Реакции метаболического восстановления и гидролиза орг. 
ксенобиотиков. 
осн. типы и ферм

Реакции восстановления. Они менее обычны, чем реакции окисления. Однако если восстановленная форма соединения лучше экскретируется из организма, то закон действия масс может сдвигать редокс-реакции в сторону восстановления.

1. Некоторые из альдегидов и кетонов могут восстанавливаться в спирты под действием алкогольдегидрогеназ*. Реакция восстановления кетонов до спиртов имеет вид:

R1CO2 RCHOHR2.

Существуют редуктазы*, восстанавливающие карбонильные группы в молекулах кетонов и альдегидов. Некоторые из них по химической природе являются оксиредуктазами, которые окисляют спирты.

2. Восстановление нитрои азогрупп. Целый ряд ароматических нитросоединений, например нитробензол, паранитробензойная кислота и хлорамфеникол, восстанавливаются в соответствующие амины нитроредуктазой*, находящейся в микросомальной и растворимой фракциях печени и почек:

Возможно образование продуктов, содержащих также гидроксиаминоили нитрозогруппы. Образование нитрозосоединений представляет большую опасность для биосферы, так как может появляться вещество, которое обладает сильным мутагенным и/или канцерогенным действием.

Восстановление субстратов ферментами может протекать, во-первых, через такие промежуточные соединения, как нитрозосоединения и гидроксиламин.

C6H5 -NO2 C6H5-N=O C6H5NHOH C6H5NH2.

Во-вторых, через анионные радикалы. Последний путь характерен для микросомных нитроредуктаз*.

Восстановление азосоединений катализируется азоредуктазами*. В одном случае в процессе принимают участие НАДФН-цитохром с редуктазой, в другом — цитохром Р-450. НАДФН-цитохром с редуктазой передает электроны на субстрат через флавины, которые полностью или частично восстановлены цитохромом с. Восстановление азосоединений с участием цитохрома Р-450 включает также образование свободных радикалов.

Микросомальная азоредуктаза*, в отличие от нитроредуктазы*, сохраняет большую часть своей активности при аэробных условиях.

3. Восстановление N-оксидов. Процесс катализируется N-оксиредуктазами*, которые обнаружены в микросомной и растворимой фракциях клеток, а также в митохондриях. Активность микросомной N-оксиредуктазы ингибируется монооксидом углерода, октиламином и кислородом. При внесении в инкубационную среду субстрата восстановления (N-оксиды тирамида) его связывание происходит с восстановленной формой цитохрома Р-450.

Ксантиоксидаза* также восстанавливает оксиды. Реакция ингибируется цианидом и частично кислородом.

• 4. Немикросомное метаболическое восстановление:
  • а) восстановление дисульфидов (R — S — S — R). Они расщепляются с образованием тиолов;
  • б) восстановление двойных связей.
  • в) дегидроксилирование. Пример — восстановление замещенных катехолов с двумя ОН-группами до соответствующих замещенных монофенолов под действием гидроксилаз печени или бактерий;
  • г) ароматические циклы могут восстанавливаться анаэробными микроорганизмами.

Гидролиз. Сложные чужеродные вещества могут гидролизоваться рядом гидролитических ферментов (гидролаз), находящихся в печени и плазме крови. Установлено, что некоторые из них находятся в микросомальной фракции печени.

• 1. Гидролиз эфиров карбоновых кислот. Наиболее распространены в живых организмах ферменты, катализирующие гидролиз эфиров карбоновых кислот (эстеразы*). Их классифицируют по группам веществ, на которые они воздействуют, и по их отношению к ингибиторам:
  • а) арилэстеразы* гидролизуют ароматические эфиры;
  • б) карбоксилэстеразы* гидролизуют преимущественно алифатические эфиры; участвуют в метаболизме многочисленных фосфорорганических инсектицидов;
  • в) холинэстергидролазы* действуют наиболее эффективно на эфиры холина;
  • г) ацетилэстеразы* подобны ферментам, указанным в первой группе, однако они по-другому реагируют на воздействие ингибиторов.

Эфиры карбоновых кислот гидролизуются в организме как животных, так и человека. Гидролиз эфирной связи — начальный этап микробиологической деградации многих пестицидов.

2. Гидролиз амидов (NH-), гидразидов (NH2-NH-) и нитрилов (N—-CH). Эти реакции происходят в дополнение к другим реакциям биотрансформации.

Гидролиз амидной связи описан при изучении микробиологической деградации фениламидных пестицидов и происходит с участием амидаз*. Многие из изученных амидаз являются внеклеточными гидролазами. Гидролиз амидов происходит с меньшей скоростью, чем эфиров карбоновых кислот.

3. Фосфорорганические вещества гидролизуются с помощью ферментов, атакующих эфирные связи или действующих на ангидриды кислот (соединения, состоящие из двух кислотных остатков, соединенных через атом кислорода). К первым из изученных ферментов, расщепляющих связь с фтором, относятся фторгидролаза* (обнаружена в различных органах и тканях высших животных).

Фермент, гидролизующий связь углерод-кислород в оксирановом кольце, называется эпоксидгидратазой*; локализован фермент в ЭР клеток печени, почках, легких и кишечника.

Среди гидролитических ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков, особое место занимают -глюкуронидаза* и сульфатаза*. -глюкуронидаза катализирует расщепление эфирных и сложноэфирных связей в глюкуронидах и в незначительной степени — эфирные связи серной кислоты. Обнаружен фермент в микросомах и лизосомах печени, почках, селезенке, пищеварительном тракте и половых железах животных.