«Геном человека» — глобальный генетический проект

Задачи и перспективы проекта

По своему геному мы мало отличаемся от мыши. Различия в структуре генов — процентов 10−15, не больше. А от шимпанзе мы отличаемся на 1‚23%. Это показало первое в мире исследование, проведенное международной группой специалистов во главе с японским профессором Иосиюки Сакаи. Соловьев В. Б. Программа «Геном человека». М., 2009. С. 5.

Проблема происхождения человека стала гораздо сложнее, чем ученые думали раньше. Подсознательно ученые надеялись набрать сотню генов, отличающих человека от шимпанзе. И мы скажем по-французски «voila» — вот они эти гены, благодаря которым мы «выбились» в люди. А пока их нет.

Различия обнаружены в другом: в геноме человека много вставленных в него чужеродных элементов — ретровирусов, а у обезьян их почти нет.

Основной задачей программы является построение исчерпывающих генетических карт большого разрешения каждой из хромосом человека, которое должно завершиться определением полной первичной структуры ДНК всех хромосом.

В течение последних лет исследования проводились в следующих направлениях:

• 1. Компьютерный анализ полного генома человека и его частей на основе информации в открытых базах данных. Разработка принципиально новых подходов к хранению, обработке и получению структурной информации из баз данных на основе вновь созданного программного обеспечения.
• 2. Идентификация новых генов на основе физического, хромосомного и функционального картирования, клонирования и секвенирования.
• 3. Структурный и функциональный анализ вновь найденных генов и регуляции их активности.
• 4. Установление cause-and-effect (причина и следствие) генетических отношений между генами и предрасположенностью к широко распространенным заболеваниям различной природы. Выявление роли индивидуальных генов и их мутаций в этиологии и развитии некоторых заболеваний человека.
• 5. Развитие методов генной и геномной диагностики заболеваний человека на основе знания физической карты и последовательностей нуклеотидов.
• 6. Разработка методов генной терапии моногенных заболеваний на основе знаний о молекулярно-генетических механизмах их возникновения и развития.
• 7. Разработка открытых юридических, этических, законодательных/ правовых, социальных и других аспектов исследований генома и использования информации о структуре и свойствах геномов отдельных людей. Предсказания путей развития медицины и здравоохранения на основе нового уровня знаний о геноме человека и формулирование соответствующих практических предложений.

Решение основной задачи программы «Геном человека» включает следующие этапы.

• * На первом этапе необходимо завершить составление детальной генетической карты и отметить гены, отстоящие друг от друга на расстоянии, не превышающем в среднем 2 млн. оснований (1 млн оснований равен 1 мегабазе — 1 Мб, от англ. base— основание).
• * Второй этап предполагает составление физических карт низкого разрешения каждой хромосомы (разрешение 0,1 Мб).
• * На третьем этапе следует получить физическую карту высокого разрешения всего генома в виде охарактеризованных по отдельности клонов (клон содержит 5 Кб).
• * Четвертый этап посвящен определению полной первичной структуры (секвенированию) всей ДНК генома человека (разрешение — 1 основание).
• * На пятом, заключительном, этапе необходимо в найденных последовательностях нуклеотидов локализовать все гены организма и определить их функциональное значение.

Согласно центральной догме молекулярной биологии, основная программа химических процессов, происходящих в любом организме (в том числе организме человека), записана в последовательности пар оснований молекулы ДНК. В некотором смысле, если узнать последовательность пар оснований, то она расскажет все о химических реакциях и наследственной информации данного вида. В 1986 году группа ученых в США начала работу над проектом, позднее названным «Геном человека». Цель этого проекта заключалась в том, чтобы представить в виде карты полную последовательность (геном) ДНК человека. Однако в 1980;е годы технологии были слишком примитивными для решения этой задачи. Предполагалось, что стоимость проекта составит миллионы долларов и что задача будет решена не ранее 2005 года.

1990;е годы вошли в историю как годы уверенного совершенствования возможностей определять последовательность полных геномов. Так, в 1985 году Институтом изучения генома в Роквилле, штат Мэриленд, была опубликована первая полная последовательность ДНК живого организма — бактерии Haemophilus influenzae. На определение всей последовательности у ученых ушло несколько лет. За этой бактерий вскоре последовали другие организмы. В 1996 году был определен первый геном эукариотической клетки (т.е. сложноорганизованной клетки, ДНК которой заключена в ядре) — клетки дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Этим открытием увенчались совместные усилия шестисот ученых из Европы, Северной Америки и Японии. В 1998 году была опубликована первая последовательность ДНК многоклеточного организма — плоского червя Caenorhabditis elegans. Каждое такое достижение требовало определения все более и более длинной последовательности и было важной вехой на пути к определению собственно генома человека.

Важной фигурой в этом процессе стал Крейг Вентер (Craig Venter), основавший позднее частную корпорацию «Celera Genomics». Вентер внедрил в науку метод определения последовательности ДНК, позднее названный «методом беспорядочной стрельбы». Суть метода в том, что определяемую ДНК организма разбивают на множество небольших фрагментов, каждый из которых вводят в автомат, определяющий последовательность ДНК. Нечто похожее получится, если разодрать книгу по страницам и раздать их разным читателям. После того как будут определены последовательности каждого фрагмента, в действие вводят сложнейшие компьютерные программы, заново собирающие исходную последовательность. Такое интенсивное использование информационных технологий объясняет, почему многие ученые называют новую область исследований генома биоинформационной, а не биомолекулярной революцией. http://www.bibliofond.ru/view.aspx?id=6708.

В июне 2000 года Крейг Вентер и Фрэнсис Коллинз (Francis Collins), руководитель проекта «Геном человека», осуществлявшегося в Национальных институтах здоровья США, объявили о событии, названном ими «первой сборкой генома человека». По существу, это была первая реконструкция полного генома человека, выполненная методом беспорядочной стрельбы. Несколькими месяцами позже, в феврале 2001 года, был опубликован первый предварительный набросок генома человека. Обнаружились некоторые удивительные факты.

Например, давно было известно, что большая часть ДНК человека не входит в состав генов. Новые результаты показали, что ДНК человека содержит удивительно небольшое количество генов — порядка 30 000 — 50 000 генов. Однако эти гены не организованы в одну длинную последовательность, а состоят из кодирующих участков, называемых экзонами, с вкраплениями случайных последовательностей — интронов. Выясняется, что аппарат, осуществляющий сборку белка, закодированного геном с последовательностью описанного типа, осуществляет выбор между несколькими вариантами компоновки белка. Так, каждый ген человека кодирует приблизительно три различных белка, а не один белок, как можно было предположить, основываясь на центральной догме молекулярной биологии.

Можно считать, что на первом этапе проекта «Геном человека» была расшифрована книга жизни. На следующем этапе предстоит выяснить, что представляют собой все гены и как кодируемые ими белки объединяются, образуя биологический портрет человека. По оценкам ученых, на то, чтобы добыть все данные и понять все механизмы реализации генома человека, потребуется еще одно столетие.