Накопление и распределение как один из механизмов избирательного действия ксенобиотиков. 
Цитологический механизм избирательного действия

За миллионы лет эволюции органического мира в результате естественного отбора появилось множество высокоизбирательных молекул, обеспечивающих функционирование живой клетки. Токсическое действие ксенобиотиков не всегда вызывает гибель клеток, оно может быть и обратимым, как, например, в случае общих анестетиков. Избирательным действием обладают многие вещества: большинство лекарственных средств, применяемых в медицине или ветеринарии, а также все фунгициды, инсектициды и гербициды, используемые в сельском хозяйстве.

Избирательность вещества — это его способность воздействовать на клетки, ткани, организмы только одного определенного типа и не влиять на другие, даже находящиеся в контакте с первыми. Избирательно действующих веществ известно уже немало.

Существует три основных фактора (механизма), определяющих возможность проявления избирательного действия вещества. Соединение может, во-первых, избирательно накапливаться в различных клетках, органах и т. д.; во-вторых, вмешиваться в биохимические процессы, происходящие в живых организмах, и, в третьих, взаимодействовать с цитологическими структурами, существующими только в определенных видах клеток и организмах.

Избирательность действия, обусловленная преимущественным накоплением и распределением вещества, может быть вызвана морфологическими особенностями. Например, сильная опушенность сорняков по сравнению с культурными злаками или относительно большая (в расчете на единицу веса или объема) уязвимая поверхность тела насекомых по сравнению с млекопитающими приводит к большой площади контакта распыляемого агента с вредным видом.

Этот тип избирательности основывается на различии в распределении и накоплении. Агент, токсический как для полезных, так и для вредных клеток, накапливается только в последних. Иногда полезные и вредные клетки находятся в организмах разных видов.

Много лет тому назад во Франции было обнаружено, что водный раствор серной кислоты можно применять для борьбы с сорняками на полях. При опрыскивании поля пшеницы 10% раствором серной кислоты из расчета 13 000 л/га на обработанном участке поля сорняков не было, а необработанная часть зарастала цветущей дикой редькой.

Безусловно, серная кислота повреждает цитоплазму и пшеницы, и сорняка. Однако листья пшеницы имеют гладкую и скользкую поверхность, а у двудольных сорняков она грубая и морщинистая; поэтому серная кислота скатывается с побегов пшеницы и задерживается на сорняках. Кроме того, нежные молодые ростки хлебных злаков защищены листочками и находятся ближе к земле, у основания растения, тогда как точка роста двудольных — на верхушках побегов, где они оказываются более уязвимыми. Таким образом, сорные травы гибнут, а полезные растения выживают в результате избирательного действия, которое целиком определяется различиями в распределении токсического вещества.

На примере избирательного действия серной кислоты видно, что даже самый маленький по размеру ион водорода может проявить избирательность.

Избирательность действия тетрациклинов, широко применяемая для лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, определяется в первую очередь различиями в распределении, так как эти препараты накапливаются преимущественно в клетках бактерий.

Другим ярким примером избирательного действия, обусловленного специфичностью распределения, может служить йод, избирательно накапливающийся в щитовидной железе. В зависимости от дозы йод может понижать повышенный уровень метаболизма в железе или повреждать ее, вызывая возникновение опухоли.

Такой препарат, как гризеовульфин, накапливается у человека только в ороговевших клетках — эпидермисе, волосах и ногтях. Поэтому он применяется при лечении грибковых поражений этих тканей, поскольку у грибов гризеовульфин блокирует митоз.

Опять же следует помнить, что распределение ксенобиотиков (лекарственные препараты, гербициды и т. д.) связано с коэффициентом распределения.

В ряде случаев стараются получить вещества (лекарственные препараты), обладающие способностью накапливаться вблизи нужных клеток — мишенях (реципиентов). Часто для этих целей используют чисто механическое подведение вещества непосредственно к мишени. Например, кусочек специального пластика, пропитанного лекарственным веществом, прикрепляют к участку тела, где это вещество должно проявить свое действие.

Недавно две израильские фирмы разработали и предложили безинъекционный метод лечения сахарного диабета первого типа. С этой целью больному на запястье прикрепляется губчатый пластырь, из которого инсулин непрерывно поступает через кожу в кровяное русло. В другом случае, наоборот, искусственные сладкие вещества, ковалентно связанные с полимером, придают пище сладкий вкус, но при этом не всасываются в желудочно-кишечном тракте.

Помимо медицины, аналогичные методы, позволяющие создать высокую концентрацию действующего вещества в нужном месте, применяют в других областях. Например, для предотвращения зарастания днища кораблей морскими ракушками его покрывают резиновыми полосками, пропитанными органическими соединениями олова.

