Метод магнитно-резонансной томографии

Введение

В последние годы метод магнитно-резонансной томографии (МРТ) стал популярным методом формирования послойных изображений внутренней структуры органов. Это не случайно; метод МРТ прошел стремительный поэтапный цикл развития, начиная со дня открытия. Сегодня почти каждая больница или клиника для диагностики патологии имеет один или несколько МР сканеров, позволяющих получать более точные и четкие изображения внутренних органов. В настоящее время метод продолжает активно развиваться.

В сочетании с превосходным контрастным разрешением изображения, МРТ безопасна для человека, в пределах разумного, за счет использования радиоволн и магнитного поля, в отличие от рентгеновских и КТ исследований, применяющих рентгеновское излучение.

По мере распространения МРТ повышается потребность в более квалифицированном персонале. С разработкой каждого нового программного обеспечения управление МР сканером упрощается, но необходимость надлежащего понимания принципов работы МРТ остается. В МРТ используются такие совокупности параметров, как время повторения, время эхо, угол переворота, фазовое кодирование и др. Понимание этих параметров важно для получения качественных МР изображений.

1. История метода магниторезонансной томографии

У метода МР — томографии не было определенной даты основания. Скорее историю развития метода можно охарактеризовать долгим периодом накопления знаний благодаря работам многих исследователей, физиков и математиков, что позволило в конце 20 в. применить явление ядерного магнитного резонанса в диагностической визуализации.

МРТ не возникла бы как важнейший инструмент медицинской диагностики без работ Жана Батиста Жозефа Фурье, который еще вначале 19 в. описал преобразование Фурье — математическую основу получения МР-томограмм.

В 1946 г. двое ученых — Феликс Блох и Эдвард М. Пурселл независимо друг от друга открыли явление ядерного магнитного резонанса, благодаря чему в 1952 г. им была присуждена Нобелевская премия по физике. Они установили, что ядро ведет себя подобно магниту, а заряженная частица, такая как протон, вращающаяся вокруг собственной оси, имеет магнитное поле, известное как магнитный момент ядра. Открытие было сведено им в уравнение, названное уравнением Блоха. Теоретические исследования были подтверждены экспериментально в начале 1950;х годов. В 1960 году были разработаны спектрометры ядерно-магнитного резонанса для аналитических целей. На протяжении 1960 и 1970 годов ЯМР спектрометры широко использовались в академических и индустриальных исследованиях.

Предпосылками открытия ЯМР явились работы многих других исследователей, занимающихся физикой магнитного ядерного резонанса в первой половине 20 В. В 1924 г. Вольфганг Паули предположил наличие спина ядра. В 1025 г. Джордж Уленбек и Самуэль Гаудсмит ввели понятие «спин электрона». В 1926 г. Паули и Чарльз Гальтон Дарвин обосновали новое понятие с позиций теории квантовой механики. В 1933 г. Отто Штерн и Вальтер Герлах обнаружили возможность измерения спина ядра. Измерением спина ядра в эти же годы успешно занимался Исаак Раби, который благодаря сотрудничеству с Корнелиусом Якобом Гортера в 1938 опубликовал статью «Новый метод измерения ядерного магнитного момента». В 1942 г. вышла статья Гортера, в которой ученый за авторством Раби упоминает термин «ядерный магнитный резонанс». К сожалению, Вторая мировая война внесла свои коррективы в ход научных исследований, в том числе в области физики ЯМР: во многих странах они были сильно сокращены или вовсе на время приостановлены.

В послевоенные годы прелагались усилия по использованию эффекта ядерного магнитного резонанса в различных областях науки и техники. Такая работа велась и по изучению возможностей использования этого физического феномена в медицине. В 1955 г. Эрик Одеблад и Гуннар Линдстром впервые зарегистрировали ядерный магнитный резонанс in vivo в тканях животных. В 1956 г. Олег Жардецкий исследовал ЯМР по натрию крови, эритроцитов, плазмы. В 1965 г. Браттон измерил времена релаксации Т1 и Т2 скелетной мышцы живой лягушки. В 1967 г. Лигон измерил ЯМР воды в руке живого человека. В 1968 г. Джексон и Ланхам получили ЯМР-сигнала от живого животного. В конце 1960;ых годов многие ученые занимались изучением времен релаксации различных живых тканей, среди таких исследователей наибольшее значение имели работы американских специалистов — Хатчинсона, Хазлвуда, Кука, Виена, Хансена, Реймонда, Хопкинса, Дамадиана. В 60-ые годы также обсуждались возможности использования метода для измерения скорости кровотока в сосудах.

