применения «Левосальбутамол ФС» относится к III классу малотоксичных (малоопасных) лекарственных препаратов (ИБ>5).

В результате изучения возможного аллергенного действия препарата «Левосальбутамол ФС» на морских свинках обоего пола было показано, что он не вызывает реакции общей анафилаксии при применении даже в дозах, в несколько раз превышающих терапевтическую. Кроме того, конъюнктивальные пробы, реакции дегрануляции тучных клеток и реакции иммунных комплексов были отрицательными. Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что исследуемый препарат «Левосальбутамол ФС» не обладает аллергизирующим действием при ингаляционном применении.

Отдельные исследования канцерогенности и влияния на фертильность левосальбутамола не проводились, но имеются данные по оценке канцерогенности и влияния на фертильность рацемического сальбутамола: сальбутамол вызывал достоверное дозозависимое развитие миом у крыс, в суточной дозе 2 мг/кг; исследование на беспородных белых мышах не выявило канцерогенных свойств сальбутамола в суточной дозе 500мг/кг; в исследовании на золотистых хомячках в суточной дозе 50 мг/кг сальбутамол также не продемонстрировал канцерогенных свойств.

Исследования влияния на фертильность сальбутамола у крыс в дозе 50 мг/кг не показали снижения фертильности. Левосальбутамол не показал мутагенный эффект в тесте Эймса. Левосальбутамол не был исследован на кластогенность. Однако рацемический сальбутамол не показал кластогенный эффект в испытании на лимфоцитах человека и в микроядерном тесте на мышах.

Категория безопасности применения при беременности (согласно классификации FDA). Исследования репродуктивной функции на новозеландских белых кроликах показали, что левосальбутамол не вызывал тератогенный эффект при внутреннем применении в дозе 25 мг/кг. Однако сальбутамол демонстрировал тератогенный эффект у мышей и кроликов. В исследовании на беспородных белых мышах при подкожном введении в дозе 0,025 мг/кг был обнаружен синдром «волчьей пасти» у 5 из из 11 (45%) плодов и, при подкожном введении дозы 2,5 мг/кг у 10 из 108 (9,3%) плодов. Препарат не вызвал синдром «волчьей пасти» при подкожном введении в дозе 0,025 мг/кг.

Исследования репродуктивной функции на голландских кроликах выявило краниосхизис (синдром «расщепленного черепа») у 7 из 19 (37%) плодов при внутриннем применении рацемического сальбутамола в дозе 50 мг/кг.

Исследование, при котором рацемический сальбутамол с радиоактивной меткой вводился беременным крысам, показало, что препарат поступает из организма матери в организм плода.

За рубежом было проведено множество клинических исследований препаратов левосальбутамола. Были изучены параметры фармакокинетики препарата как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с бронхиальной астмой, в том числе и у детей от 6 до 12 лет. Также изучена фармакодинамика левосальбутамола при проведении исследований на пациентах с бронхиальной астмой.

Эффективность и безопасность левосальбутамола изучалась в сравнении с сальбутамолом у пациентов с ХОБЛ и бронзиальной астмой при проведении менждународных многоцентровых клинических исследований. В результате чего была доказана не меньшая, а в некоторых исследованиях и большая, эффективность левосальбутамола по сравнению с сальбутамолом, а также немного большая длительность действия левосальбутамола (до 8-ми часов у левосальбутамола и до 6-ти часов у сальбутамола), причем доза сальбутамола, применяемая при проведении исследований, в два раза превышала дозу левосальбутамола. Параметры безопасности и переносимости левосальбутамола и сальбутамола при проведении исследований были сопоставимы.

Литературные данные о применении препаратов левосальбутамола в клинике за рубежом свидетельствуют об отсутствии у него неблагоприятных отдаленных побочных эффектов.