Ситуационные задачи. 
Иммунология

Задача 1. Больному М., 54 лет, с терминальной стадией хронической почечной недостаточности по жизненным показаниям была пересажена почка. Через 10 дней после операции больной стал жаловаться на слабость и недомогание. Объективно: снижение диуреза, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, протеинурия. Методом селективной почечной артериографии нарушений почечного кровотока в трансплантате не выявлено. УЗИ почки патологии со стороны мочевыводящих путей также не выявило.

• 1. О какой патологии можно думать в данном случае?
• 2. Какие признаки указывают на данную патологию?
• 3. Каковы механизмы развития этой реакции?
• 4. Сформулируйте принципы патогенетической терапии данного осложнения.
• 5. Сформулируйте принципы профилактики данного осложнения.

Эталоны ответа

• 1. Реакция отторжения трансплантата (почки).
• 2. На данную реакцию указывают общая слабость, недомогание и плохая работа пересаженного органа — повышение уровня креатинина в крови, протеинурия. Диагноз отторжения трансплантата ставят после исключения других причин нарушения функций почки (например, нарушения кровотока, обструкции мочевых путей). Считается, что повышение уровня креатинина в крови — самый чувствительный и надежный признак начавшегося отторжения почки.
• 3. Реакция отторжения трансплантата развивается по IV и II типам аллергических реакций по Джеллу и Кумбсу. В данном случае это реакция «хозяин против трансплантата». Механизмы отторжения трансплантата:
  • а) макрофаги проникают в трансплантат и фагоцитируют его клетки;
  • б) Т-лимфоциты распознают антигены главного комплекса гистосовместимости трансплантата, «впрыскивают» в трансплантат протеолитические ферменты, вызывающие гибель клеток трансплантата, захватывают Ag трансплантата. Антитела против Ag трансплантата воздействуют на Т-лимфоциты и вызывают их гибель. В процессе деградации Т-лимфоцитов освобождаются заключенные в них ферменты, вызывающие деструкцию трансплантата;
  • в) антитела против Ag трансплантата образуют с ними комплексы (на клетках трансплантата) и уничтожают последние по цитолитическому типу.

Механизмы цитолиза: 1) комплементзависимые реакции: лизис и опсонизация; 2) антителозависимые клеточно-опосредованные цитотоксические реакции.

Лизис: антитела взаимодействуют с антигенами на поверхности клеток, активируя систему комплемента, компоненты которой непосредственно вызывают гибель клеток. Опсонизация: С₃-фрагмент комплемента фиксируется на поверхности клетки-мишени (наряду с антителом), повышая восприимчивость клетки к фагоцитозу. При этом непосредственно клетка гибнет не под действием комплемента, а в процессе фагоцитоза. Антителозависимые клеточно-опосредованные цитотоксические реакции: повреждение клеток происходит без участия комплемента, но при участии лейкоцитов: нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов, NK-клеток. Лейкоциты имеют Fc-рецепторы к Fc-фрагменту IgG. Посредством этих рецепторов лейкоциты присоединяются к клеткам-мишеням, на которых располагаются IgG и лизируют их без фагоцитоза. Этот механизм включается, когда клетки-мишени слишком большие для фагоцитоза (паразиты, опухолевые клетки, клетки трансплантата).

• 4. Применение иммунодепрессантов (моноклональные антитела к CD3- рецепторам Т-лимфоцитов) и кортикостероидов. Поскольку функция CD3- рецептора тесно связана с антигенраспознающими рецепторами Т-лимфоцитов, иммунная реакция против трансплантата подавляется.
• 5. Тщательный подбор донора по HLA-системе. Назначение иммуносупрессивной терапии. В период предоперационной подготовки следует остерегаться контакта с чужеродными белками. Например, вместо переливания крови с целью коррекции гемоглобина необходимо пользоваться кровезаменителями. Контакт с чужеродными белками приводит к повышению содержания в крови так называемых предсуществующих антител и накоплению их в организме, что может вызвать отторжение трансплантата на ранних сроках.

