Значение гипоталамуса в регуляции вегетативных функций и биологических ритмов

Активностью вегетативной системы, в том числе и ее периодическим изменением в течение суток, управляет гипоталамус. Этот небольшой участок промежуточного мозга имеет чрезвычайно большое значение в согласовании состояния внутренней среды с «текущими» условиями окружающей среды. Возможность выполнять гипоталамусом интегративную функцию в обработке потоков информации из внутренней и внешней среды обусловлена следующими факторами.

С одной стороны, этот отдел мозга является основным блоком системы мониторинга многих параметров гомеостаза. С другой стороны, в гипоталамусе находится центральный механизм биологических часов, определяющих биологические ритмы как отдельных органов, так и всего организма в целом.

Наряду с этим, в гипоталамусе имеются центры симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы, управляющей уровнем функционирования внутренних органов, а нейрогормоны гипоталамуса управляют секреторной активностью клеток гипофиза, гормоны которого регулируют функциональное состояние периферических желез внутренней секреции. Нейроны гипоталамуса, вследствие их многочисленных связей с нейронами других отделов ЦНС, участвуют в возникновении биологических потребностей, развитии мотиваций, в возникновении субъективных ощущений и переживаний, включенных в механизм эмоций, как внутренних процессов поведения, предваряющих и сопровождающих внешние компоненты различных форм поведения.

В переднем гипоталамусе находятся нейроны, чувствительные к температуре, и разрушение этого отдела делает невозможным поддержание температуры тела. При повышении температуры тела эта часть гипоталамуса играет ключевую роль в реакциях организма, обеспечивающих усиление теплоотдачи, что способствует понижению температуры тела. Это увеличение частоты дыхания, расширение периферических кровеносных сосудов, потоотделение.

Активность заднего гипоталамуса имеет значение при понижении температуры окружающей среды. При этом усиливается секреция в гипоталамусе ТТГ-РФ, что стимулирует секрецию гипофизом ТТГ, который, в свою очередь, активирует секрецию из щитовидной железы йодсодержащих гормонов — Т₄ и Т₃. Их взаимодействие с клетками организма приводит к повышению интенсивности ОКФОС и к увеличению теплопродукции всеми клетками организма — к «недрожательному» термогенезу. Клетки заднего гипоталамуса также активируются для организации других реакций организма, обеспечивающих теплопродукцию и уменьшающих теплоотдачу. Это мышечная дрожь, т. е. непроизвольные сокращения мышечных волокон скелетных мышц, — дрожательный термогенез. Реакции, направленные на сохранение тепла — это пилоэрекция (поднятие волос) и сужение периферических кровеносных сосудов.

В передней медиальной части гипоталамуса находится центр жажды, его клетки чувствительны к повышению осмотического давления. В этот отдел гипоталамуса поступает информация от осморецепторов и при их раздражении организуется питьевое поведение, обеспечивающее поступление воды в организм. При разрушении центра жажды наблюдается отказ от потребления воды.

В латеральном и в вентромедиальном ядрах гипоталамуса находятся соответственно центры голода и насыщения, взаимодействующие друг с другом. Эти структуры участвуют в появлении и исчезновении голода, аппетита и организации пищедобывательного и пищевого поведения. В этих ядрах гипоталамуса имеются глюкорецепторы, и к нейронам этих ядер поступает информация от периферических глюкорецепторов кровеносных сосудов печени, стенок кишечника и каротидного синуса (расширение внутренней сонной артерии). Повышение уровня глюкозы крови активирует глюкорецепторы вентромедиального ядра (центра насыщения) и тормозит нейроны латерального ядра — центра голода.

В последние годы установлено, что при регуляции потребления пищи происходит сложно организованное взаимодействие многих веществ-регуляторов, которые являются лигандами белков-рецепторов клеток, образующих центры насыщения и голода. Так, например, нейроны гипоталамуса имеют рецепторы биогенных аминов и регуляторных пептидов, которые проходят в мозг с кровью через гемато-энцефалический барьер. Взаимодействие одних тканевых гормонов жировой ткани (лептинов) с мембранными белками-рецепторами нейронов гипоталамуса снижает аппетит, а присоединение к ним других (адипонектинов) — повышает его. Клетки гипоталамуса также чувствительны к тканевому гормону желудка грелину, он повышает аппетит. Напротив, взаимодействие с ними гормона поджелудочной железы инсулина и тканевого гормона серотонина снижает аппетит. В регуляции аппетита участвуют также гистамин, холецистокинин, пептид PYY тонкого кишечника и другие регуляторные пептиды.

Как упоминалось, нейроны передней части гипоталамуса, супраоптического (СОЯ) и паравентрикулярного (ПВЯ) ядер, секретируют в кровь гормоны — либерины (рилизинг-факторы) и статины, управляющие активностью секреторных клеток гипофиза. Вследствие регуляторных воздействий гормонов гипофиза, уровень секреции которых зависит от гормонов гипоталамуса, происходит изменение активности периферических желез внутренней секреции, участвующих в регуляции уровня функционирования различных внутренних органов и в регуляции констант гомеостаза, в том числе и за счет организации и реализации различных форм поведения. Так, в реализации родительского поведения большое значение имеет окситоцин.

