Патогенез сахарного диабета

Первичным метаболическим дефектом при сахарном диабете является нарушение переноса глюкозы и аминокислот через цитоплазматическую мембрану в зависимых от инсулина тканях. Все остальные метаболические сдвиги в тканях, чувствительных к инсулину, обусловливаются угнетением трансмембранного транспорта в этих тканях. Абсолютная или относительная недостаточность инсулина при сахарном диабете обусловливает нарушение всех видов обмена веществ, но особенно углеводного обмена. Для понимания сути этих нарушений необходимо остановиться на биологических эффектах инсулина.

Инсулин повышает проницаемость мышечной и жировой ткани для глюкозы, т. е. стимулирует ее поступление из крови в эти ткани. Стимулирующее влияние инсулина на проницаемость определяется его связыванием с инсулиновыми рецепторами и активацией синтеза глюкокиназы и индукцией глюкокиназной реакции. Инсулин, соединяясь с помощью дисульфидных связей с молекулой гексокиназы, предотвращает торможение активности фермента глюкокортикоидами. Инсулин усиливает перенос через цитоплазматическую мембрану, кроме глюкозы, ряд других сахаров — галактозу, фруктозу, маннозу, ксилозу и арабинозу. В связи с резким увеличением транспорта глюкозы лимитирующей реакцией при действии инсулина становится фосфорилирование глюкозы при всех ее концентрациях, превышающих 25 мг%.

При инсулиновой недостаточности глюкокортикоиды оказывают тормозящее влияние на активный центр ферментов. В присутствии инсулина глюкокортикоиды взаимодействуют с ним (ферментом), образуя гормональный липопротеидный комплекс, что приводит к освобождению активного центра фермента.

Инсулин, активируя цикл Кребса, усиливает утилизацию глюкозы в мышечной и жировой ткани. В жировой ткани инсулин стимулирует обмен глюкозы как по гликолитическому, так и пентозному пути. Благодаря пентозному циклу и образующемуся при этом НАДФ. Н₂ активируется превращение промежуточного продукта углеводного обмена — ацетил-КоА в высшие жирные кислоты. Жирные же кислоты при участии а-глицерофосфата, образующегося в процессе гликолиза, ресинтезируются в триглицериды.

Таким образом, инсулин активирует в жировой ткани переход углеводов в жиры и тормозит липолитическую активность жировой ткани. В итоге, под влиянием инсулина происходит переход сахара из крови в жировую ткань, превращение его в жир и отложение в форме триглицеридов. Инсулин индуцирует синтез гликогенсинтетазы, а это способствует образованию из глюкозы гликогена в печени и тормозит активность глюкозо-6-фосфатазы, задерживая тем самым поступление глюкозы из печени в кровь. Инсулин тормозит образование глюкозы из аминокислот, т. е. тормозит глюконеогенез.

Исходя из биологических свойств инсулина, при недостаточности этого гормона развивается гипергликемия, обусловленная следующими механизмами:

• 1) уменьшением поступления глюкозы в мышечную и жировую ткань, недостаточной ее утилизацией и торможением превращения в жир;
• 2) избыточным поступлением глюкозы из печени в кровь вследствие подавления глюкокиназной реакции активации глюкозо-6-фосфатазы, что наблюдается при абсолютном или относительном превалировании действия СТГ и глюкокортикоидов;
• 3) замедлением синтеза гликогена;
• 4) усилением образования глюкозы из аминокислот благодаря торможению синтеза белка и активации ферментов глюконеогенеза (фосфоенолпируваткарбоксилазы).

При недостаточности инсулина блокируется перенос глюкозы через клеточную мембрану, однако это не относится к головному мозгу. Обмен глюкозы в мозге не связан непосредственно с инсулином и почти не нарушается при сахарном диабете. Активность гексокиназы мозга выше, чем в других органах и тканях, что и является одной из причин сохранения при сахарном диабете высокого уровня углеводно-фосфорного обмена в мозге.

Инсулин способствует связыванию глюкокиназы митохондриями, что создает условия для акцептирования фосфатов из макроэргических соединений. Мозговая гексокиназа связана в основном с митохондриями, и поэтому для процессов фосфорилирования в мозгу не требуется инсулин.

При повышении сахара крови выше 9—10 ммоль/л появляется глюкозурия, как следствие повышенной фильтрации глюкозы в почечных клубочках и недостаточной реабсорбции ее в почечных канальцах из-за нарушения ее фосфорилирования вследствие дефицита инсулина.