Задача 2. Больной В., 36 лет, обратился к врачу с жалобами на кашель, периодические подъемы температуры до 38,0 °С, повышенную потливость, прогрессирующие слабость, сонливость, снижение массы тела. Данная симптоматика беспокоит в течение последних трех месяцев. Больной не лечился, объясняя свои жалобы обострившимся хроническим бронхитом, диагностированным несколько лет назад, но два дня назад появилось кровохарканье, что заставило пациента обратиться к врачу. Объективно: состояние удовлетворительное, кожные покровы бледные, влажные, периферические лимфоузлы не увеличены. Правая половина грудной клетки отстает в акте дыхания, при перкуссии — притупление звука в области верхней доли правого легкого, дыхание над этим участком жесткое, после покашливания выслушиваются мелкопузырчатые влажные хрипы. На рентгенограмме в верхней доле правого легкого обнаружен инфильтрат. Реакция Манту с 2 ТЕ: папула 17 мм положительная.

• 1. С какой целью больному проводилась реакция Манту?
• 2. О чем свидетельствует положительная реакция на введенный туберкулин?
• 3. Каковы механизмы развития этой реакции?
• 4. Какие еще реакции, основанные на данном принципе, вам известны?

Эталоны ответа

• 1. Проба Манту — иммунологический тест, определяющий напряженность противотуберкулезного иммунитета. Проводится с целью выявить наличие сенсибилизации организма антигенами возбудителя туберкулеза.
• 2. Положительная проба Манту подтверждает наличие сенсибилизации организма антигенами возбудителя туберкулеза. Белки, входящие в состав туберкулина, не способны вызвать развитие местной аллергической реакции, если возбудителя в организме нет. Однако если организм испытуемого уже сенсибилизирован (инфицирован микобактерией туберкулеза или привит вакциной БЦЖ), то на месте постановки пробы Манту возникает реакция в виде уплотнения кожи — папулы.
• 3. В основе пробы Манту лежат механизмы клеточно-опосредованной аллергической реакции (IV тип аллергических реакций по классификации Джеллу и Кумбса).

Микобактерии туберкулеза, как и некоторые другие микроорганизмы, попадая в макрофаги, могут сохраняться и даже продолжать размножаться (незавершенный фагоцитоз). В тех случаях, когда процесс переваривания микобактерий блокируется, происходят разрушение макрофагов и выход микобактерий из поглотивших их клеток. Макрофаги, фагоцитировавшие микобактерий и осуществляющие их переваривание, презентируя антиген, выделяют во внеклеточное пространство фрагменты разрушенных микобактерий, протеолитические ферменты, медиаторы (в том числе IL-1), которые активируют Т-лимфоциты, в частности Т-хелперы. Активированные Т-хелперы выделяют медиаторы—лимфокины (в том числе, IL-2), под влиянием которых происходит миграция новых макрофагов к месту локализации микобактерий. Одновременно подавляется синтез фактора торможения миграции, возрастает ферментативная активность макрофагов под влиянием фактора активации макрофагов. Все это способствует росту гранулемы. Активированные лимфоциты выделяют также кожно-реактивный фактор, который обусловливает воспалительную реакцию, повышение сосудистой проницаемости. С этим фактором связывают положительную туберкулиновую реакцию.

4. Иммунологические тесты (кожные диагностические пробы) используют для выявления специфической сенсибилизации при многих инфекциях и инвазиях: туберкулезе (реакция Пирке и Манту), бруцеллезе (реакция Бюрне), эхинококкозе (проба Кацони). Подобные тесты проводят при туляремии, коклюше, трихинеллезе, эпидемическом паротите, орнитозе, гепатите, энцефаломиелите, актиномикозе, дерматомикозах.

Задача 3. Больная Л., 40 лет, обратилась к врачу с жалобами на общую слабость, быструю утомляемость, выпадение волос, ухудшение памяти, снижение интереса к жизни, отечность лица, запоры, нерегулярные месячные. Считает себя больной в течение последних 1,5 лет. Состояние ухудшалось постепенно. За период болезни прибавила в весе 12 кг. Объективно: общее состояние удовлетворительное, повышенное питание (рост 162 см, вес 90 кг). Кожа бледная, сухая, на голенях выражено шелушение кожи. Имеется отечность лица, ног. Щитовидная железа увеличена в размерах. Больная медлительная. Тоны сердца приглушены, сокращения ритмичные, ЧСС — 56 мин-¹, АД — 100/60 мм рт. ст. Язык утолщен, по краям — следы зубов. Живот несколько вздут. Печень и селезенка не увеличены. В крови определяется повышенный титр антитиреоидных антител (к тиреоглобулину и к микросомальной фракции), концентрация Т₃, Т₄ снижена, концентрация ТТГ увеличена.

