Первичные гломерулонефриты. 
Гломерулярные болезни почек

Острый постстрептококковый гломерулонефрит Острый постстрептококковый гломерулонефрит (ОПГН) — иммунокомплексное заболевание с циклическим течением, этиологически связанное с бета-гемолитическим стрептококком группы А, клинически характеризующееся острым нефритическим синдромом. Острый постстрептококковый гломерулонефрит чаще диагностируют в возрасте 5−12 лет, а также у подростков и лиц молодого возраста. Мальчики болеют чаще девочек.

Этиология. Заболевание возникает после стрептококковой инфекции: ангины, скарлатины, острой инфекции дыхательных путей. Возможно развитие острого постстрептококкового гломерулонефрита после отита, остеомиелита или кожных поражений (например, импетиго, рожи). Заболевание вызывают нефритогенные штаммы Я-гемолитического стрептококка группы, А (штамм 12), о чём свидетельствует высокий уровень у больных антистрептолизина-О, антистрептогиалуронидазы, антистрептокиназы, титра антител к М-протеину стрептококка. Известно, что штаммы 1, 2, 4, 12, 18, 25, 49, 55, 57 и 60 по М-антигену наиболее часто ассоциированы с постстрептококковым гломерулонефритом.

Патогенез.

Большинство форм острого постстрептококкового гломерулонефрита опосредованы иммунологическими процессами. Оба, как клеточный так и гуморальный, виды иммунитета играют важную роль в патогенезе острого гломерулонефрита. Роль гуморального иммунитета при остром гломерулонефрите заключается в синтезе нефритогенных антистрептококковых антител с образованием циркулирующих иммунных комплексов. Наиболее широко распространенная версия развития постстрептококкового гломерулонефрита, основана на перекрестной реакции антистрептококковых антител с антигенами клубочка, имеющие антигенное сродство с некоторыми антигенами стрептококка. Образованные иммунные комплексы запускают систему комплемента по классическому пути, что приводит к генерации дополнительных медиаторов воспаления и привлечения провоспалительных клеток.

Два основных нефритогенных антигена были идентифицированы: предшественник экзотоксина В, также известный как белок ассоциированный с нефритогенным штаммом (NSAP), и нефритогенный плазмин-связывающий белок (NAPlr). NSAP имеет антигенные, биохимические и структурные сходства с стрептокиназой из группы C стрептококковых организмов, и может связываеться с плазмином и активатором плазминогена. Были выделены и очищены молекулы NSAP, имеющие молекулярный вес 46kDa.

Yoshizawa и др. выдели NAPlr и выявили 100% присутствие данного белка в клубочках больных острым постстрептококковым гломерулонефритом. NAPlrбелок массой 43kD, аминокислотная последовательность, которого гомологична последовательности аминокислот плазминового (PLR) и глицерин-3- фосфатдегидрогеназе стрептококка группы А. Механизм развития острого постстрептоккового гломерулонефрита основан на образовании антител к растворимому NAPlr, которые взаимодействуют с образованным под действием стрептокиназы плазмина (Pl) из плазминогена. В дальнейшем происходит формирование иммунных комплексовАнти-NAPlr-Pl, причем с NAPlr-локализованным в базальной мембране. Следующим этапом иммунного воспаления является активация системы комплемента. Раннее описанные механизмы могут привести к прямому разрушению клубочка, а также активировать прокоагулянтную систему и другие матричные металлопротеиназы NAPlr также могут активировать альтернирующий путь системы комплемента, ведущий к накоплению полиморфноядерных клеток и макрофагов, с равзитием местного воспаления. Кроме того, локально сформованные и циркулирующие иммунные комплексы могут легко проходить через измененную гломерулярную базальную мембрану накапливаться в субэпителиальном пространстве как горбы.

Механизм острого постстрептококкового гломерулонефрита, предложенный Yoshizawa показан на рисунке (рис-1).

