Введение. 
Патологии митохондрий

В настоящее время митохондриология выделилась в самостоятельное научное направление. Более того, открытие в последние годы ведущей роли митохондрий в чувствительности к лекарствам, их ключевой ролью в старении, апоптозе и нейродегенеративных расстройствах привело к созданию митохондриальной медицины. Важным ее разделом являются болезни, связанные с нарушением функции митохондрий, — митохондриальные цитопатии.

Большинство исследователей признают, что митохондрии в клетках животных являются отдаленными потомками архибактерий, которые на заре жизни внедрились в первобытные эукариотические клетки и постепенно превратились в эндосимбионтов. Митохондрии, являющиеся потомками свободно живущих эубактерий, сохранили только минимальные остатки своего генома в эволюционном процессе эндосимбиоза. Бульшая часть генома была или передана ядру эукариотического хозяина, или утрачена, так как животные клетки предоставляют митохондриям «и стол, и дом», используя в свою очередь энергию, запасаемую в продукте жизнедеятельности митохондрий в виде АТФ. Фрагменты из кодирующей и некодирующей областей митДНК находятся как ископаемые остатки в ядерном геноме различных эукариотов.

Концепция симбиоза принимается как наиболее вероятная гипотеза, в пользу которой, помимо второстепенных, свидетельствуют два фундаментальных факта:

• 1 — митохондрии единственные органеллы, имеющие собственный геном митохондриальный болезнь энцефаломиопатия эпилепсия
• 2 — генетический код митохондриальной (митДНК) и ядерной (яДНК) ДНК различен (данное обстоятельство является веским аргументом против существовавшего ранее предположения о происхождении митохондрий в результате компартментализации части ядерного генома)

В процессе симбиоза митохондрии утратили значительную часть самостоятельности и передали бульшую часть своего генома ядрам клеток. В результате их жизнь и функционирование только в малой степени обеспечиваются собственной ДНК. Большая часть митохондриальных белков кодируется в ядрах клеток и доставляется в митохондрии из цитоплазмы. В постмитотических клетках, таких как мышечные волокна, нейроны и кардиомиоциты, митохондрии имеют ограниченный срок жизни (несколько недель). В нормальных условиях их новообразование требует координации между митохондриальной ДНК, кодирующей 13 из 80 белковых субъединиц респираторной цепи, 2 белковых субъединицы мРНК и 22 митохондриальных тРНК (всего 37 генов), и ядерным геномом, кодирующим более 99% митохондриальных белков.

Главные функции митохондрий:

• *продукция энергии для клеток в виде АТФ в результате окислительного фосфорилирования различных субстратов (дыхательная цепь состоит из пяти энзимных комплексов)
• *b-окисление жирных кислот
• *цикл трикарбоновых кислот
• *выполняют роль во внутриклеточной сигнализации, апоптозе, промежуточном метаболизме, а также в метаболизме аминокислот, липидов, холестерина, стероидов и нуклеотидов

Мутации, возникшие в митохондриальных генах, передаются в новые митохондрии при делении этих органелл. Получается, что даже в пределах одной клетки присутствуют митохондрии с разными вариантами геномов. Это явление называется гетероплазмией. Человек с мутацией в митохондриальном гене несет смесь нормальной и мутантной ДНК, причем соотношение митохондрий с мутантными и нормальными геномами может быть каким угодно, поэтому выраженность митохондриальных заболеваний у разных больных неодинаковая. В подобных случаях мутации поначалу могут вообще не иметь внешних проявлений. Нормальные митохондрии до поры до времени обеспечивают клетки энергией, компенсируя недостаточность функции митохондрий с дефектами. На практике это проявляется более или менее длительным бессимптомным периодом при многих митохондриальных заболеваниях. Однако рано или поздно наступает момент, когда дефектные формы накапливаются в количестве, достаточном для проявления патологических признаков. Возраст манифестации заболевания варьирует у разных больных. Раннее начало заболевания приводит к более тяжелому течению и неутешительному прогнозу.

Наследование мутаций в митохондриальном геноме носит особый характер. Если гены, заключенные в ядерной ДНК, дети получают поровну от обоих родителей, то митохондриальные гены передаются потомкам только от матери. Это связано с тем, что всю цитоплазму с содержащимися в ней митохондриями потомки получают вместе с яйцеклеткой, в то время как в сперматозоидах цитоплазма практически отсутствует. По этой причине женщина с митохондриальным заболеванием передаёт его всем своим детям, а больной мужчина — нет.

Диагностика митохондриальных болезней осуществляется на основании комплекса биохимических и цитологических показателей. Ключевую роль играет ДНК-диагностика. Следует заметить, что для митохондриальных патологий характерна высокая изменчивость клинических форм, что затрудняет их идентификацию; в большинстве случаев диагноз ставится уже на финальных стадиях развития болезни.

