Неэрозивная рефлюксная болезнь с позиций современной гастроэнтерологии: клинические особенности и влияние на качество жизни пациентов

Согласно современной классификации Всемирной организации здравоохранения, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, что приводит к повреждению дистального отдела пищевода с развитием в нем эрозивно-язвенных, катаральных и/или функциональных нарушений.

ГЭРБ как самостоятельная нозологическая единица официально получила признание в материалах по ее диагностике и лечению, принятых в октябре 1997 года в городе Генвале (Бельгия) [1,6]. Было предложено выделять эндоскопически негативную (НЭРБ), эндоскопически позитивную ГЭРБ и пищевод Баррета [21].

Первое определение распространялось на те случаи, когда у пациента с проявлениями заболевания, отвечающего клиническим критериям ГЭРБ, отсутствовали повреждения слизистой оболочки пищевода [9]. При НЭРБ диагноз устанавливался на основании типичной клинической картины с учетом данных, полученных при других методах исследования. В связи с наличием типичных клинических симптомов при отсутствии эндоскопических проявлений НЭРБ называют также «симптоматической» ГЭРБ. Разделение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни на эндоскопически негативный и позитивный варианты было в значительной степени обусловлено тем, что более детальное изучение особенностей клинического течения ГЭРБ выявило существенные различия в течении и прогнозе этих разновидностей заболевания. Было установлено, что хотя в 5−12% случаев недостаточно эффективно корригируемая НЭРБ и может прогрессировать в рефлюкс-эзофагит, в большинстве случаев данная форма заболевания характеризуется относительно стабильным непрогрессирующим течением, хорошим прогнозом, отсутствием каких-либо осложнений, и требует иных подходов к выбору лечебно-диагностической тактики, чем эрозивная рефлюксная болезнь [18].

До настоящего времени однозначно не решен вопрос о том, может ли со временем НЭРБ прогрессировать в эрозивную форму заболевания? По-видимому, какая-то часть больных НЭРБ в условиях неправильно проводимой терапии действительно может эволюционировать в эрозивный рефлюкс-эзофагит. Однако, большая часть пациентов, все-таки, характеризуется непрогрессирующим течением [4]. В настоящее время неизвестны факторы, приводящие к развитию столь разных по характеру изменений пищеводной слизистой у больных ГЭРБ, возможно, имеют значение какие-то генетические особенности реакции слизистой на повреждение, в настоящее время эти вопросы усиленно изучаются.

Согласно решениям Всемирного конгресса гастроэнтерологов, состоявшегося в Лос-Анджелесе в 2002 году, к НЭРБ следует отнести:

• * эндоскопически негативный вариант при наличии клинических данных;
• * катаральный рефлюкс-эзофагит;
• * отсутствие отчетливых повреждений слизистой оболочки пищевода (эрозий, язв, пищевода Баррета);
• * наличие «малых изменений» (эритема, отек, повышенная ранимость).

Частота распространенности НЭРБ среди населения значительно выше данных статистики в связи с существующими ограничениями и сложностями использования применяемых диагностических методов исследования и тем фактом, что далеко не все больные обращаются за врачебной помощью. В последние годы наблюдается тенденция к увеличению распространенности этой патологии. Так, по данным Spechler S. J., в 1992 году симптомы ГЭРБ отмечались примерно у 20−40% населения, и при этом рефлюкс-эзофагит выявлялся только у 2% [22]. По сообщениям Philip O. в 2001 году симптомы имелись у 50% населения, а рефлюкс-эзофагит выявлялся у 7−10% популяции [18]. По сообщению Amindra S.A. 70% женщин и 50% мужчин страдают теми или иными проявлениями ГЭРБ [4]. Исследования, проведенные в рамках программы ВОЗ МОNIКА («Мониторинг заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и уровней их факторов риска») в Новосибирске, показали, что изжогу испытывают 61,7% мужчин и 63,6% женщин, причем 10,3% и 15,1% соответственно — часто или постоянно [2]. По данным, представленным на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе (2002), более 60% пациентов с ГЭРБ имеют неэрозивную форму (рис. 1). По результатам исследований Galmiche J.P. et al. в 1997 из 423 пациентов, предъявлявших жалобы на изжогу, в 71% при эндоскопии был выявлен неэрозивный эзофагит [9]; по данным Carlsson R. et al. (1998), который обследовал 538 индивидуумов с типичными жалобами, эндоскопически не отмечалось повреждений слизистой оболочки пищевода в 49% [5]. В исследовании Jones M.P. et al. [12] в 1995 обнаружили, что более 50% обследуемых с клиническими проявлениями ГЭРБ имеют эндоскопически неизмененную картину, либо гиперемию слизистой пищевода (рис. 2). Таким образом, большая часть пациентов с ГЭРБ — это эндоскопически-негативные пациенты.