Помимо иммуннокомплексного механизма, лежащего в основе патогенеза острого гломерулонефрита рассматриваться и другие механизмы. Поврежденные эндотелиальные клетки становятся продуцентами многих провоспалительных цитокинов (IL-1,IL-6, TNF-б и др.) и хемокинов (МСР-1,RANTES), обуславливающих инфильтрацию гломерулы полиморфноядерными лейкоцитами и моноцитами. Макрофаги являются эффекторными клетками, которые вызывают клеточную пролиферацию. Инфильтрация макрофагами в клубочках также опосредовано комплемент-индуцированным хемотаксисом.

Во-вторых, стрептококковые M белки и пирогенные экзотоксины могут выступать в качестве суперантигенов, активизирующие Т-лимфоциты, также экспрессирующие провоспалительные цитокины.

В-третьих, в острый период постстрептококкового гломерулонефрита отмечается образование аутоIgG антител, с формированием ревматоидного фактора и криоглобулинов, которые также наряду с стрептококковыми суперантигенами играют роль в патогенезе постстрептококкового гломерулонефрита.

Морфология. Наиболее часто морфологической основой острого постстептококкового ГН является диффузный эндокапиллярный пролиферативный ГН (ЭГН). Для ЭГН характерно вовлечение всех почечных клубочков, изменения в которых вначале носят экссудативный характер с набуханием эндотелиальных и мезангиальных клеток и инфильтрацией полиморфно-ядерными лейкоцитами, выраженность которой зависит от степени иммунокомплексных отложений. При электронной микроскопии и иммуногистохимическом исследовании выявляются депозиты IgG и преимущественно С3-фракции комплемента на эпителиальной стороне ГБМ (субэпителиальные депозиты). Это сопровождается изменением ГБМ вплоть до ее разрывов.

В дальнейшем в патоморфологической картине начинают преобладать процессы пролиферации, особенно мезангиоцитов и эндотелиоцитов, тогда как количество инфильтрирующих клеток постепенно снижается. Иногда при ЭГН могут пролиферировать эпителиальные клетки капсулы, создавая картину «полулуний». Также в некоторых клубочках отмечаются синехии между капиллярными петлями и капсулой.

Клубочковые изменения при ЭГН могут сохраняться довольно длительно после клинического выздоровления (несколько месяцев или лет) в виде увеличения мезангиального матрикса, неравномерной плотности и неправильного контура ГБМ, синехий.

При ЭГН всегда имеют место изменения канальцев и интерстиция, но выраженные в меньшей степени, характеризующиеся дистрофией эпителия канальцев и обтурацией их цилиндрами (реже — некроз канальцевого эпителия и разрывы стенок), отеком и инфильтрацией интерстиция, плазматическим пропитыванием стенок артериол и артерий.

Исход ЭГН благоприятен и в 90% случаев заканчивается полным клиническим выздоровлением. Незначительные морфологические изменения могут сохраняться довольно длительно. Допускается трансформация ЭГН в другие формы (мезангиопролиферативный, мезангиокапиллярный).

Клиника. В типичных случаях острый постстрептококковый гломерулонефрит развивается через 1−3 нед после перенесённой ангины или другой стрептококковой инфекции дыхательных путей либо через 3−6 нед после импетиго. Возможно два варианта течения заболевания: типичное и атипичное.

В типичных случаях острый гломерулонефрит протекает циклически с последовательной сменой трёх периодов и проявляется остронефритическим синдромом, включающим экстраренальные (отёки, повышение артериального давления, изменения со стороны сердца и ЦНС) и ренальные (олигурию, гематурию, протеинурию, цилиндрурию) симптомы.