Полиурия тесно связана с глюкозурией: нереабсорбированная в почечных канальцах глюкоза вызывает в их просвете повышение осмотического давления и тем самым тормозит всасывание воды. Далее, при недостаточном синтезе гликогена и белка нарушается задержка воды в тканях, так как усвоение каждого грамма углеводов и белка влечет за собой фиксацию 3 г воды.

При тяжело протекающем сахарном диабете с ацидозом, в том числе с кетоацидозом, происходит потеря ионов натрия, так как кетоновые тела выделяются с мочой в виде натриевых солей, а реабсорбция натрия в почечных канальцах тормозится из-за дефицита инсулина, что влечет недостаточную реабсорбцию воды в канальцах и полиурию. Обезвоживание организма при диабете сопровождается гиперосмолярностью плазмы крови, что обусловливает развитие жажды и потребление большого количества жидкости (полидипсия).

Гипергликемия при сахарном диабете имеет двоякое значение:

• • компенсационное: повышенный уровень сахара крови обеспечивает большее ее поступление в ткани и тем самым компенсируется один из патогенетических факторов инсулиновой недостаточности — подавление транспорта глюкозы через клеточную мембрану;
• • повреждающее: гипергликемия вызывает перенапряжение и истощение как оставшихся неповрежденными, так и функционально неполноценных (3-клеток и, следовательно, ухудшение течения диабета.

Кроме того, длительная гипергликемия обусловливает имбибицию глюкозой стенки сосудов — это изменяет в конечном итоге состав мукополисахаридов и служит предпосылкой к развитию ангиопатий. Исходя из этой двойной роли гипергликемии в патогенезе сахарного диабета, устранения ее следует добиваться не резким ограничением углеводов в пищевом рационе, а заместительной терапией инсулином.

К числу нарушений углеводного обмена при сахарном диабете следует отнести и повышение содержания в крови лактата и пирувата. Накопление пирувата из-за недостаточности его окислительного декарбоксил ирования служит одной из причин развития диабетических полиневритов. Это осложнение легко лечится введением витамина В_г или кокарбоксилазы (фосфорилированный препарат витамина В₂) в сочетании с инсулином. Кокарбоксилаза является коферментом декарбоксилазы, обеспечивающей декарбоксилирование пирувата и превращение его в ацетат.

При сахарном диабете нарушается белковый обмен из-за дефицита инсулина. Инсулин активирует синтез белка, способствует включению аденина в РНК, так как повышает проницаемость мембраны для аминокислот, а активируя глюкокиназную реакцию, создает условия для энергетического обеспечения синтеза белка. При сахарном диабете тормозится синтез белка, следствием чего является:

• • снижение иммунологической реактивности из-за недостаточного синтеза антител;
• • торпидное течение воспалительного процесса с плохим заживлением дефекта и образованием трофических язв;
• • задержка роста при детском и юношеском диабете;
• • диспротеинемия и парапротеинемия: увеличение содержания а₂-глобулинов, а-гликопротеидов, (3-липопротеинов; уменьшение альбуминов; образование парапротеина — глюкопротеида. Диспротеинемии и парапротеинемии имеют большое значение в патогенезе диабетических ангиопатий и развития катаракты.

Дефицит инсулина обусловливает нарушение жирового обмена при сахарном диабете. Из-за дефицита инсулина ограничивается поступление глюкозы в жировую ткань и ее окисление в пентозном цикле, а это тормозит образование жира из углеводов и ресинтез триглицеридов из высших жирных кислот.

При дефиците инсулина задерживается поступление жира в жировую ткань путем пиноцитоза и усиливается в ней липолиз (расщепление триглицеридов), а также усиливается липолитическое действие СТГ и АКТГ. В результате этого повышается выход СЖК из жировой ткани и нарушается отложение в ней жира. Именно этим и объясняется исхудание при нелеченном сахарном диабете.

В тех случаях, когда инсулиновая недостаточность обусловлена более прочным связыванием его с белком исхудания может и не быть — это так называемый липоплеторический, или «тучный», диабет. Клинически он протекает относительно легко.

Повышенный выход НЭЖК из жировой ткани при инсулиновой недостаточности является причиной увеличения их содержания в крови. Они очень быстро утилизируются. В этой связи усиление их мобилизации при диабете можно рассматривать как процесс, компенсирующий в известной мере нарушение утилизации углеводов как энергетического материала.