Лечение митохондриальных болезней проводится обычно по двум основным направлениям. Первое — повышение эффективности энергетического обмена в тканях. Для этого дополнительно вводятся препараты, компоненты которых обеспечивают тканевое дыхание и окислительное фосфорилирование (тиамин, рибофлавин, никотинамид, коэнзим Q10, витамин С, цитохром С и др.). Второе направление терапии — предупреждение повреждения митохондриальных мембран свободными радикалами с помощью антиоксидантов (витамин Е и др.) и мембранопротекторов.

В нормальных условиях все митохондрии в клетке имеют одинаковую копию ДНК — гомоплазмия. Однако в митохондриальном геноме могут происходить мутации и вследствие параллельного существования мутированной и немутированной митДНК возникает гетероплазмия.

К настоящему времени известно более 200 заболеваний, вызванных мутацией митДНК.

Заболевания, вызванные мутацией митДНК подразделяются на две группы:

• 1 - точечные мутации белков, тРНК, рРНК в кодирующих областях, которые часто наследуются по линии матери
• 2 - структурные перестановки — дупликации и делеции, которые обычно являются спорадическими

Ядерные мутации также могут приводить к нарушению функции митохондрий (в первую очередь нарушению окислительного фосфорилирования) вследствие того, что митДНК кодирует только 13 полипептидных субъединиц дыхательной цепи из 80 необходимых. Помимо этого, энзимы и другие факторы, необходимые для транскрипции, репликации и трансляции, также поступают в митохондрии из цитоплазмы клетки, а не синтезируются непосредственно в митохондрии.

Поскольку знания о ядерном геноме на протяжении последних лет значительно расширились, идентифицируются все больше дефектов митохондрий, кодируемых ядром; различают:

• *мутации структурных белков и тРНКаз, нарушающие функционирование респираторной цепи
• *мутации, которые нарушают интергеномное взаимодействие между ядром и митохондриями и тем самым вызывают вторичные изменения митДНК

К настоящему времени описано много вариантов нарушения процесса окислительного фосфорилирования в митохондриях человека. Дефект может быть связан с одним или несколькими энзимными комплексами. В одной клетке, как было сказано ранее, могут сосущестовать митохондрии нормальные и с нарушенной функцией (гетероплазмия). За счет первых клетка может функционировать какое-то время. Если же продукция энергии в ней падает ниже определенного порога, происходит компенсаторная пролиферация всех митохондрий, включая дефектные. Естественно, при этом в худшем положении оказываются клетки, которые потребляют много энергии: мышечные волокна, кардиомиоциты, нейроны.

Из-за нарушения функционирования митохондрии постоянно продуцируют свободные радикалы на уровне 1−2% поглощенного кислорода. Количество продукции радикалов зависит от мембранного потенциала митохондрий, на изменения которого влияет состояние АТФ-зависимых калиевых каналов митохондрий. Открытие этих каналов влечет за собой возрастание образования свободных радикалов. Свободные радикалы играют огромную роль в старении митохондрий и, следовательно, в старении эукариотических клеток. Агрессивная среда вокруг митохондрий при значительном увеличении их количества и нарушении функции может быть одним из факторов развития деструктивных изменений в клетках. Изменения мембранного потенциала митохондрий, а также образование свободных радикалов в свою очередь оказывают повреждающее влияние на другие белки митохондриальных мембран. Митохондриальная ДНК содержит очень небольшую некодирующую область и хорошо доступна для радикалов, генерируемых респираторной цепочкой в ходе аэробного образования АТФ, а способность митохондрий к восстановлению мала. Поэтому уровень повреждения митДНК, возрастающий с возрастом, влияет на степень гетероплазмии. Принято считать, что 10% митохондрий с измененной ДНК не оказывает влияния на фенотип. Вместе с тем высокая скорость их обновления и короткая жизнь создают своеобразный способ восстановления путем замещения для коррекции повреждения свободными радикалами.

Нарушение функции митохондрий сопровождается выраженными изменениями их структуры — эти изменения наиболее демонстративны в скелетных мышцах. В нормальных условиях митохондрии в скелетных мышцах, располагающиеся между миофибриллами, имеют удлиненную форму, электронно-плотный матрикс и относительно редкие пластинчатые кристы. Они могут также образовывать небольшие субсарколеммальные скопления. При электронно-микроскопическом исследовании мышц больных с митохондриальной цитопатией обнаруживают изменение величины, формы и внутренней структуры в их митохондриальном аппарате. Иногда изменения структуры заходят настолько далеко, что такие образования можно с трудом идентифицировать как митохондрии. Наиболее характерные изменения митохондрий обусловлены удлинением крист. Иногда это приводит к удлинению самих митохондрий (лентовидные), в других случаях — к спиральному закручиванию крист. Изменения претерпевают и сами кристы, становясь из пластинчатых трубчатыми. Все это можно рассматривать как попытку скомпенсировать недостаточную эффективность функции дыхательной цепочки в митохондриях. Другой распространенной особенностью дефектных структур является наличие в них паракристаллических включений. Наконец, можно проследить эволюцию митохондрий от более простых к более сложным.