Ребёнок становится вялым, жалуется на головную боль, тошноту, иногда рвоту, боли в поясничной области, обусловленные растяжением капсулы почек в связи с отёком почечной паренхимы. Появляется жажда, уменьшается диурез. Больной или его окружающие замечают отёки на лице, более выраженные по утрам, затем отёки распространяются на конечности и туловище. Отёки отмечают у 80−90% больных. У подавляющего большинства детей моча приобретает цвет «мясных помоев», может быть буроватой и даже цвета чёрного кофе. Иногда моча кажется неизменённой, но и в этих случаях при анализе мочи выявляют значительную эритроцитурию. Почти всегда наблюдается повышение артериального давления (как систолического, так и диастолического). Появляются изменения сосудов глазного дна, возможны геморрагии и отёк диска зрительного нерва. Часто обнаруживают тахикардию, реже — брадикардию, приглушённость тонов сердца, ослабление I тона на верхушке сердца, усиление II тона над аортой. Расширяются границы относительной тупости сердца. В первые 3−7 дней наблюдают нарастание или стабильность клинических симптомов и олигурию, что относят к начальному периоду, или периоду развёрнутых проявлений. Обычно заболевание начинается внезапно.

Период обратного развития симптомов: появляется полиурия, пропадают отёки и макрогематурия, нормализуется артериальное давление. Состояние больных улучшается, исчезают сонливость, тошнота, головная боль, так как купируются отёк ЦНС и спазм сосудов головного мозга.

Примерно через 1,5−2 месяца (иногда позднее) нормализуются показатели мочи. Наступает период полной клинико-лабораторной ремиссии. Однако полное выздоровление с учётом инволюции морфологических изменений в почках наступает значительно позднее — через 1−2 года. Если отдельные клинические симптомы сохраняются более 6 месяцев, говорят о затяжном течении острого гломерулонефрита; длительность симптоматики более 1 года может свидетельствовать о переходе в хронический нефрит.

Атипичное течение острого гломерулонефрита характеризуется изолированным мочевым синдромом, отсутствием экстраренальных проявлений, либо они столь незначительны и кратковременны, что проходят незамеченными.

Осложнения. При бурном и тяжёлом течении острого нефрита с развитием почечной недостаточности в начальный период возможны угрожающие жизни осложнения: почечная эклампсия и острая сердечная недостаточность.

Наиболее частое осложнение — эклампсия (ангиоспастическая энцефалопатия), обусловленная спазмом сосудов головного мозга и его отёком. Эклампсия проявляется тонико-клоническими судорогами, возникающими после короткого периода предвестников (головной боли, тошноты, рвоты, нарушения зрения). Приступ напоминает эпилептический припадок и всегда сопровождается повышением артериального давления. Во время припадка сознание отсутствует, кожные покровы и слизистые оболочки становятся цианотичными, дыхание — неровным, хрипящим, появляется пена изо рта, происходит непроизвольное мочеиспускание. Приступ длится несколько минут, иногда наблюдают серию приступов. При отсутствии своевременной адекватной терапии возможен летальный исход от кровоизлияния в головной мозг.

Острая сердечно-сосудистая недостаточность у детей возникает редко. Она характеризуется резким увеличением размеров печени, нарастанием периферических отёков и клинической картиной отёка лёгких (обычно он и становится причиной смерти больного).

Диагностика. Отёки или пастозность тканей, гематурия и артериальная гипертензия составляют триаду клинических симптомов, служащую основным критерием диагностики острого гломерулонефрита. При лабораторном исследовании мочи выявляют протеинурию (до 1−2 г/сут, иногда больше), гематурию (от микродо макрогематурии), цилиндрурию (гиалиновые, зернистые и эритроцитарные цилиндры); в первые дни заболевания можно обнаружить лейкоцитурию, представленную в основном сегментоядерными нейтрофилами, эозинофилами и лимфоцитами и отражающую иммунный воспалительный процесс в клубочках.

В общем анализе крови выявляют нейтрофильный лейкоцитоз, возможны эозинофилия, увеличение СОЭ, анемия. Наблюдается снижение клубочковой фильтрации, небольшое увеличение содержания азотистых шлаков, диспротеинемия (увеличение доли аи Я-глобулинов), гипокомплементемия, ацидоз. При серологическом исследовании крови у большинства больных обнаруживают повышенные титры антистрептолизина-О, антистрептогиалуронидазы, антистрептокиназы. На первой неделе болезни выявляют ЦИК и снижение концентрации С3 фракции комплемента. В сыворотке крови повышается концентрация IgG, IgM, редко IgA.

