Механизм действия глюкокортикоидов

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось формирует комплексную систему, регулирующую освобождение глюкокортикоидов в физиологических условиях и при различных патологических состояниях. Продукция кортизола корой надпочечников регулируется АКТГ, секретируемого передней долей гипофиза. Освобождение АКТГ, в свою очередь, регулируется кортикотропин-освобождаемым гормоном, секреция которого контролируется неврологическими, эндокринными и цитокиновыми системами на уровне перивентрикулярных ядер гипоталамуса. Кортикотропин-освобождаемый гормон транспортируется малыми порциями в локальную портальную циркуляцию гипофиза, а затем в его переднюю долю, где кортикотропин-освобождаемый гормон стимулирует секрецию АКТГ.

Суточная базальная секреция кортизола у человека составляет около 20 мг. Причем, его секреция характеризуется колебаниями в течение суток с наиболее высокими уровнями в ранние утренние часы и низкими значениями в вечернее время. Большинство секретируемого кортизола (около 90%) циркулирует с кортикоид-соединяющими глобулинами крови. Свободный кортизол является биологически активной формой гормона.

Гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси при отсутствии воспаления (например, при синдроме Кушинга) вызывает иммунодепрессию и повышает чувствительность к инфицированию. Активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, обусловливающая повышение уровней кортизола и ведущая к иммунодепрессии, может быть вызвана различными стрессовыми факторами, включающими болевой синдром, эмоциональную травму, холод, большую физическую нагрузку, инфекции, хирургические вмешательства, ограничение калоража пищи и другое. Эндогенные глюкокортикоиды, наряду с гомеостатической ролью, также модифицируют противовоспалительные ответы. Представлены доказательства, что нарушенный ответ эндогенных глюкокортикоидов играет важную роль в патогенезе ряда системных заболеваний соединительной ткани или в персистенции воспалительного процесса. При таких ревматических заболеваниях как ревматоидный артрит, СКВ, дерматомиозит и другое, в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси происходят существенные изменения, характеризующиеся неадекватной секрецией АКТГ относительно циркулирующих цитокинов; неадекватно низкой базальной и стимулированной секрецией кортизола в ответ на воспаление, а также существенным снижением надпочечниковых андрогенов.

Применение синтетических глюкокортикоидов ведет к ингибиции синтеза и освобождению как кортикотропин-освобождаемого гормона, так и АКТГ, а следовательно, и снижению продукции кортизола. Длительная глюкокортикоидная терапия результируется в атрофию надпочечников и подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, обусловливающих снижение способности продуцировать дополнительные эндогенные глюкокортикоиды в ответ на АКТГ и стрессовые факторы.

В настоящее время принято разграничивать два механизма действия глюкокортикоидов — геномный и негеномный.

Геномный механизм, осуществляемый посредством связывания специфических цитоплазматических рецепторов, наблюдается при любых дозировках и проявляется не ранее, чем через 30 минут после образования гормон-рецепторного комплекса.

Фундаментальным механизмом геномного действия глюкокортикоидов является регулирование транскрипции генов, контролирующих синтез протеинов и ДНК. Воздействие глюкокортикоидов на глюкокортикоидные рецепторы (являющиеся представителями семейства мембранных стероидных рецепторов) ведет к развитию комплекса событий с участием специфической мессенджерной РНК, ядерной РНК и других промоторных субстанций. Итогом этого каскада является стимуляция или ингибиция транскрипции генов. Глюкокортикоиды оказывают влияние на большое число генов, включая гены, контролирующие образование таких цитокинов, как IL-la, IL-4, IL-6, IL-9 и гамма-интерферон. При этом глюкокортикоиды могут как усиливать транскрипцию генов, так и подавлять ее.

Глюкокортикоиды также контролируют клеточный синтез белка. Легко и быстро проникая через клеточные мембраны, они формируют в цитоплазме комплексы со стероидными рецепторами, мигрирующие в клеточные ядра, осуществляя воздействие на генетический аппарат транскрипцией специфической мессенджерной РНК для синтеза регуляторных пептидов и белков, прежде всего, связанных с системой энзимов, которые, в свою очередь, контролируют клеточную функцию. Эти энзимы могут выполнять как стимулирующие, так и ингибирующие функции. Например, они могут стимулировать продукцию ингибиторных протеинов в некоторых клетках, что полностью прекращает транскрипцию генов в лимфоидных клетках, тем самым модулируя иммунные и воспалительные ответы.