Тем не менее все эксперименты, о которых шла речь выше, не позволяли пространственно локализовать регистрируемый МР-сигнал от ядер исследуемой ткани. В то же время, в рентгенологии к этому времени начали использовать томографический метод получения изображений (т.е. неразрушающую послойную визуализацию органов и тканей). Поэтому уже в 1971 г. Полом Лаутербургом для реализации возможности получения МР-томограмм, используя феномен ЯМР, было предложено использовать метод реконструкции изображений по обратным проекциям (как в методе компьютерной томографии) и градиентные магнитные поля в 3-х проекциях. В 1973 г. Лаутербург опубликовал изображения пробирок с водой, а в 1974 г. — грудной клетки мыши. Именно открытие Лаутербурга совершило революцию в использовании ЯМР в медицинской диагностике, поскольку оно обозначило принцип построения изображений. Используя достижения Лаутербурга, Ричард Эрнс в 1975 г. предложил вместо метода реконструкций по обратным проекциям при построении МР-томограмм использовать переключение градиентных магнитных полей во времени. Это был блестящий прорыв в технологии получения диагностических изображений, открытие принципа, который используется в МР-томографах и в настоящее время. В 1991 году Ричард Эрнст был удостоен Нобелевской премии по химии за достижения в области импульсных ЯМР и МРТ.

В 1973 г. Петер Мэнсфилд представили одномерную интеферограмму с разрешением менее 1 мм, а через год совместно с Аланом Гаровейем получил патент на построение изображений с помощью ЯМР. В 1975 г. Мэнсфилд и Эндрю А. Маудсли впервые получили изображения человека in vivo.

В 1977 г. Хиншау, Пол Боттомли и Нейл Холланд получили изображения запястья, Дамадин — грудной клетки человека, Хью Клау и Ян Р. Янг — томограммы грудной и брюшной полостей человека. В 1979 г. Виллиам Мур представили корональные и сагиттальные томограммы человеческого головного мозга. Джим Хутчисон и Билл Эдельштейн разработали спин-пакетный метод.

В 80-ые годы шла усиленная работа над совершенствованием метода МР-томографии. В 1981 г. Роджер Ордидж создал серию движущихся МР-изображений в режиме кино-петли. В 1982 г. Роберт Н. Мюллер разработал методику «переноса намагниченности», в 1986 г. была разработана последовательность RARE («быстрое спин-эхо»), а также последовательность FLASH, позволившая в дальнейшем разрабатывать градиентные последовательности.

Первые томографы для исследования тела человека появились в клиниках в 1980;1981 годах, а сегодня томография стала целой областью медицины.

Также несколько слов необходимо создать о разработке МР-контрастных препаратов. Возможность создания таких веществ обсуждалась американскими специалистами — Марией Еленой Мендонцей-Диас, полом С. Лаутербургом, Робертом Браншем, Геральдом Вольфом, а коммерческое производство началось в Европе фирмой Шеринг, получившей патент на Gd-DTPA. В 1984 г. Денис Х. Капп и Вольфганг Шернер опубликовали МР-томограммы с контрастным усилением. В 1988 г. Магневист был разрешен к применению. В 1991 г. компанией Никомед был разработан препарат Омнискан.

В 2003 году американским ученым Питеру Мэнсфилду и Полу Лаутербуру была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине за изобретение исследования в области МРТ.

2. Физические основы МРТ

МРТ (магнитно-резонансная томография) — метод получения послойного изображения органов и тканей организма с помощью феномена ядерно-магнитного резонанса (ЯМР).

Физические принципы, лежащие в основе МР-томографии, достаточно сложны. Если систему, находящуюся в постоянном магнитном поле, облучить внешним переменным электромагнитным полем, частота которого точно равна частоте перехода между энергетическими уровнями ядер атомов, то ядра начнут переходить в вышележащие по энергии квантовые состояния. Иначе говоря, наблюдается избирательное (резонансное) поглощение энергии электромагнитного поля. При прекращении воздействия переменного электромагнитного поля возникает резонансное выделение энергии.