При НЭРБ основные клинические симптомы такие же, что и при эрозивной ГЭРБ — это изжога, боль за грудиной и/или в эпигастральной области, отрыжка. В 46−58% случаев у больных НЭРБ отмечаются клинические симптомы, ассоциированные с нарушением моторики пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, — чувство раннего насыщения, тяжести, растяжения и переполнения в подложечной области, скопление газа в желудке, тошнота, возникающие чаще всего после приема пищи и объединяемые в понятие «дискомфорт» [8]. Особенностью клинических проявлений ГЭРБ является отсутствие корреляции между спектром и выраженностью симптоматики и тяжестью поражения слизистой оболочки пищевода: симптомы болезни не позволяют дифференцировать пациентов с неповрежденной слизистой от пациентов, у которых выявляется эрозивно-язвенный рефлюкс-эзофагит [15]. На комплексной диаграмме (рис. 3) представлена частота встречаемости основных проявлений рефлюксной болезни, а также дополнительных симптомов: отмечается одинаковая частота клинических проявлений заболевания — изжоги, регургитации и менее типичных признаков при НЭРБ и эрозивной рефлюксной болезни. Анализ симптомов у больных не может служить прогностическим показателем развития у пациентов НЭРБ или эрозивного эзофагита, эта особенность относится как к спектру выявляемой при ГЭРБ клинической симптоматики, так и к выраженности последней, делая понятным эквивалентное снижение качества жизни пациентов, страдающих эндоскопически позитивной и негативной ГЭРБ [5].

Более детальный анализ пациентов с изжогой и эндоскопически нормальной пищеводной слизистой позволяет выделить различные группы пациентов в зависимости от физиологических особенностей рефлюксов. Для первой группы больных, составляющей около 50%, характерны патологические гастроэзофагеальные рефлюксы, регистрируемые при 24-часовой рН-метрии, частота, выраженность и продолжительность которых коррелируют с приступами загрудинных болей и изжоги. Однако еще около 50% больных имеют нормальные показатели экспозиции на слизистую оболочку пищевода соляной кислоты. Среди этой категории пациентов имеется подгруппа больных (около 18,5%) с установленной статистически значимой корреляцией времени регистрации и выраженности клинических симптомов и рефлюксов, имеющих физиологический характер (рН пищевода > 4). Это больные с так называемым «гиперсенситивным пищеводом», характеризующимся возникновением классических симптомов ГЭРБ в ответ на физиологические воздействия рефлюктатана слизистую пищевода, по-видимому, вследствие снижения порога чувствительности к HCl его рецепторов. И, наконец, порядка 31,5% больных имеют изжогу и другие пищеводные проявления ГЭРБ, однако демонстрируют нормальные значения показателей внутрипищеводного рН и/или отсутствие корреляции симптомов с рефлюксами (так называемая «физиологическая изжога»). Это наиболее сложная группа пациентов в плане патогенетического объяснения имеющихся у них изменений, которые, возможно, связаны с нарушениями моторики пищевода или ноцицептивными расстройствами [4].

Несмотря на то, что на современном этапе большинство фармакоэкономических характеристик и оценка качества жизни больных ГЭРБ сфокусированы на пациентах с эрозивным рефлюкс-эзофагитом, доступные данные свидетельствуют, что влияние неэрозивной формы ГЭРБ на качество жизни существенно и идентично таковому при эрозивной ГЭРБ .