На мембранах многих клеток гипоталамуса расположены рецепторы половых гормонов, взаимодействие с которыми изменяет их функциональную активность. Так в эмбриональный период развития мозг человека независимо от генетического пола эмбриона имеет женский тип. Половые различия мозга формируются при воздействии половых гормонов на гипоталамус и некоторые другие структуры мозга эмбриона. Андрогены формируют мужской тип мозга, что приводит к специфичным регуляторным воздействиям на эндокринные железы и поведение соответственно. Разрушение гипоталамуса у самок млекопитающих приводит к утрате половой активности, а локальные повреждения его определенных отделов блокируют или поведение, характерное для эструса, или секрецию гонадотропного гормона.

Известно, что гипоталамус является отделом мозга, значимым в возникновении эмоций и образцов поведения, связанных с агрессией. Так у приматов и кошек реализация мимических и двигательных реакций, связанных с яростью как субъективным переживанием, специфичным агрессии, наблюдалась при электрической стимуляции задних областей гипоталамуса и определенной части его передних областей. Стимуляция у кошек переднего гипоталамуса в области, расположенной рядом с участком, связанным с яростью, вызывали проявления страха.

При исследовании животных было обнаружено, что гипоталамус является одним из основных отделов мозга, связанных с ощущениями животных, получаемыми при положительном и отрицательном подкреплениях. Проводя эксперименты по самостимуляции животными (крысами, кошками) электродов, вживленных в различные отделы мозга, обнаружили следующее. Животные избегали стимуляции латеральной части гипоталамуса и дорзальной части среднего мозга. Вместе с тем они охотно стимулировали определенную область заднего гипоталамуса, а также такие зоны среднего мозга, как покрышка и перегородка. Некоторые из животных стимулировали эти зоны мозга, отказываясь от пищи и воды, и частота самостимуляции достигала 7000 раз в час, то есть в среднем 1—2 раза в секунду.

Исходя из этих фактов, можно предположить, что гипоталамус имеет большое значение в формировании таких противоположных субъективных переживаний, как удовольствие и отвращение, которые играют значимую роль в выборе вариантов различных форм поведения и в выборе способа устранения потребности в сильных переживаниях.

Для описания регуляции эндогенных биологических ритмов организма и их согласования с экзогенными геофизическими ритмами и ритмами социальной активности человека используется понятие биологические часы организма. Под биологическими часами понимают совокупность структур определенных органов, а также клеток организма, участвующих в регуляции периодического эндогенного изменения уровня функциональной активности различных органов. Период биологических ритмов — циркаритмов, периодически повторяющихся изменений интенсивности различных процессов жизнедеятельности, почти совпадает с периодом геофизических констант.

Циркаритмы проявляются в изменении активности различных внутренних органов, в чередовании сна и бодрствования, покоя и активности организма, в репродуктивной активности, в сезонных миграциях. Геофизическими константами, взаимосвязанными с циркаритмами, являются продолжительность солнечных суток — 24 часа, как время полного обращения Земли вокруг своей оси. Биологические ритмы, имеющие период около суток, — это циркадные (циркадианные) (от лат. circa — около, dias — день) ритмы. Другие геофизические константы — это месяц, как промежуток времени близкий к периоду обращения Луны вокруг Земли (29,53 сут.) и астрономический год — 365 дней, как период обращения Земли вокруг Солнца. Биологические ритмы, связанные с этими константами, т. е. ритмы с периодом около месяца и от 10 до 13 месяцев, — это, соответственно, околомесячные и околоогодовые, или цирканные (от лат. circa — около, annus — год) ритмы.

В биологических часах можно выделить центральный и внутриклеточные часовые механизмы. Основным элементом структуры центрального механизма биологических часов являются нейроны суперхиазматических ядер (СХЯ) гипоталамуса.

Первый блок центрального механизма биологических часов — блок входного сигнала. В него входят афферентные зрительные пути от сетчатки до СХЯ. Электрические сигналы этих нервов, трансформируемые в нейромедиаторы, а также тканевый гормон сетчатки меланопсин модулируют активность второго блока центрального часового механизма.

Второй блок образован пейсмекерными (задающими ритм) нейронами СХЯ гипоталамуса. Ритм пейсмекерных клеток СХЯ выражен у всех млекопитающих даже при отсутствии изменений в окружающей среде.

Предполагается, что в центральном часовом механизме один из процессов, как генерирующих, так и модулирующих околосуточный ритм, — это периодические медленные повышения внутриклеточной концентрации хлора в клетках определенных нейронов гипоталамуса в дневные часы. Этот процесс приводит к тому, что с нейронов снимается торможение, обусловленное у-аминомасляной кислотой (ГАМК), и они возбуждаются. Поэтому импульсная активность нейронов СХЯ повышена в течение дня и снижена ночью. Возбуждение нейронов сетчатки, переданное через нейроны СХЯ, приводит к активации симпатических воздействий на эпифиз. Симпатическая нервная система тормозит активность секреторных нейронов эпифиза, выделяющих мелатонин. В темноте это воздействие симпатической иннервации устраняется, и мелатонин эпифиза, секретируемый в темное время суток, модулирует активность пейсмерных нейронов второго функционального блока центрального блока биологических часов.