Магнитно-резонансное исследование опирается на способность ядер некоторых атомов вести себя как магнитные диполи.

Этим свойством обладают ядра, которые содержат нечетное число нуклонов, в частности H, С, F и P. Эти ядра отличаются ненулевым спином и соответствующим ему магнитным моментом.

Современные МР-томографы «настроены» на ядра водорода, т. е. на протоны (ядро водорода состоит из одного протона). Протон находится в постоянном вращении. Следовательно, вокруг него тоже имеется магнитное поле, которое имеет магнитный момент или спин. При помещении, вращающегося протона в магнитное поле возникает прецессирование протона (нечто вроде вращения волчка) вокруг оси, направленной вдоль силовых линий приложенного магнитного поля. Частота прецессирования, называемая также резонансной частотой, зависит от силы статического магнитного поля. Например, в магнитном поле напряженностью 1 Тл (тесла) резонансная частота протона равна 42,57 МГц.

Расположение прецессирующего протона в магнитном поле может быть двояким: по направлению поля и против него. В последнем случае протон обладает большей энергией, чем в первом. Протон может менять свое положение: из ориентации магнитного момента по полю переходить в ориентацию против поля, т. е. с нижнего энергетического уровня на более высокий.

Обычно дополнительное радиочастотное поле прикладывается в виде импульса, причем в двух вариантах: более короткого, который поворачивает протон на 90°, и более продолжительного, поворачивающего протон на 180°. Когда радиочастотный импульс заканчивается, протон возвращается в исходное положение (говорят, что наступает его релаксация), что сопровождается излучением порции энергии. Время релаксации протона строго постоянно. При этом различают два времени релаксации: T1 — время релаксации после 180° радиочастотного импульса и Т2 — время релаксации после 90° радиочастотного импульса. Как правило, показатель T1 больше Т2.

С помощью специальных приборов можно зарегистрировать сигналы (резонансное излучение) от релаксирующих протонов, и на их анализе построить представление об исследуемом объекте. Магнитно-резонансными характеристиками объекта служат 3 параметра: плотность протонов, T1 и Т2. T1 называют спин-решетчатой, или продольной, релаксацией, а Т2 — спин-спиновой, или поперечной, релаксацией. Амплитуда зарегистрированного сигнала характеризует плотность протонов или, что-то же самое, концентрацию элемента в исследуемой среде. Что же касается времени T1 и Т2 то они зависят от многих факторов (молекулярной структуры вещества, температуры, вязкости и др.).

Следует дать два пояснения. Несмотря на то, что метод основан на явлении ЯМР, его называют магнитно-резонансным (МР), опуская «ядерно». Это сделано для того, чтобы у пользователей не возникало мысли о радиоактивности, связанной с распадом ядер атомов. И второе обстоятельство: МР-томографы не случайно «настроены» именно на протоны, т. е. на ядра водорода. Этого элемента в тканях очень много, а ядра его обладают наибольшим магнитным моментом среди всех атомных ядер, что обусловливает достаточно высокий уровень МР-сигнала.

3. Построение изображений

Если предположить, что магнитное поле однородно на 100% (что не так), то все протоны в организме вращались бы с Ларморовой частотоq. Это также означает, что все протоны возвращали бы сигнал. Как узнать, от головы или от ног поступает сигнал? В общем, мы этого не знаем. Если оставить все как есть, мы не получим хорошее изображение; или точно не то, которое ожидали. Оно будет содержать только нераз-борчивые пятна. Решение нашей проблемы может быть найдено в свойствах РЧ волны, а именно: фаза, частота и амплитуда. Сначала мы разделим тело на элементы объема, известные как вокселы. Затем закодируем воксел таким образом, что протоны, содержащиеся в нем, будут испускать РЧ волну с известной фазой и частотой. Амплитуда сигнала зависит от количества протонов в вокселе.

Сначала примем некоторые допущения:

· Будем получать аксиальные изображения мозга.

· Используем магнит с полем 1.5 Т.

· Магнитное поле однородно и покрывает все тело с ног до головы.

Когда мы помещаем пациента в магнит, все протоны от головы до пальцев ног выравниваются вдоль B0. Они вращаются с Ларморовой частотой 63.6 МГц (Рисунок 31).

