Пассивный транспорт. 
Биологическое действие ксенобиотиков

При пассивной диффузии ксенобиотики проходят через мембрану в результате случайного молекулярного движения, и величина потока линейно зависит от концентрации и коэффициента проницаемости мембраны для данного вещества. «Сердцевина» мембраны представ-ляет собой в основном гидрофобную область, поэтому неполярные вещества сравнительно легко проникают в клетки. Гидрофобные груп-пы способствуют увеличению проникающей способности, полярные — ее уменьшению. Различие в проницаемости зависит от скорости диффузии через мембрану, причем уменьшение скорости диффузии для разветвлен-ной углеводородной цепи обусловлено стерическими факторами. В качестве количественного параметра проникновения любого ве-щества в клетку вводится коэффициент проницаемости. В этом случае скорость переноса определяют с помощью закона Фика:

1 dS (С^н-С^в).

= -DK_p ,.

A dtАх где D — коэффициент диффузии; А — площадь поверхности; С", С^в — концентрация снаружи и внутри соответственно; К_р — коэффициент рас-пределения, представляющий отношение концентрации растворенного вещества в мембране к концентрации вне мембраны; Ах — расстояние, преодолеваемое соединением при прохождении через мембрану.

Так как молекуле, возможно, приходится преодолевать путь Дх, не обязательно равный толщине мембраны, то этот путь трудно измерить непосредственно. Коэффициент распределения обычно определяют, используя в качестве липидной фазы оливковое масло, а не истинные липиды, что вводит некоторую неопределенность в величину К. Зави-симость D от х также неизвестна ни для какой мембраны. Поэтому Р = DKp/Ax (коэффициент проницаемости) является единственной из-меряемой величиной, dS/dt = РА (С^Н — С'), где размерность Р — длина в единицу времени (т. е. скорость), см/с.Чем выше липофильность вещества, тем выше коэффициент распределения. Отношение концентраций какого-либо вещества, состоящего из про-стых молекул, в двух находящихся в равновесии фазах имеет постоян-ное значение и называется константой распределения К_р:К_Р = С₂/С"где С, — водная фаза, С₂ — неводная фаза (масло, липид).Коэффициент распределения некоторого вещества зависит от спо-собности его молекул к образованию водородных связей. Кроме того, для соединений с одинаковым коэффициентом распределения в систе-ме липид-вода скорость диффузии через мембрану может значительно варьировать в зависимости от пространственной структуры молекул.

Пассивный перенос — это движение вещества по градиенту элек-трохимического потенциала без затраты энергии, т. е. движущей силой пассивного транспорта веществ служит градиент электрохимического потенциала. Электрохимический потенциал (р) характеризуется сво-бодной энергией некоторого вещества j. Химический потенциал, так же как и другие виды потенциальной энергии, является относительной величиной, т. е. он определяется ка-ким-то условным уровнем энергии (вводится константа аддитивности или стандартный член р*):мю = jij* + RTlnCj + ZjFT. В случае переноса через мембрану незаряженных частиц уравнение (5.4) упрощается и химический потенциал вещества можно выразить как функцию его концентрации: мю = мю* + RTlnCj.

Здесь мю — энергия на единицу количества вещества (Дж/моль); С_{} - концентрация вещества; Zj — заряд; Ч⁷ — электрический потенциал; R — газовая постоянная; Т — абсолютная температура. Фактор RT, на который умножается величина lnCj, необходим для перевода активности в единицы энергии на 1 моль.}

Если рассмотреть систему в состоянии равновесия, когда электрохи-мический потенциал вещества одинаков по обеим сторонам мембраны,.

то:мю^в= мю^H. (5.6).

В этом случае нет градиента электрохимического потенциала и ника-кая движущая сила не действует на переносимый ксенобиотик; он про-ходит в результате беспорядочного теплового движения, но при этом два противоположно направленных потока сбалансированы. В этом случаеRTlnCj" + ZjFT" = RTlnCj® + ZjFF^B, и соотношение для разности электрических потенциалов будет иметь вид:

RT Cj^H

фи =In.

ZjF Cj^B

Величину фи азывают потенциалом Нернста. Экспериментально измерив мембранный потенциал и концентрацию ионов по обе сторо-ны мембраны, на основании выражения (5.8) можно предсказать на-правление пассивного переноса ксенобиотика. Проницаемость мембран для некоторых малых молекул оказывает-ся более высокой, чем это можно было бы ожидать на основании дан-ных об их растворимости в липидах. Предполагают, что эти молекулы проходят через особые участки мембраны, так назы-ваемые «поры» (каналы). Аналогично считают, что заряженные части-цы (ионы) движутся через ионные каналы. Через ионные каналы осуществляется не только транспорт веществ, они также непосредственно участвуют в передаче сигнала возбудимым клеткам (генерация потенциала действия). Существуют хемовозбудимые (рецепторы ацетил холи на, у-АМК, глутамата, глицина и др.) и электровозбудимые (натриевые, калиевые, хлорные и др.) каналы.

Канал — это две макромолекулы, образующие в мембране пору че-рез бислои липидов. В поре имеется узкий селективный фильтр вблизи наружной поверхности мембраны и воротное устройство вблизи ее внутренней поверхности. Пространство между селективным фильтром и воротами получило название туннеля. Сенсор напряжения, располо-женный в липидном слое, управляет открытием ворот под влиянием внутримембранного поля. Расширенные части канала у наружной и внутренней поверхности образуют устья (или вестибюли).