Избыток мобилизованных НЭЖК при сахарном диабете ресинтезируется в печени в триглицериды, что может стать предпосылкой к развитию жировой инфильтрации печени. Увеличение содержания жира и холестерина в печени повышает образование р-липопротеинов, в составе которых триглицериды и холестерин покидают печень. Этим объясняется повышенное содержание Р-липопротеинов в крови при сахарном диабете. Дефицит инсулина тормозит прохождение триглицеридов в адипозоциты из-за нарушения их мембранной проницаемости, что обусловливает развитие гиперлипемии.

При диабете снижается активность липопротеиновой липазы, гидролизующей триглицериды в составе хиломикронов и (3-липопротеидов. Понижение ее активности может быть связано с недостатком инсулина и дефицитом липокаина. Последний продуцируется эпителием мелких протоков поджелудочной железы и стимулирует синтез фосфолипидов в печени, способствует метаболизму жира в печени, а также его выведению из печени и таким образом тормозит развитие жировой инфильтрации печени.

Выраженные нарушения жирового обмена при сахарном диабете наступают, если инсулиновая недостаточность осложняется дефицитом липокаина — развивается тотальный панкреатический диабет. Характерной особенностью этого вида диабета является ожирение печени, устраняемое не инсулином, а липокаином. Ожирение печени при диабете развивается не только при недостаточности липокаина. Оно может быть вызвано повышением жиромобилизующей активности СТГ и АКТГ.

У больных сахарным диабетом выявляется диарея и стеаторея. Полагают, что в основе диареи лежат дегенеративные изменения симпатических и парасимпатических нервов и ганглиев, либо бактериальные инфекции желудка и проксимальных отделов тонкой кишки. Стеаторея может быть следствием экзокринной недостаточности поджелудочной железы, бактериальной инфекции проксимальных отделов тонкой кишки, а также тяжело протекающего сахарного диабета (диабетическая диарея).

Жировая инфильтрация печени при диабете вызывает развитие кетоза — гиперкетонемия и кетонурия.

Кетоновые тела — стабильные продукты окисления высших жирных кислот в печени.

Избыточное поступление жира в печень при наличии достаточных жировых запасов создает предпосылки для повышенного образования кетоновых тел. Кроме того, при диабете задерживается ресинтез высших жирных кислот из ацетил-КоА, так как недостаток инсулина приводит к торможению окислительного (пентозного) пути обмена глюкозы, а это обусловливает дефицит НАДО Н₂, необходимого для процессов гидрирования. Реакция задерживается на стадии кротонил-КоА.

Кетоз связан также с нарушением окисления кетоновых тел, так как при дефиците инсулина подавляется цикл Кребса, в частности превращение цитрата. Далее, нарушение карбоксилирования пирувата ограничивает синтез щавелево-уксусной кислоты и делает цикл Кребса малоэффективным; тормозится вступление ацетил-КоА в цикл Кребса и тем самым замедляется его окисление до С0₂. Две молекулы ацетилКоА конденсируются и превращаются в ацетоацетил-КоА, окисление которого через цитрат в цикле Кребса также подавлено.

В условиях инсулиновой недостаточности избыточная секреция контринсулярных гормонов АКТГ и глюкокортикоидов также может вызвать кетоз, если при этом усиливается распад белка. Образование кетоновых тел в этих условиях происходит из кетоногенных аминокислот. При выраженной гипогликемии может также развиться гиперкетонемия как результат реактивного выделения адреналина и АКТГ, повышающих образование кетоновых тел. Таким образом, основные причины кетоза при диабете:

• • усиленный распад высших жирных кислот в печени при ее жировой инфильтрации;
• • нарушение ресинтеза образовавшейся при этом ацетоуксусной кислоты в высшие жирные кислоты;
• • недостаточное окисление кетоновых тел в цикле Кребса;
• • повышенное образование кетоновых тел (основная причина).

Кетоз — грозное осложнение сахарного диабета, который может закончиться кетоацидотической комой.

Одним из проявлений патологии жирового обмена при сахарном диабете является ксантоматоз — накопление липидов в ретикулоэндотелии печени и селезенке, лимфоузлах, в коже вследствие захвата фагоцитами триглицеридов и холестерина, в избытке циркулирующих в крови и недостаточно поступающих в жировую ткань из-за дефицита инсулина.