Третий блок центрального механизма — это нервные пути, идущие через СХЯ в различные центры гипоталамуса, связанные с терморегуляцией, потреблением пищи, секрецией гормонов, активностью различных отделов ЦНС. Предполагается, что периодически повторяющиеся суточные колебания температуры тела играют важную роль в управлении биологическими часами всех клеток организма.

При удалении СХЯ у животных наблюдается утрата суточной ритмики отдыха и активности, ритмов температуры ядра тела, питания, сна и бодрствования. Обнаружено, что в клетках СХЯ экспрессируются гены, продуктами которых являются рецепторы семейства эпидермального фактора роста (GFE). Лигандами этих рецепторов I типа являются цитокины TGF-a^{расформирующий} ростовой фактор).

Введение

этого вещества в третий желудочек мозга вызывало у животных подавление циркадных ритмов сон — бодрствование, отдых-активность. Этот эксперимент доказывает возможность модулирующего воздействия цитокинов на активность клеток СХЯ гипоталамуса.

Установлено, что согласование циркадных ритмов различных внутренних органов наиболее выражено ночью или во время отдыха. Предполагается, что в согласовании ритмов внутренних органов первостепенное значение имеют циклические изменения ритма сердца, зависящие от центрального механизма биологических часов. ЦНС подстраивает ритмическую активность других органов к ритму сердца. Например, при согласованной работе сердца и легких на четыре цикла сердца приходится один цикл вдоха — выдоха.

Центральный часовой механизм обеспечивает управление генами часов, локализованными в каждой клетке как растений, так и животных. В геноме человека насчитывают до 12 часовых генов. Это гены семейства per (от англ, period — период), tim (от англ, timeless, doubletime), cry (от англ, cryptos — тайный), elk (от англ, clock — часы), ген bmail млекопитающих — аналог гена cic (от англ, dele — цикл) дрозофилы и другие. Их траскрипционная активность, а соответственно количество белков, которые синтезируются после транскрипции этих генов, изменяется периодически в течение суток. Как было сравнительно недавно установлено, белки, кодируемые этими генами биологических часов, влияют по принципу отрицательной обратной связи на транскрипционную активность друг друга, а также на активность генов, связанных с регуляцией продолжительности жизни клеток. Так белки Clk и Сус являются факторами транскрипции генов per и tim, а белки Per и Tim, образуя гетеродимер, выключают транскрипционную активность elk и сус. Имеется отрицательная обратная связь между этими парами часовых генов.

Также обнаружено, что при увеличении освещенности активируется белок Cry, а он влияет на разрушение белка Tim, что приводит к уменьшению концентрации гетеромера, образованного Per и Tim, а следовательно к уменьшению их ингибирующего влияния на транскрипционную активность elk и сус. В светлое время суток эти гены транскрибируются, и постепенное увеличение концентрации их продуктов приводит к постепенному увеличению концентрации белков Per, Tim и их гетеродимера. Этот гетеродимер блокирует активность генов elk и сус. При снижении освещенности белок Cry неактивирован и концентрация гетеродимера Per-Tim высокая.

Продукты часовых генов также участвуют в регуляции транскрипционной активности генов c-mys, weel, р53. Как известно, белки, кодируемые геном c-mys, участвуют в переходе клеток от фазы Gj к S-фазе; белки Weel, «продукты» гена weel, управляют переходом клетки от С₂-фазы к М-фазе; «продукт» гена р53, белок Р53, в зависимости от степени повреждения ДНК, или стимулирует процесс ее репарации, или запускает программу апоптоза. Таким образом гены часов влияют на переход клеток от одной фазы клеточного цикла к другой и на переход от жизни к гибели.

Многие детали чрезвычайно сложного механизма регуляции биологических ритмов, в частности, детали взаимодействия центрального часового механизма и генов часов клеток организма, а также модулирующие воздействия на биологические часы различных факторов внутренней и внешней среды еще не изучены. Вместе с тем, имеется много эмпирических данных о взаимосвязи различных заболеваний, в частности онкологических, с нарушением ритмов, хотя до сих пор не ясны причинно-следственные связи между нарушением ритмов жизнедеятельности и возникновением заболеваний.

Так, цитокины, выделение которых усиливается при воспалении или опухолевом росте, могут вызвать нарушения работы СХЯ, что приводит к сбою биоритмов, следствием чего является нарушение сна, потеря аппетита, утомляемость. По-видимому, в организме человека могут формироваться системы с положительной обратной связью, в которых нарушение ритмов провоцирует появление заболеваний, а заболевания усиливают нарушения биоритмов. Очевидно, что возникновение таких взаимосвязей приводит к ухудшению состояния больного, затрудняет его лечение и препятствует выздоровлению. Эти данные свидетельствуют о необходимости детальных исследований механизмов регуляции биологических ритмов, так как они сформировались в ходе эволюции живых систем для оптимизации затрат энергии на жизнедеятельность.