Нарушения в системе свёртывания крови отражают следующие параметры: сокращение протромбинового времени, повышение протромбинового индекса, снижение содержания антитромбина III, угнетение фибринолитической активности, появление продуктов деградации фибрина и фибриногена в сыворотке крови и моче.

Трудности в распознавании заболевания возникают при атипичном или стёртом течении, когда у ребёнка выявляют только незначительную протеинурию и/или микрогематурию (изолированный мочевой синдром). В этих случаях поставить диагноз помогают данные анамнеза (предшествующие заболевания), а также наблюдение за динамикой процесса и результаты дополнительных исследований, включающих определение титра антистрептококковых антител и концентрации компонентов комплемента в сыворотке крови.

Дифференциальный диагноз. Острый гломерулонефрит следует дифференцировать от обострения хронического нефрита, быстропрогрессирующего нефрита, наследственного нефрита, острого пиелонефрита, туберкулёза почек, нефролитиаза (исключить последний помогает рентгеноконтрастное исследование). Чтобы обострение хронического нефрита не принять за острый нефрит, необходимо тщательно собрать анамнез, выяснив, не было ли ранее у ребёнка отёков, изменений в моче, повышенного артериального давления. В пользу обострения хронического нефрита говорят также снижение концентрационной способности почек, изменения глазного дна. Иногда вопрос дифференциальной диагностики решают путём длительного наблюдения за ребёнком, а в некоторых случаях основанием для постановки диагноза служит морфологическое исследование биоптата почки.

Лечение. Лечение больных с острым диффузным гломерулонефритом проводят в стационаре. В острый период необходимы постельный режим, покой, тепло, способствующие улучшению кровообращения в почках, снижению артериального давления, уменьшению протеинурии и гематурии. Расширение режима проводят по мере купирования экстраренальных симптомов (исчезновение отёков, снижение артериального давления). Рекомендуют специальную диету и дозированный приём жидкости. В первые дни болезни при олигурии и артериальной гипертензии назначают бессолевой стол. При нормализации артериального давления и исчезновении отёков в пищу постепенно добавляют соль, начиная с 0,5−1 г/сут. Объём жидкости рассчитывают по диурезу предыдущего дня. Ограничение соли и воды снижает объём внеклеточной жидкости, что способствует снижению артериального давления. При олигурии и снижении клубочковой фильтрации белок ограничивают до 0,5 г/кг/сут. Значительно ограничивают животный белок больным детям с выраженной артериальной гипертензией и распространёнными отёками. Противопоказаны острые блюда и продукты, содержащие экстрактивные вещества и аллергены. При олигурии следует избегать продуктов, богатых калием. Общая энергетическая ценность пищи должна соответствовать потребностям ребёнка в основном за счёт углеводов и жиров.

На 10−14 дней назначают антибактериальную терапию. Предпочтение отдают антибиотикам пенициллинового ряда. При наличии хронического тонзиллита и/или аденоидов рекомендуют к концу 2-го месяца болезни оперативное лечение на фоне антибиотиков.

Целесообразно назначение гепарина в суточной дозе 75−150 ЕД/кг подкожно в течение 2−4 недель для предотвращения внутрисосудистого свёртывания. Применяют антиагреганты (например, дипиридамол по 5 мг/кг).

Гипотензивная терапия необходима при выраженной артериальной гипертензии. Используют ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл), внутривенно назначают 2,4% раствор аминофиллина (эуфиллина) в 10−20% растворе глюкозы с последующей инфузией фуросемида (1−4 мг/кг), можно использовать клофелин или метилдопу.

При выраженных отёках, признаках сердечной недостаточности, артериальной гипертензии и угрозе эклампсии назначают диуретики, обычно фуросемид из расчёта 1−4 мг/кг/сут.

