Эффективность и безопасность терапии, направленной на коррекцию гипогонадизма у мужчин с эректильной дисфункцией и сахарным диабетом 2-го типа

Актуальность работы.

Сахарный диабет второго типа (СД тип 2) — широко распространенное заболевание, доля которого среди других форм сахарного диабета достигает 85−90% [10]. Типичным его осложнением является эректильная дисфункция (ЭД), которая наряду с другими, хорошо изученными осложнениями (диабетические микро — и макроангиопатия, полинейропатия, ретинопатия и др.), часто приводит к значительному ухудшению качества жизни пациентов [5]. По данным Массачусетского исследования (Massachussetts Male Aging Study, MMAS 1994) у мужчин с сахарным диабетом распространенность ЭД составляет около 50%, значительно превышая ее распространенность в основной популяции [79]. В единичных проведенных в России исследованиях также подтверждена высокая частота ЭД 66,7% у больных СД типа 2 (Верткин АЛ. и соавт., 2004).

СД типа 2 развивается, после 30 лет, что совпадает с началом возрастного снижения секреции тестостерона у мужчин на 0,4%- общего и на 1,4% - свободного ежегодно. Данное состояние определяют, как поздно начавшийся гипогонадизм или, как возрастной андрогенный дефицит (ВАД). Доказано, что дебют любого соматического заболевания, и в том числе СД, ускоряет наступление андрогенного дефицита, который в свою очередь негативно влияет на половую функцию, вызывая расстройства эрекции [Верткин A.JI., 2005; Калинченко С. Ю., 2005 6]. Таким образом, распространенность андрогенного дефицита при СД тип 2 достаточно высокая [18].

Известно, что оксид азота является нейротрансмиттером в периферической нервной системе различных органов, отвечающим за нейроген-ные ответы, в том числе и половых органов [138]. Выработка NOэто андрогенозависимый процесс и при снижении синтеза оксида азота появляется эндотелиальная дисфункция. [63].

В основе негативного влияния дефицита тестостерона на эректиль-ную функцию лежит эндотелиальная дисфункция вследствие снижения синтеза оксида азота [138], основного медиатора эрекции, способствующего расслаблению гладких мышц кавернозных тел и возникновению эрекции [127].

Снижение секреции тестостерона сопровождаться развитием ЭД, которая плохо поддается монотерапии ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа [117]. В тоже время при комбинированном лечении препаратами тестостерона и ингибиторами фософодиэстеразы 5-го типа суммарный эффект превышает сумму эффектов этих препаратов по отдельности [119].

На основании вышеприведенных данных становится очевидным, что больным СД и ЭД показано обследование с целью выявления и, при необходимости — коррекция андрогенного дефицита [18].

В настоящее время существует 2 подхода для лечения ВАД: стимулирующая и заместительная терапия гормонами. Из препаратов, стимулирующих эндогенную секрецию андрогенов, при сохранной эндокринной функции яичек человеческий хорионический гонадотропин, который стимулирует секрецию собственных клеток Лейдига [26]. По данным исследователей, препарат обладает высокой эффективностью в плане устранения симптомов ВАД, хорошей переносимостью и безопасностью.

Препараты экзогенных андрогенов для терапии андрогенного дефицита уже 10 лет широко применяются у мужчин различных возрастных категорий, в том числе и в возрасте старше 40 лет[80]. По данным исследователей, назначение заместительной гормональной терапии не только улучшает либидо и эрекцию, но и настроение, а так же соматический статус пациентов, не вызывая серьезных побочных эффектов. Однако, целенаправленных исследований по оценке эффективности и безопасности применения терапии, направленной на нормализацию тестостерона при ЭД у пациентов с СД тип 2 не проводилось.

Цель исследования:

Определить эффективность и безопасность терапии возрастного андрогенного дефицита у пациентов с эректильной дисфункцией и сахарным диабетом типа 2.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние эректильной функции и уровень общего и свободного тестостерона у мужчин с сахарным диабетом типа 2.

2. Оценить эффективность и безопасность гормональной терапии эректильных нарушений у больных сахарным диабетом типа 2 и возрастным андрогенным дефицитом.

3. Оценить эффективность комбинированного применения гормональной терапии и ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа у больных с эректильной дисфункцией и сахарным диабетом типа 2.

Научная новизна работы.

В представленной работе доказано, что у всех пациентов с эректильной дисфункцией были выражены как клинические, так и лабораторные признаки гипогонадизма, в то время как у больных без эректильной дисфункции андрогенный дефицит был выявлен клинически менее чем у половины и подтвержден при лабораторном исследовании только у каждого пятого пациента. Тяжесть эректильной дисфункции при этом была обратно пропорциональна уровню свободного тестостерона.

Впервые показано, что у больных с сахарным диабетом типа 2 и возрастным андрогенным дефицитом стимулирующая и заместительная терапия гормонами позволяет значительно улучшить, а иногда и полностью нормализовать эректильную функцию. Преимуществом такой терапии является ее нормализующее влияние на углеводный и липидный обмен, что улучшает течение сахарного диабета и способствует снижению риска развития атеросклероза кавернозных артерий.