Глюкокортикоиды оказывают воздействие на клеточные и гуморальные иммунные функции. Развивающаяся под их влиянием лимфоцитопения обусловлена торможением продукции и выхода из костного мозга лимфоидных клеток, угнетением их миграции и перераспределением лимфоцитов в другие лимфоидные отделы. Глюкокортикоиды оказывают влияние на кооперативное взаимодействие Ти В-клеток в иммунном ответе. Они дифференцированно воздействуют на различные субпопуляции Тлимфоцитов, вызывая снижение уровня Т-клеток, несущих рецепторы для Fc-фрагмента IgM, и не изменяя уровень Т-лимфоцитов, несущих рецепторы для Fc-фрагмента IgG. Под влиянием глюкокортикоидов подавляются пролиферативные способности Т-клеток как in vivo, так и in vitro. Влияние глюкокортикоидов на В-клеточные ответы проявляется в меньшей мере, чем на Т-клетки. Так, у больных, получающих средние дозы глюкокортикоидов, наблюдаются нормальные антительные ответы на иммунизацию. В тоже время, кратковременное введение больших дозировок глюкокортикоидов вызывает снижение сывороточных уровней IgG и IgA и не влияет на уровни IgM. Воздействие глюкокортикоидов на В-клеточную функцию может осуществляться опосредовано за счет их влияния на макрофаги.

В отличие от геномных, негеномные эффекты глюкокортикоидов являются результатом прямого физико-химического взаимодействия с биологическими мембранами и/или стероид-селективными мембранными рецепторами. Негеномные эффекты глюкокортикоидов развиваются под влиянием более высоких дозировок и проявляются через несколько секунд или минут.

Негеномный противовоспалительный эффект глюкокортикоидов связывают со стабилизацией лизосомальных мембран, уменьшением проницаемости клеточных мембран, снижением капиллярной проницаемости и локального кровотока в участках воспаления, уменьшением набухания эндотелиальных клеток, снижением способности иммунных комплексов проникать через базальную мембрану, торможением роста фибробластов, подавлением синтеза коллагена и мукополисахаридов, сужением сосудов в очаге воспаления и понижением их проницаемости (частично за счет ингибиции синтеза простагландинов), уменьшением в очаге воспаления количества моноцитов и мононуклеарных клеток, а также воздействием на полиморфноядерные лейкоциты. Очевидно, ведущая роль в противовоспалительном эффекте глюкокортикоидов принадлежит ингибиции миграции и аккумуляции лейкоцитов в очагах воспаления. Под влиянием глюкокортикоидов нарушается бактерицидная активность, Fc-рецепторное связывание и другие функции моноцитов и макрофагов, а также снижаются уровни эозинофилов, моноцитов и лимфоцитов в циркуляции. Кроме того, изменяются клеточные ответы на кинины, гистамин, простагландины и хемотаксические факторы, а также уменьшается освобождение простагландинов из стимулированных клеток. Хорошо изученный негеномный механизм включает активацию эндотелиальной синтазы оксида азота.

Доза глюкокортикоидов определяет их эффективность, а также частоту и тяжесть побочных эффектов. Геномные эффекты глюкокортикоидов развиваются при минимальных дозировках и возрастают по мере достижения примерно 100 мг преднизолонового эквивалента в сутки, и в дальнейшем остаются стабильными. Если при использовании глюкокортикоидов в дозе до 30 мг преднизолонового эквивалента терапевтический результат практически полностью определяется геномными механизмами, то в дозе свыше 30 мг преднизолонового эквивалента значимыми становятся негеномные эффекты, роль которых стремительно нарастает по мере повышения дозы.

Глюкокортикоиды хорошо реабсорбируются при всех вариантах их применения, т. е. при пероральном, внутримышечном, внутривенном или внутрисуставном. После приема внутрь абсорбируется около 50−90% глюкокортикоидов. Связывание глюкокортикоидов с белками крови составляет приблизительно 40−90%. Метаболизм глюкокортикоидов осуществляется преимущественно в печени, а экскреция — преимущественно почками в виде метаболитов. Пик концентрации глюкокортикоидов в крови при пероральном применении наступает через 4−6 часов. При внутривенном введении глюкокортикоидов пик их концентрации достигается намного быстрее. Так, при введении 1,0 г Солумедрола® (метилпреднизолона натрия сукцинат), пик его концентрации в плазме наблюдается через 15 минут. При внутримышечном применении глюкокортикоидов пик их концентрации в плазме наступает значительно позже. Например, при внутримышечном введении Депо-медрола® (метилпреднизолона ацетат) его максимальная концентрация в крови достигается приблизительно через 7 часов.