При использовании 90? РЧ импульса возбуждения для перевода вектора намагниченности в плоскость X-Y, все протоны реагируют и возвращают сигнал, но откуда поступает сигнал: от головы или ног — мы не знаем.

При включенном Z-градиенте в этом направлении генерируется дополнительное магнитное поле, накладывающееся на B0. Обозначение +Gz на Рисунке показывает, что поле B0 у головы немного сильнее, чем в изоцентре магнита. Более сильное поле B0 означает более высокую Ларморовую частоту. Вдоль всего наклона градиента поле B0 различно и, следовательно, протоны вращаются с разными частотами. Поэтому, протоны головы будут вращаться немного быстрее, чем в изоцентре. Для протонов ног — обратная картина. Рисунок показывает, что частота вращения протонов ног составляет 63.5 МГц, в изоцентре магнита все еще 63.6 МГц, а протоны головы имеют частоту 63.7 МГц.

(Эти частоты взяты в качестве примера; в действительности разница между частотами гораздо меньше).

Теперь, если мы применим РЧ импульс с частотой 63.7 МГц, прореагируют ТОЛЬКО протоны в тонком срезе головы, потому что они — единственные, вращающиеся с этой же самой частотой. Теперь для одного направления (Z-направления) мы знаем, откуда поступает сигнал. Это — большое достижение.

Для дальнейшего кодирования протонов на очень короткое время включается градиент Gy. В течение этого времени в anterior-posterior направлении создается дополнительное магнитное поле градиента. В этом случае передние протоны будут вращаться немного быстрее, чем задние протоны.

Из-за этого различия протоны больше не вращаются в фазе. Взглянув на протоны 1 и 2, мы увидим, что протон 1 накопил большую фазу по сравнению с протоном 2. Когда градиент Gy выключен, каждый протон в срезе вращается с одинаковой частотой, НО каждый имеет различную фазу. Это называется кодированием фазы.

После второго процесса кодирования необходимо сделать следующий шаг в поиске точного определения непосредственного источника сигнала.

Мы можем определить две вещи:

1. Сигнал поступает из среза головы. (Кодирование среза)

2. Сигнал содержит ряд РЧ волн, имеющих одинаковую частоту, но разные фазы. Можно отличить, поступает ли сигнал с передней или задней сторон. (Кодирование фазы) Все, что нам нужно сделать, — выполнить еще одно кодирование для определения стороны поступления сигнала: левая, центральная или правая часть головы.

Для кодирования левого-правого направления включается третий и последний градиент Gx, создающий дополнительное магнитное поле в этом направлении.

Протоны с левой стороны вращаются с более низкой частотой, чем с правой. Они накапливают дополнительный сдвиг фазы из-за различий в частотах, но — что крайне важно — уже приобретенная разность фаз, полученная при кодировании фазы градиента на предыдущем шаге, сохраняется. Теперь возможно определить, поступает ли сигнал с левой, центральной или правой стороны среза.

Давайте подведем итог и взглянем, чего мы достигли в течение всего процесса:

1. Gz градиент выбрал аксиальный срез.

2. Gy градиент создал строки с разными фазами.

3. Gx градиент сформировал столбцы с разными частотами.

Как видите, были созданы маленькие объемы (вокселы). Каждый воксел имеет уникальную комбинацию частоты и фазы. Количество протонов в каждом вокселе определяет силу (амплитуду) РЧ волны.

Полученный сигнал, поступающий из различных областей (вокселей) мозга, содержит сложное сочетание частот, фаз и амплитуд. Компьютер получает это огромное количество информации и затем происходит «чудо'. Приблизительно через 0.25 секунды компьютер проанализирует данные и создаст изображение.'Чудо» — математический процесс, известный как двумерное преобразование Фурье (ДПФ), которое позволяет компьютеру вычислить точное размещение и интенсивность (яркость) каждого воксела.

4. Определение и выделение среза

магнитный резонансный томография физический В томографическом эксперименте определение и выделение среза имеет важнейшее значение. Они определяются характеристиками возбуждающего импульса.

Определение среза. Простейший жесткий импульс не имеет четкой ширины полосы и поэтому не позволяет достаточно хорошо определить срез. Чтобы улучшить четкость определения ширины полосы частот РЧ-импульса, мы должны придать импульсу определенную форму, т. е. менять его амплитуду во времени. Широко используются гауссовы и sinc-импульсы, из которых второй дает наилучший профиль среза. Этот импульс имеет математическое определение sinc (x)=sinx/x.