Образующаяся в избытке в печени при диабете и недостаточно ресинтезируемая в высшие жирные кислоты ацетоуксусная кислота может быть исходным продуктом для синтеза холестерина. В этой связи часто наблюдается сочетание гиперхолестеринемии с гиперкетонемией.

Характерной особенностью длительно текущего сахарного диабета является поражение сердечно-сосудистой системы, особенно коронарных сосудов. Среди больных сахарным диабетом в 2 раза чаще встречается атеросклероз и в 2—3 раза чаще — инфаркт миокарда. Среди поражений сосудистой системы при сахарном диабете выделяют микроангиопатии (капилляропатии) и макроангиопатии (атеросклероз). К микроангиопатиям (рис. 5) относят диабетическую:

• 1) ретинопатию. Она встречается в 25% случаев сахарного диабета и характеризуется точечными кровоизлияниями и микроаневризмами капилляров в начальной стадии, а при прогрессировании отмечается гиалинизирование аневризм, экссудация, новообразование капилляров, пролиферация в сетчатке клеток соединительной ткани. Выделяют два вида диабетической ретинопатии:
  • • экссудативную, характеризующуюся образованием микроаневризм, кровоизлияний; очагов в виде твердых, плотных экссудатов, шунтирующих микрососуды внутри сетчатки,
  • • пролиферативную, характеризующуюся наличием неоваскуляризации и отека желтого пятна, которые приводят к снижению остроты зрения. У таких больных для замедления прогрессирования слепоты успешно применяют панретинальную фотокоагуляцию;

Рис. 5. Патогенез микроангиопатий и макроангиопатий при сахарном диабете (S. Silbernagl, F. Lang)

2) нефропатию (нефрозо-нефрит). Она встречается у 18—31% больных сахарным диабетом. Микроскопически выявляется повышенная продукция эндотелием капилляров фибриноподобных веществ с последующим их отложением в базальной мембране, которая последовательно утолщается и гиалинизируется. У больных диабетической нефропатией отмечается протеинурия, понижение клиренса креатинина, гиперхолестеринемия. В сыворотке выявляются парапротеины, относящиеся к группе макроглобулинов.

Патогенез микроангиопатий. Полагают, что при прохождении через капилляры гликопротеиды, а₂-глобулины и (3-липопротеины и парапротеины выпадают в межэндотелиальные пространства, базальную мембрану, перикапиллярные структуры и в дальнейшем гиалинизируются (см. рис. 5). Не исключено, что парапротеины приобретают свойства антигенов, и тогда процесс развития микроангиопатий обусловливается реакцией «антиген — антитело» и последующей преципитацией соответствующих комплексов. Повышенная секреция глюкокортикоидов при сахарном диабете усиливает распад белка, нарушает синтез нормальных белков и способствует образованию парапротеинов. Повышенная секреция альдостерона способствует развитию капилляропатии.

Исследованиями последних лет установлено, что длительная гипергликемия приводит к увеличению обмена глюкозы посредством сорбитолового пути с образованием повышенного количества сорбитола и фруктозы. Эти метаболиты способствуют внутриклеточному накоплению жидкости, отеку и разрыву мембраны клетки, вначале нарушая ее функции, а затем приводя к ее гибели. Гипергликемия вызывает гликозилирование белков путем присоединения глюкозы к аминогруппе лизина любого белка и накопление в сосудистой стенке продуктов конечного гликозилирования, необратимо связывающихся с белками сосудистой стенки, в частности с таким длительно живущим белком, как коллаген. Избыточное накопление в таких белках продуктов конечного гликозилирования сопровождается повышением проницаемости сосудистой стенки и накоплением во внесосудистом матриксе гликозилированного альбумина, гликозилированных иммуноглобулинов и гликозилированных иммунных комплексов. Эти комплексы воспринимаются организмом как чужеродные, что обусловливает участие иммунокомпетентных клеток в процессах гликозилирования.

Белки, содержащие продукты конечного гликозилирования, взаимодействуют с рецепторами макрофагов и индуцируют синтез и секрецию ряда цитокинов (ФНО-а, Л-I, ИФР-1), которые способствуют пролиферации клеток сосудистой стенки. Эти же цитокины, взаимодействуя с рецепторами эндотелиоцитов, индуцируют повышенный синтез в них эндотелина-1 — мощного вазоконстриктора, способствующего развитию местного тромбоза. Кроме того, под влиянием продуктов конечного гликозилирования в эндотелиоцитах снижается синтез простациклина, а в тромбоцитах, наоборот, увеличивается синтез тромбоксана, что изменяет соотношение простациклина и тромбоксанов в сторону увеличения последних. Вследствие этого нарастает микротромбообразование, и прогрессируют нарушения микроциркуляции, обусловливая развитие ДВС-синдрома.