Установленная недостаточная эффективность (у 21,7%) проводимой комбинированной терапии возрастного андрогенного дефицита у больных сахарным диабетом типа 2, вероятно, обусловлена сопутствующей диабетической нейропатией, требующей дополнительной метаболической коррекции.

Практическая значимость работы.

В работе показана не только важная роль гипогонадизма в развитии эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом типа 2, но и значение гормональной терапии, позволяющей полностью восстановить половую функцию и почти вдвое повысить эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа. Наряду с полученными данными об улучшении гормональных показателей и половой функции на фоне проводимой стимулирующей или заместительной терапии гормонами, было отмечено улучшение соматического и психологического статуса пациентов уже через 2−3 недели лечения. В то же время, на фоне терапии омнадреном-250 почти у 70% пациентов отмечен спад физической и половой активности к концу 3-й недели от начала лечения вследствие снижения уровня тестостерона до нижней границы нормы. Это требует перевода таких больных на терапию препаратами с более стабильной фармакокинетикой — небидо или андрогель 50.

На фоне стимулирующей и заместительной терапии побочных явлений не отмечено, никто из пациентов не выбыл из исследования. О безопасности андрогенотерапии свидетельствует также отсутствие отрицательной динамики показателей липидного спектра и общего ПСА антигена на фоне терапии омнадреном-250, небидо и андрогелем 50. На фоне терапии хорионическим гонадотропином отмечено достоверное снижение уровня общего холестерина и липопротеидов низкой плотности.

Личный вклад.

Проводилось самостоятельное клиническое обследование пациентов, результаты исследования фиксировались в специально разработанном протоколе для интерпретации биохимических и гормональных показателей, назначений, мониторинга терапии и статистической обработки полученных данных. Впервые проведена работа по изучению эффективности и безопасности терапии, направленной на коррекцию гипогонадизма у мужчин с ЭД и сахарным диабетом типа 2. На большом клиническом материале исследовалось влияние стимулирующей и заместительной терапии гормонами, которая полностью восстанавливала половую функцию и почти вдвое повышала эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа, улучшала соматический и психологический статус пациентов.

Внедрение результатов исследования в практику.

Разработанные методы диагностики и лечения внедрены и используются в практической деятельности врачей отделения андрологии и урологии ГУ ЭНЦ РАМН, отделения эндокринологии и урологии Медицинского центра «Андреевские больницы. Неболит».

Апробация работы.

Результаты работы обсуждались на совместном заседании сотрудников кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии ГОУ ВПО Моековского государственного медико-стоматологического университета, неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета им. Н. И. Пирогова, отделения андрологии и урологии ГУ ЭНЦ РАМН, врачей ГКБ № 50 и № 81 Департамента здравоохранения Москвы (13 ноября 2006 г., Москва). Основные положения диссертации доложены на Международном конгрессе по андрологии (Сочи, 24−26 мая, 2006).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, одна из них опубликована в журнале: «Ремедиум», рекомендуемом ВАК Рособрнадзо-ра.

Объём и структура диссертации.

Диссертация изложена на 99 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4-х глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы, включающего 39 отечественных и 104 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 7-ю рисунками, и 18-ю таблицами.

ВЫВОДЫ.

1. Эректильная дисфункция широко распространенное осложнение сахарного диабета типа 2, одним из основных факторов ее развития является гипогонадизм.

2. Среди больных сахарным диабетом типа 2 с эректильиой дисфункцией, выраженные клинические признаки возрастного андрогенодефицита наблюдаются вдвое чаще, а уровень общего и свободного тестостерона в два раза ниже, чем у больных сахарным диабетом с сохраненной эректильиой функцией.

3. Стимулирующая терапия хорионическим гонадотропином и/или заместительная терапия андрогенами (омнадреном-250, небидо или андрогелем 50) является патогенетической при возрастном андрогеноде-фиците и позволяет улучшить половую функцию у больных с эректильиой дисфункцией на фоне сахарного диабета типа 2 более чем в 90% случаев, оказывает положительное влияние на соматический и психологический статус этой категории больных.

4. Корректирующая терапия (стимулирующая и/или заместительная) возрастного андрогенного дефицита не оказывает негативного влияния на липидный спектр и не повышает уровень простат-специфического антигена. Андрогены нового поколения (небидо и андрогель 50) отличаются лучшей переносимостью.

5. Хорионический гонадотропин и экзогенные андрогены, применяемые для коррекции возрастного андрогенного дефицита, повышают эффективность препаратов ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа у больных с эректильиой дисфункцией и сахарным диабетом типа 2.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Учитывая большое влияние гипогонадизма в развитие эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом типа 2, практическими врачами должно осуществляться его активное выявление у больных с нарушением половой функции с использованием современных опросников и методов лабораторного анализа.

2. При выявлении гипогонадизма, больным показана стимулирующая и/или заместительная андрогенная терапия не только для улучшения половой функции, но и для улучшения течения сахарного диабета типа 2 и повышения качества жизни пациентов.

3. Предпочтение должно отдаваться новым «безпиковым» препаратам для андрогенотерапии — Небидо и Андрогель 50, которые лучше переносятся пациентами.