Актиномицины и другие противоопухолевые антибиотики

Основные лекарственные средства

дактиномицин (актиномицин D).

блеомицин митомицин реумицин брунеомицин оливомицин карминомицин и другие.

История возникновения

Историю противоопухолевых антибиотиков принято отсчитывать с 1952 г., когда С. Hackman впервые сообщил о наличии противоопухолевых свойств у актиномицина С, который он назвал санамицин. На самом деле еще в 1896 г. Gosio из культуры микроорганизмов выделил вещество, названное Mycophenolic acid, однако противоопухолевая активность его по отношению к перевиваемым опухолям была показана лишь в 1968 г. (цит. по Н. Umezawa).

Актиномицины, к которым принадлежит и актиномицин С, были выделены S. Waksman и Н. Woodruf еще в 1940 г. из культуральной жидкости актиномицетов Streptomyces (Str.) antibioticus, найденных в почве. Одно из полученных веществ, названное актиномицин А, было проверено ими на бактерицидную и бактериостатическую активность, которая оказались не очень высокой, и опыты с актиномицинами были прекращены. В 1949 г. Т. Rokujo и соавт. в процессе скрининга веществ с противоопухолевой активностью обнаружили торможение роста саркомы Иошида под действием актиномицина А.

Из культуральной среды Str. antibioticus на самом деле получается смесь разных актиномицинов, в т. ч. там присутствует актиномицин С, который в чистом виде был выделен в 1950 г. Н. Вгосkman и N. Crubhofer. В 1952 г. С. Hackman сообщил об обнаружении у этого антибиотика противоопухолевой активности в опытах на животных, a G. Schulte — об эффективности применения препарата при лечении больных лимфогранулематозом. Таким образом, актиномицин С стал первым противоопухолевым антибиотиком, примененным для лечения онкологических больных. Позднее были испытаны и другие актиномицины, получаемые из этой культуры; наиболее пригодным для клинического применения, исходя из соотношения активность/токсичность, оказался актиномицин D (дактиномицин), первые сообщения о клинических испытаниях которого появились в середине 1950;х годов.

Историю дактиномицина следует отсчитывать с 1954 г., когда S. Waksman предоставил этот антибиотик S. Farber, работавшему в Исследовательском онкологическом центре в Лондоне, для экспериментального изучения. Исследования, завершившиеся в 1955 г., показали высокую противоопухолевую активность на ряде штаммов перевиваемых опухолей, превосходившую, по мнению ученых, активность всех известных в то время противоопухолевых препаратов. Убедившись в эффективности препарата в эксперименте, S. Farber и соавт. после сравнительно небольших токсикологических испытаний при отсутствии каких-либо данных о механизмах действия препарата перешли к клиническим испытаниям. Первым пациентом, получившим препарат, стала девочка с большой опухолью Вильмса с генерализованным метастазированием. Вскоре после начала лечения актиномицином D было отмечено полное исчезновение метастазов в легких, однако больная умерла через 3 нед. Тем не менее, по воспоминаниям S. Farber, этот случай произвел на врачей такое впечатление, что они решили лечить актиномицином D всех больных, для которых не было альтернативного метода лечения. Очень скоро выяснилось, что, помимо опухоли Вильмса к актиномицину D высокочувствительна также саркома Юинга.

Через несколько лет появились сообщения о выраженной эффективности актиномицина D при хориокарциноме матки, даже с метастазами в легкие, в т. ч. в случаях, резистентных к метотрексату, и при герминогенных опухолях яичка. С тех пор дактиномицин прочно вошел в число препаратов, применяемых в практической онкологии, и до сих пор используется в клинике, входя в ряд схем комбинированной химиотерапии некоторых опухолей (меланома, хориокарцинома, опухоль Вильмса, саркома Юинга, рабдомиосаркома, саркома Капоши и др.) [5].

Данные о кардиотоксичности дауномицина и доксорубицина были стимулом поиска новых антрациклинов, не обладающих таким побочным эффектом. В 1973 г. в Институте по изысканию новых антибиотиков АМН СССР под руководством Г. Ф. Гаузе был открыт новый антрациклиновый антибиотик с выраженной противоопухолевой активностью.

Интересно отметить, что этот антибиотик был получен из культуральной жидкости не только стрептомицета (Streptomyces cremeospinus), но и от другого микроорганизма (Actinomdura carminata), на основании чего ему было дано название карминомицин. Карминомицин оказался близок по структуре к дауномицину и отличался от него тем, что метоксильная группа в положении С₄ молекулы дауномицина была заменена на гидроксильную [8].

При экспериментальном изучении противоопухолевых свойств карминомицина было показано, что, действительно, кардиотоксичность карминомицина, исследованная на различных моделях in virto и in vivo, оказалась значительно меньше, чем у рубомицина и доксорубицина, а противоопухолевая активность соответствовала активности этих препаратов [19].

Клинические испытания карминомицина, о 1-й фазе которых было сообщено в 1975 г., выявили противоопухолевые свойства, близкие к доксорубицину, и с конца 1970;х годов началось практическое применение карминомицина по тем же показаниям, что и доксорубицина. Особый интерес у клиницистов вызвало сообщение М. Л. Гершановича и соавт. об эффективности карминомицина при саркоме тела матки — опухоли, практически нечувствительной к цитостатикам. В 1980;х годах клинические испытания карминомицина проводились также в США, где была подтверждена значительная противоопухолевая эффективность препарата, и он был разрешен для практического применения. Под названием «карубицин» препарат до сих продолжает производиться в США, где имеет ограниченное применение при саркоме матки, саркомах мягких тканей, саркоме Юинга, нефробластоме и некоторых других опухолях [20].