Профилактика. Для предупреждения острого гломерулонефрита нужны своевременная диагностика и адекватная терапия стрептококковых заболеваний, санация очагов хронической инфекции, рациональное проведение профилактических прививок. Диспансерное наблюдение за детьми, перенёсшими острый постстрептококковый гломерулонефрит, проводят в течение 5 лет после выписки из стационара.

Прогноз. В среднем 85−90% детей выздоравливают, у остальных длительно сохраняются остаточные изменения мочи, не позволяющие считать ребёнка полностью излеченным. У небольшой части детей нефрит переходит в хроническую или подострую форму. Летальный исход регистрируют редко. Неблагоприятными признаками с большой вероятностью перехода в хронический гломерулонефрит следует считать нефротический синдром и затяжное течение нефрита.

Диспансеризация.

Схема диспансерного наблюдения детей, перенесших острый ГН, представлена в табл. 4−1.

Таблица 1 — Примерная схема диспансерного наблюдения детей с острым гломерулонефритом (по М. В. Эрману, 1997).

Частота осмотров специалистами.	Дополнительные методы обследования.	Основные пути оздоровления.	Критерии эффективности диспансеризации.
Педиатр 1-ый год: В первые 3 мес. — 2 раз/месяц С 3 до 12 мес. — 1 раз/месяц Затем 1 раз в 2−3 мес. Нефролог. 1-ый год: 1 раз в 3 мес. Затем 1−2 раза в год Стоматолог. 1 раз в 6 мес. Отоларинголог раза в год.	Анализ мочи. Первые 6 мес — 1раз в 10−14 дней, затем 1 раз в мес. Количественные анализы мочи (Амбурже или Нечипоренко) 1 раз в 3−6 мес. Суточная моча на белок 1 раз в год Проба Зимницкого 1 раз в 6 мес. Посев мочи 1−2 раза в год Анализ крови клинический 1 раз в год Функциональная диагностика (проба Реберга) мочевина сыворотки 1 раз в год.	Режим Диета Реабилитация в местном нефрологическом санатории При интеркуррентных заболеваниях симптоматическая терапия. Анализы мочи при заболевании, выздоровлении через 2−3 мес. Медотвод от прививок на год.	Снятие с учета через 5 лет полной ремиссии после обследования в нефрологическом стационаре, стационаре одного дня, диагностическом центре.

Нефротический синдром с минимальными изменениями Нефротический синдром с минимальными изменениями (НСМИ) наиболее распространенная морфологическая форма гломерулонефрита среди детей, встречающийся в зависимости от расовой принадлежности в 35−80% случаев. Характеризуется селективной протеинурией и гипоальбуминемией, которые обусловлены не воспалительными изменениями клубочка, а нарушением структуры подоцита — диффузным сглаживанием «ножек» подоцитов. НСМИ у детей отличается гормоночувствительностью и благоприятным прогнозом. Однако около 10% больных имеют стероидрезистентную форму НСМИ.

Патогенез. Ведущая роль в патогенезе НСМИ отводится Т-клеткам. Возможная связь между дисфункцией Т-лимфоцитов и развитием НСМИ обсуждалось еще 30 лет назад. В экспериментальной работе G. Lagrue и соавт. (1975) продемонстрировали развитие протеинурии у крыс, получивших инфузию супернатанта Т-лимфоцитов от больных НСМИ. Эти данные позволили предположить наличие циркулирующего фактора, продуцируемого периферическими иммунными клетками, который приводит к нарушению фильтрационного барьера клубочка.

В настоящее время исследования in vivo и in vitro продемонстрировали высокую активность Т-лимфоцитов в ответ на антигенную стимуляцию. В последующем происходит дифференцировка Т-клеток с преимущественным образованием Тh2, экспрессирующих IL-4 и IL-13. Экспрессия этих цитокинов обуславливает повышенную концентрацию IgE, который, в свою очередь, связываясь с Fc-рецепторами тучных клеток, определяет выброс серотонина, гистамина, простагландинов и лейкотриенов.