Главные факторы НЭРБ, снижающие качество жизни, это изжога и регургитация [3,13,14]. В исследованиях последних лет сообщается, что пациенты, у которых определяются симптомы ГЭРБ, отмечают существенное снижение качества жизни, связанное с ухудшением здоровья. Dimenas E. et al. обнаружили, что психологическое состояние пациентов с ГЭРБ было значительно хуже, чем таковое у пациентов с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, обострением хронического тонзиллита и легкой степенью сердечной недостаточности [7,8]. Revicki D.A. et al. сообщили, что при исследовании пациентов с ГЭРБ, у которых в анамнезе была изжога, но эндоскопических изменений слизистой пищевода не отмечалось, выявленные результаты оценки качества жизни оказались значительно ниже нормальных по всем показателям шкалы SF-36 (табл. 1) [19]. Как уже отмечалось, при проведении классического эндоскопического исследования у больных НЭРБ выявляется либо нормальная пищеводная слизистая, либо катаральный эзофагит, либо «малые изменения» (рис. 4). Эти эндоскопические признаки не могут считаться достоверными признаками рефлюкс-эзофагита (в отличие от эрозий и язв, описанных в Лос-Анджелесской классификации). Использование эндоскопии высокого разрешения, позволяющей достоверно выявлятьи классифицировать начальные эндоскопические изменения при ГЭРБ, дает возможность диагностировать ранние стадии рефлюкс-эзофагита — изменение капиллярной сети слизистой пищевода (появление капиллярных петель в виде «игольного ушка», «нечеткого частокола», разветвления артериол), зазубренность Z-линии, треугольные вдавления слизистой. Все это, наряду с использованием флюоресцентной эндоскопии и хромоэндоскопии, безусловно, существенно повышает диагностические возможности эндоскопической диагностики изменений пищевода и создает предпосылки для пересмотра существующих классификаций рефлюкс-эзофагита с учетом новых диагностических возможностей. В будущем это может перевести некоторые случаи выявления «малых изменений» в разряд начальных проявлений эрозивной ГЭРБ. Однако для решения такого вопроса требуется проведение целого ряда исследований, и в настоящее время «малые признаки» следует рассматривать в рамках неэрозивной рефлюксной болезни. Морфологически при электронной микроскопии слизистой оболочки пищевода у больных НЭРБ выявляется расширение межклеточных контактов эпителиоцитов при сохранной толщине базальной мембраны (рис. 5). Именно с расширением межклеточных контактов как начальными проявлениями структурных изменений пищевода при НЭРБ связывают появление основной клинической симптоматики заболевания — изжогу, загрудинные боли и др., когда вследствие длительного проникновения интраэпителиально и в собственную пластинку слизистой кислотно-пептического рефлюктата (а при наличии дуоденогастрального рефлюкса — и молекул желчных кислот) происходит раздражение рецепторов пищевода [18]. пищевод эрозивный рефлюксный болезнь Основной метод инструментальной верификации НЭРБ — компьютерная 24-часовая рН-метрия, являющаяся «золотым стандартом» диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и позволяющая не только установить наличие патологического рефлюкса, но и оценить его характер (кислотный, щелочной), продолжительность, взаимосвязь с клинической симптоматикой. С помощью метода определяется количество и продолжительность эпизодов рН 7 в пищеводе, их связь с субъективными симптомами, приемом пищи, положением тела, курением, приемом лекарств. Данный метод дает возможность индивидуального подбора терапии и контроля эффективности действия препаратов. Физиологическим считается снижение рН в пищеводе ниже 4 (кислотный рефлюкс) или повышение рН до уровня более 7 (щелочной рефлюкс) продолжительностью до 5 минут, не более 50 раз в течение суток с суммарной продолжительностью не более часа. Патологическими считаются рефлюксы, выходящие за рамки данных показателей. Прогностически более неблагоприятными являются патологические рефлюксы, зарегистрированные в ночные часы, при такой форме ГЭРБ чаще имеется резистентная к терапии изжога, внепищеводная симптоматика, возникают эрозивные и язвенные поражения пищевода, больше осложненных форм, более выражена склонность к рецидивированию. На рисунке 6 представлена рН-грамма пациента М., 39 лет, предъявляющего жалобы на редкие, 3−5 раз в неделю, эпизоды изжоги. Из анамнеза известно, что он выкуривает по 1 пачке сигарет в сутки в течение 30 лет. При эндоскопическом исследовании верхних отделов желудочно-кишечного тракта изменений слизистой оболочки в области нижней трети пищевода не выявлено. На рН-грамме, снятой с помощью зонда с 3 датчиками, выявлена декомпенсация ощелачивающей функции антрального отдела желудка, эпизоды дуоденогастрального рефлюкса в ночное время, выявляемые в виде сдвигов до рН — 6−8 при отсутствии приема пищи (верхняя кривая на рисунке), повышение базальной кислотности в теле желудка до рН — 1 при норме рН — 1,5 (средняя кривая на рисунке), патологические гастроэзофагеальные рефлюксы — 87 за сутки при норме до 50 (нижняя кривая на рисунке), эпизоды гастроэзофагеальных рефлюксов регистрируются как сдвиги рН в кислую сторону до рН < 4.