• 1. О какой патологии можно думать в данном случае?
• 2. Какие признаки указывают на данную патологию?
• 3. Каковы причины и механизмы данной патологии?
• 4. Какие изменения в иммунной системе могут способствовать данной патологии?
• 5. Характерна ли наследственная предрасположенность к данной патологии?

Эталоны ответа

• 1. Аутоиммунный тиреоидит (зоб Хашимото).
• 2. Клинические признаки гипотиреоза и присутствие в крови антитереоидных антител.
• 3. В основе данной патологии лежит механизм отмены естественной иммунологической толерантности к антигенам собственных структур. Щитовидная железа, как и любой орган (ткань), имеет определенные антигенные структуры, которые должны идентифицироваться иммунной системой как «свои», т. е. по отношению к ним должна существовать естественная иммунологическая толерантность. Однако щитовидная железа относится к так называемым забарьерным органам. Это означает, что в процессе эмбриогенеза она была отделена от иммунной системы гистогематическим барьером, вследствие чего не является для иммунной системы «своей». Тем не менее естественная иммунологическая толерантность по отношению к щитовидной железе и другим забарьерным органам существует в норме благодаря наличию гистогематического барьера, исключающего возможность контакта антигенов забарьерного органа с иммунокомпетентными клетками. В патологии при повреждении гистогематического барьера контакт иммунокомпетентных клеток с антигенами щитовидной железы становится возможным, иммунная система «не узнает» в антигенах щитовидной железы «своих». Нормальные антигены становятся в этой ситуации аутоаллергенами (первичные, эндогенные, естественные аутоаллергены). Таким образом, происходит отмена естественной иммунологической толерантности и выработка антител и сенсибилизацию Т-лимфоцитов, которые участвуют в гуморальных и клеточно-опосредованных реакциях соответственно.

Механизмы:

• а) у большинства больных аутоиммунным тиреоидитом встречаются клеточно-опосредованные реакции (IV тип аллергических реакций по Джеллу и Комбсу). У них отмечается лимфоцитарно-макрафагальная инфильтрация тканей щитовидной железы. Лимфоциты этих больных обладают прямым цитотоксическим действием;
• б) кроме того, в развитии тиреодита Хашимото может участвовать и II тип аллергических реакций по Джеллу и Комбсу. При этом в крови обнаруживаются цитотоксические антитела, которые в присутствии комплемента повреждают клетки щитовидной железы;
• в) у больных аутоиммунным тиреоидитом отчетливо выражена антителозависимая клеточная цитотоксичность — антитела (IgG) могут взаимодействовать с рецепторами для Fc-фрагмента молекулы IgG несенсибилизированных лимфоцитов, которые затем вызывают лизис клетки-мишени даже в отсутствие комплемента.

Вследствие гибели тиреоцитов функция железы снижается (клинически — гипотиреоз; концентрация Т₃, Т₄ снижена). Однако железа увеличена в объеме (клинически — зоб) из-за инфильтрации лимфоцитами.

• 4. Врожденный дефицит Т-супрессорной функции лимфоцитов, способствующий развитию аутоиммунных реакций по отношению к антигенам щитовидной железы. В условиях дефицита Т-супрессорной функции лимфоцитов появляются «запрещенные» клоны Т-лимфоцитов, которые ведут себя как Т-лимфоцитыхелперы и способствуют синтезу аутоантител к компонентам щитовидной железы. Уровень ТТГ в крови увеличен по механизму обратной связи.
• 5. Да, в возникновении этого заболевания определенную роль играет наследственность, поскольку:
  • • описаны случаи аутоиммунного тиреоидита у идентичных близнецов;
  • • в семьях, больных тиреоидитом, это заболевание встречается чаще, чем обычно;
  • • антитиреоидные антитела обнаруживаются у родителей детей, больных аутоиммунным тиреоидитом, что может свидетельствовать о доминантном типе наследования с неполной пенетрантностью.