В то время как Фурье-образ гауссианы является также гауссианой, Фурье-образ sin-импульса близок к идеальному прямоугольному профилю. Однако sinc-импульс не оптимален для многих импульсных последовательностей, поэтому за последние годы разработано много альтернативных профилей импульсов.

Подбор среза. Мы можем выразить величину градиента либо в мТл/м, Либо Гц/м. Поскольку импульс имеет фиксированную ширину полосы (в предположении, что длительность импульса поддерживается постоянной), то уменьшение величины градиента уменьшает число Гц/м, а это ведет к увеличению толщины среза.

Наложение РЧ-импульса в отсутствии каких-либо градиентов поля приведет к возбуждению всего образца. Если градиент поля включен одновременно с РЧ-импульсом, то магнитное поле, а с ним и резонансная частота, будут меняться в зависимости от положения точки измерения внутри образца. РЧ-импульс на частоте резонанса создает возбуждение в центре магнита, где градиент не создает никакого эффекта. Ядра, находящиеся вне центра, не могут быть возбуждены РЧ-импульсом на частоте Лармора.

То расстояние (или, что-то же, толщина среза), внутри которого выполняются условия резонанса для центра магнита, определяется интервалом частот (шириной полосы), содержащихся в возбуждающем импульсе и величиной градиента магнитного поля. Если РЧ-импульс содержит только точно определенную полосу частот, то возбуждение произойдет лишь точно определенного интервала положений, что соответствует точному подбору места среза внутри образца.

Длительность РЧ-импульса и связанная с нею ширина его полосы — второй фактор, влияющий на толщину среза. Чем длительнее импульс, тем тоньше будет срез. Практически для уменьшения толщины среза удлиняются время появления эха. Поскольку это время измеряется от центра импульса, то более длительные импульсы для получения более тонких срезов ведут к необходимости удлинения начального времени появления эха, а это, в свою очередь влияет, на экспозицию, артефакты изображения и на констраст.

Изменение частоты РЧ-импульсов соответствует смещение положения резонирующих ядер от центра образца. Таким образом, мы можем передвигать срез в любое нужное нам положение вдоль выбранной оси. Для поперечного среза градиента, образующий этот срез, прикладывают вдоль оси z, а для коронального среза соответствующий градиент прикладывают вдоль оси y градиент вдоль x — создаст сагиттальный срез.

5. Преимущества метода МРТ

Важнейшим преимуществами МРТ по сравнению с другими методами лучевой диагностики является:

· отсутствие ионизирующего излучения и как следствие эффектов канцерои мутагенеза, с риском возникновения которых сопряжено (хотя и в очень незначительной степени) воздействие рентгеновского излучения.

· МРТ позволяет проводить исследование в любых плоскостях с учетом анатомических особенностей тела пациента, а при необходимости — получать трехмерные изображения для точной оценки взаиморасположения различных структур.

· МРТ обладает высокой мягкотканной контрастностью и позволяет выявлять и характеризовать патологические процессы, развивающиеся в различных органах и тканях тела человека.

· МРТ является единственным методом неинвазивной диагностики, обладающим высокой чувствительностью и специфичностью при выявлении отека и инфильтрации костной ткани.

· развитие МР-спектроскопии и диффузионной МРТ, а также создание новых органотропных контрастных препаратов является основой развития «молекулярной визуализации» и позволяет проводить гистохимические исследовании in vivo.

· МРТ лучше визуализирует некоторые структуры головного и спинного мозга, а также другие нервные структуры, в связи с этим она чаще используется для диагностики повреждений, опухолевых образований нервной системы, а также в онкологии, когда необходимо определить наличие и распространенность опухолевого процесса

· Список заболеваний, которые можно обнаружить с помощью МРТ, внушителен: воспалительные, дистрофические и опухолевые поражения сосудов и сердца, органов грудной и брюшной полости, поражение лимфатических узлов, паразитарные процессы и другие патологии.