Определенное значение в диагностике НЭРБ имеет и манометрия верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, дающая возможность исследовать состояние моторики пищевода и его сфинктеров.

Эзофагоманометрия — измерение давления в пищеводе с помощью специальных баллонных зондов — может дать ценные сведения о снижении давления в зоне нижнего пищеводного сфинктера, нарушениях перистальтики и тонуса пищевода. Однако в клинической практике этот метод применяется редко [5]. Для диагностики НЭРБ оправдано и применение теста с ингибитором протонной помпы (ИПП) рабепразолом — так называемого «рабепразолового» теста, чувствительность и специфичность которого равны соответственно 78% и 86% [22]. Использование рабепразола представляется в данном случае более предпочтительным по причине самой высокой скорости развития антисекреторного эффекта среди всех ИПП. В отличие от препаратов омепразоловой группы (омепразол, эзомепразол), эффект которых можно оценивать не ранее 4−5 дня приема, использование ребепразола позволяет сократить сроки теста до 1−3 дней, что существенно ускоряет весь период диагностики. Суть рабепразолового теста в следующем: ингибитор протонной помпы рабепразол (Париет) назначают больным по 20 мг однократно в сутки. Исчезновение симптомов НЭРБ в течение 1−3 дней свидетельствует о наличии у пациента ГЭРБ. Следует отметить, что по диагностической ценности он не уступает суточному рН-мониторированию и эндоскопическому исследованию пищевода.

Высокая распространенность НЭРБ делает весьма актуальным фармакоэкономический анализ особенностей течения данной патологии [14,16]. Экономические затраты, связанные с неэрозивной рефлюксной болезнью, включают в себя прямые затраты, направленные на выявление и лечение заболевания (покупка лекарственных препаратов, оплата госпитализаций, консультаций специалистов, лабораторных и инструментальных методов исследования) и косвенные, включающие снижение производительности труда, ухудшение работоспособности, оплату больничных листов и пр. [23]. Согласно большинству фармакоэкономических исследований прямые расходы на лечение одного пациента неэрозивной рефлюксной болезнью в мире в целом в среднем составляет около 2000 US долларов в год [16,17,20], и затраты на покупку лекарственных препаратов представляют лишь около половины всех прямых расходов (рис. 7). Обращает на себя внимание, что более трети прямых расходов составляет оплата амбулаторного обслуживания пациентов и в первую очередь — расходы на лабораторные и инструментальные методы исследования [10,13,20]. По данным исследования, проведенного в США Henke C.J. et al. [11], снижение производительности труда наблюдалось у 41% пациентов с ГЭРБ, а потеря производительности труда составляла в среднем 3% в каждом случае. Wahlqvist P. et al. [23] использовали расширенную методику опроса с помощью «Опросника для оценки производительности труда и трудоспособности» среди 136 пациентов с НЭРБ в Швеции; с нарастанием выраженности симптомов заболевания производительность труда снижалась от 16% среди пациентов с легкой выраженностью симптоматики до 32% среди пациентов с выраженными жалобами, в среднем на 23% (рис. 8). При этом снижение производительности ежедневной деятельности было еще значительнее. Таким образом, пациенты с НЭРБ представляют собой наиболее распространенную группу больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, характеризующуюся тем же спектром и выраженностью клинической симптоматики, таким же снижением качества жизни, что и пациенты с рефлюкс-эзофагитом. Для НЭРБ характерны чрезвычайно высокие прямые и непрямые затраты, обусловленные, в первую очередь, показателями заболеваемости и обращаемости, и одновременно, значительно меньшая изученность данной патологии, а также информированность практических врачей об эпидемиологических, клинических и фармакоэкономических особенностях этого заболевания. Все это делает, несомненно, весьма актуальным дальнейшее изучение неэрозивной рефлюксной болезни, в том числе и в направлении совершенствования существующих лечебно-диагностических алгоритмов с учетом результатов фармакоэкономического анализа.