Различные процессы распределения как эндогенного, так и экзогенного характера протекают и в растениях. Примером последнего может служить распыление пестицидов и других токсических веществ. В этом случае значительная часть поверхности растений, защищенная другими частями этих же растений, остается необработанной. И все же влага и ветер способствуют перераспределению распыленного вещества. Так как поверхность растений заряжена отрицательно, то эффективное распределение достигается преимущественно для веществ, молекулы которых заряжены положительно (например, бордосская жидкость или стрептомицин).

Цитологические различия как основа избирательного действия. Известно, что строение клеток у животных и растений различно. Клетки состоят из отдельных компонентов (клеточных органелл, компартментов и др.), у которых видовые особенности выражены очень четко. Различаются между собой даже клетки одного организма, но разных тканей.

У растений нет нервной системы и мышечных клеток. Поэтому фосфорорганические соединения, блокируя проведение нервного импульса, поражают насекомых и не приносят заметного вреда растениям. На этом явлении основана весьма эффективная система химической защиты растений от насекомых.

Однако у растений, в отличие от насекомых и животных, имеются клеточная стенка, хлоропласты и механизмы, осуществляющие фотосинтез.

Уникальность такой структуры, как хлоропласта, представляет возможность, например, для уничтожения растений (сорняков), не причиняя вреда пчелам. В последние годы разработаны многочисленные гербициды, избирательно нарушающие процесс на стадии реакции Хилла и, следовательно, совершенно безвредные для млекопитающих. К широко распространенным гербицидам, в основе действия которых лежит ингибирование реакции Хилла, относятся фенилмочевины, триазиты, урацилы и др. В этом случае гербициды обратимо связываются с мембраной хлоропластов поблизости от вторичного акцептора электронов (хинона В) и блокируют перенос электронов. Такие гербициды нетоксичны для млекопитающих.

У многоклеточных организмов животные и растительные клетки организуются в ткани и органы, что обеспечивает очень важную возможность разделения функций. Их дальнейшая дифференцировка происходит на клеточном уровне между различными типами клеток — нервными, мышечными, эпителиальными и др.

Кроме того, клетки различаются, как уже отмечалось, по своему структурному строению. Так, наличие клеточной стенки — это особое свойство растений, отличающее их от других организмов. Клеточная стенка обеспечивает клеткам большую прочность. Но даже при наличии клеточной стенки (растения, грибы, бактерии) она, в зависимости от принадлежности к тем или иным жизненным формам, значительно отличается по химическому составу. Клеточные стенки многоклеточных растений состоят из микрофибрилл целлюлозы различной длины, включенных в амфотерный матрикс из целлюлозы и пектинов.

Клеточная стенка грибов представляет собой мозаику из различных углеводов с отдельными включениями липидов и белков.

У дрожжей клеточные стенки состоят из двух тесно прикрепленных структур. Одна из структур состоит целиком из глюкана (полиангидрид глюкозы), вторая представляет собой маннанпротеиновый комплекс, компоненты которого соединены между собой дисульфидными связями.

Бактериальные клетки также окружены стенками. Стенка грамположительных бактерий примерно наполовину состоит из муреина; остальные компоненты представлены тейхоевой кислотой. Стенка грамотрицательных бактерий устроена значительно сложнее. Муреин с наружной стороны покрыт мембраной, состоящей из липопротеидов и монополисахоридов; в стенках отсутствует тейхоевая кислота, а муреин составляет всего лишь 5−20% всей массы стенки. Действия некоторых антибиотиков обусловлены нарушением различных стадий биосинтеза клеточной стенки бактерий. Так, механизм противомикробного действия бензилпенициллина заключается в образовании ковалентной связи с ферментом, в норме образующим поперечные сшивки в муреине на последней стадии биосинтеза. В результате этого растущая бактерия теряет способность строить новую стенку и погибает.

Различие функций организма существует не только на уровне определенных типов клеток или органов, но и внутри клеток. Благодаря наличию внутри клетки специализированных отделов (компартментов), отделенных друг от друга избирательно проницаемыми мембранами, в ней могут одновременно протекать различные взаимоконкурирующие реакции.

Метаболические реакции, протекающие в определенном порядке при участии ферментов в отдельных компартментах на поверхности раздела фаз и на мембранах органелл, могут подавляться различными ксенобиотиками.

Таким образом, цитологические различия могут во многом обеспечивать избирательность действия веществ. По сравнению с клетками эукариот размеры бактерий настолько малы, что в них просто нет места ни для ядра, ни для митохондрий, и ДНК находится в единственной хромосоме, прикрепленной к плазматической мембране. Эта мембрана выполняет и функции митохондрий по разложению метаболических веществ и накоплению энергии. В отличие от бактерий у клеток высших организмов органеллы защищены мембранами.

Даже у млекопитающих избирательность веществ по отношению к разным тканям связана со значительными различиями в форме и строении клеток.