6. Ограничения и недостатки МРТ

· большая продолжительность исследования (от 20 до 40 мин)

· обязательным условием получения качественных изображений является спокойное и неподвижное состояние пациента, что определяет необходимость седации у беспокойных пациентов или применения анальгетиков у пациентов с выраженным болевым синдромом

· необходимость пребывания пациента в неудобном, нефизиологичном положении при некоторых специальных укладках (например, при исследовании плечевого сустава у крупных пациентов)

· боязнь замкнутого пространства (клаустрофобия) может быть непреодолимым препятствием для проведения обследования

· технические ограничения, связанные с нагрузкой на стол томографа, при обследовании пациентов с избыточной массой тела (обычно более 130 кг).

· ограничением к проведению исследования может оказаться окружность талии, несовместимая с диаметром туннеля томографа (за исключением проведения обследования на томографах открытого типа с низкой напряженностью магнитного поля)

· невозможность достоверного выявления кальцинатов, оценки минеральной структуры костной ткани (плоские кости, кортикальная пластинка)

· не позволяет детально характеризовать паренхиму легких (в этой области она уступает возможностям КТ)

· в значительно в большей степени, чем при КТ, возникают артефакты от движения (качество томограмм может быть резко снижено из-за артефактов от движения пациента — дыхания, сердцебиения, пульсации сосудов, непроизвольных движений) и металлических объектов (фиксированных внутри тела или в предметах одежды), а также от неправильной настройки томографа

· существенно ограничивается распространение и внедрение данной методики исследования из-за высокой стоимостью самого оборудования (томографа, РЧ-катушек, программного обеспечения, рабочих станций и т. д.) и его технического обслуживания

7. Перспективы развития МРТ

Основой прогресса современной лучевой диагностики (в том числе и МРТ) является развитие цифровых технологий, обеспечивающих возможность математической обработки изображений (например, создание многоплоскостных и трехмерных реконструкций), компьютерного моделирования хирургических вмешательств, получения функциональной информации (например, картирование коры головного мозга). В последние десять лет в странах Западной Европы и США наблюдается повсеместный отход от традиционных аналоговых технологий радиологии (статичное изображение на пленке) с их планомерной заменой на цифровые носители информации. Вместе с тем уже во многих российских медицинских центрах хранение диагностических изображений осуществляется в цифровых архивах на основе магнитных лент или жестких дисков, а результаты всего обследования передаются пациенту на лазерном компакт-диске.

Развитие цифровой радиологии является основой создания телерадиологических сетей (в том числе интегрированных в больничную систему электронной истории болезни) для проведения удаленных консультаций. Основное технологическое совершенствование современной МРТ состоит в постоянном увеличении скорости томографии, дальнейшей специализации обследований и развитии программ компьютерной обработки изображений.

Заключение

За последние годы метод магнитно-резонансной томографии, в дальнейшем МРТ, стал популярным и широко доступным методом формирования изображений сечений тела. Это не случайно; метод МРТ прошел стремительный поэтапный цикл развития, начиная со дня открытия. Сегодня каждая уважающая себя больница или клиника для диагностики патологии имеет один или несколько МР сканеров, позволяющих получать более точные и четкие изображения внутренних органов. В настоящее время метод продолжает активно развиваться.

В сочетании с превосходным контрастным разрешением изображения, МРТ безопасна для человека, в пределах разумного, за счет использования радиоволн и магнитного поля, в отличие от рентгеновских и КТ исследований, применяющих рентгеновское излучение.

По мере распространения МРТ повышается потребность в более квалифицированном персонале. С разработкой каждого нового программного обеспечения управление МР сканером упрощается, но необходимость надлежащего понимания принципов работы МРТ остается. В МРТ используются такие совокупности параметров, как TR (время повторения), TE (время эхо), Flip Angle (угол переворота), Phase Encoding (фазовое кодирование) и др. Всестороннее понимание этих параметров крайне важно для получения качественных МР изображений.

1. Системы и приборы для хирургии, реанимации и замещения органов: учебное пособие по дисциплине «Медицинские приборы, системы и комплексы"/Д.В. Белик, Новосибирск: Изд-во НГТУ, 2010

2. Основы МРТ: Физика / Эверт Блинк, переведено на русский язык Макаровой Екатериной, 2000

3. Магнитный резонанс в медицине: основной учебник Европейского Форома по магнитному резонансу/П.А. Ринка, русский перевод проф. Э. И. Федина, Брункер Медицинтехник ГмбХ