Взаимодействие продуктов конечного гликозилирования с рецепторами гладких мышц сосудистой стенки вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток; за счет этих же механизмов с участием фибробластов увеличивается матрикс, и происходит накопление мезенгиальных клеток. Все это вместе взятое и обусловливает развитие микроангиопатий.

Более изученным является патогенез макроангиопатий (атеросклероза) при сахарном диабете. Формированию макроангиопатий способствует гиперлипемия, гиперхолестеринемия, увеличение содержания в плазме крови (3-липопротеинов, изменение структуры субэндотелия аорты и крупных артерий, заключающееся в изменении состава мукополисахаридов, увеличении содержания в стенке сосуда гексозаминов и нейраминовой кислоты.

Развитию атеросклероза во многом способствует снижение липолитической активности стенки аорты. В норме холестерин поступает из крови в стенку аорты и крупных сосудов в составе (3-липопротеинов (в них много триглицеридов). Освобождение молекулы (3-липопротеинов в стенке сосудов от триглицеридов путем расщепления их эстеразами уменьшает возможность выпадения (3-липопротеинов в стенке аорты и облегчает их выведение лимфатическими путями при удалении из их молекулы триглицеридов. Понижение липолитической активности стенки аорты способствует выпадению в ней богатых холестерином и триглицеридами (3-липопротеинов и тем самым предрасполагает к развитию липоидоза и атеросклероза.

В патогенезе микрои макроангиопатий большую роль играют резкие колебания уровня сахара крови при так называемом неустойчивом сахарном диабете, главным образом детском и юношеском. Почему? Резкие колебания уровня сахара в крови вызывают реакции со стороны гипофиза (АКТГ, СТГ), мозгового и коркового слоя надпочечников. Выделяющиеся при этом в избытке адреналин, глюкокортикоиды и, возможно, альдостерон влияют на структуру стенки сосудов, способствуя гибели эластических волокон, склерозу средней оболочки сосудов и кальцинозу. Кроме того, при резких колебаниях уровня сахара наступает неустойчивость тонуса сосудов, спастико-атонические состояния, нарушается их проницаемость, что ведет к инфильтрации субэндотелия крупных сосудов и прекапиллярных пространств (3-липопротеинами — патогенетическими факторами ангиопатий.

Нередко отмечается поражение сосудов нижних конечностей с последующим развитием перемежающейся хромоты и нередко гангрены. Причинами являются атеросклероз, эндартериит, капилляропатия. Считается, что первичным патогенетическим фактором служит 1бб нейропатия, выражающаяся в хроническом дегенеративном неврите с последующим развитием ангиопатии.

Что касается роли сахарного диабета в патогенезе гипертонической болезни (у 36,6% страдающих диабетом), то, очевидно, сахарный диабет, атеросклероз и гипертоническая болезнь, во-первых, могут быть связаны по конституционально-наследственной линии и, во-вторых, вторичная гипертензия при инсулиновой недостаточности может возникать тогда, когда инсулиновая недостаточность осложняется включением в патологический процесс атеросклероза и поражения почек, растормаживанием так называемых контринсулярных гормонов гипофиза и надпочечников и воздействием на сосудодвигательный центр продуктов нарушенного обмена.

К числу относительно частых осложнений сахарного диабета относятся нейропатии. Они сочетаются с ретинопатией и нефропатией и проявляются чаще всего в виде пояснично-кресцового радикулоневрита. Это выражается в гипорефлексии, нарушении чувствительности, а затем и движений. В патогенезе нейропатии могут иметь значение два обстоятельства:

• 1) нарушения в углеводном, жировом и белковом обмене сопровождаются нарушением фосфорилирования и торможением образования фосфорилированного витамина В_ъ что закономерно нарушает декарбоксилирование пирувата. Накопление пирувата может служить причиной нейропатии;
• 2) первично развивающиеся ангиопатии могут быть предпосылкой для развития нейропатии.

При диабете страдает и сердечная мышца. Миокардиодистрофия обнаруживается у 48,6% больных диабетом. В миокарде снижается содержание АТФ и кратинфосфата.