На подоцитах экспрессируются рецепторы к этим цитокинам. Связываясь с последними, происходят внутриклеточные изменения в клетке, приводящие к изменению ее структуры в виде диффузного сглаживания «ножек» подоцита. Особенностью НСМИ является нарушение поверхностного слоя подоцита — дистрогликанов, обеспечивающие зарядно-селективную функцию клетки. При этом другие, не менее важные компоненты подоцита, такие как подокаликсин, синаптоподин остаются сохранными.

На современном этапе широко обсуждается роль транскрипционного фактора NFkB, активированных CD4+ клеток. Активация NFkB происходит под влиянием широкого спектра патогенетических сигналов, таких как бактериальные агенты, Ти Вклеточные митогены, цитокины и оксидативный стресс. Das и соавт. выявили активацию транскрипционного фактора под влиянием IL-13. Антагонистом NFkB является IkB, концентрация которого под влиянием глюкокортикоидов увеличивается. Однако, несмотря на то, что НСМИ характеризуется высокой чувствительностью к стероидной терапии, у некоторых пациентов активность NFkB сохраняется на фоне приема глюкокортикоидов. Предполагают, что дополнительные факторы влияют на изменения транскрипционных факторов, обуславливая в дальнейшем стероидную резистентность.

Морфология Световая микроскопия: У пациентов с НСМИ, клубочек выглядит не поврежденным, иногда может присутствовать минимальная мезангиальная пролиферация (до3 клеток), что создает трудности в диффернциации с минимальными изменениями при мезангиопролиферативном гломерулонефрите. У детей с часторецидивирующим НСМИ некоторые клубочки могут быть инволютированы.

Клетки канальцев инфильтрированы белками и липидами из-за увеличенной реабсорбцией. Наличие атрофии и фиброза канальцев, должны вызвать подозрение на наличие фокально-сегментарного гломерулосклероза.

Иммуногостохимия: При иммуногистохимическом исследовании отмечается отсутствие отложения иммуноглобулионов и компонентов комплемента.

а.

б.

Рисунок-3. Световая (а) и электронная (б) микроскопия ткани почек больного с НСМИ

Электронная микроскопия: Диффузное «сглаживание» ножек подоцитов является гистологическим маркером НСМИ, при сочетании с выше изложенной световой микроскопии и иммуногистохимическом исследовании (рис-3).

Клиника. Клинически НСМИ характеризуется внезапным началом. Чаще наблюдается у детей раннего и дошкольного возраста. Отягощенный аллергологический анамнез и аллергические проявления у детей с НСМИ наблюдают в 30−70% случаев, в отличие от других форм гломерулонефрита. Тригерными факторами могут быть ОРВИ, детские инфекции, атопические реакции. Одним из первых, заметных для окружающих, симптомов заболевания является отек, который часто трактуется как отек Квинке. В последующем появляется олигурия, что диктует необходимость в проведении анализа мочи.

Гипертензионный синдром наблюдается крайне редко и характеризуется кратковременностью. Повышение артериального давления при НСМИ связано с компенсаторным механизмом на выраженную гиповолемию. При резкой гиповолемии возможно развитие нефротического криза с болями в животе и кожной эритемой, и сердечно-сосудистого шока с циркуляторной недостаточностью.

По течению НСМИ бывает острым, с исходом в стойкую ремиссию (20−30%), чаще наблюдается рецидивирующее и часто рецидивирующее течение. По отношению к стероидной терапии выделяют стероидчувствительный, стероидзависимый и стероидрезистентный формы.

Диагностика. Основными диагностическими маркерами для НСМИ является лабораторная тетрада: гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гиперлипидемия и протеинурия выше 1г/м2/сутки. СОЭ резко повышено. Возможна незначительная анемия, тромбоцитоз. Во время обострений повышение титра IgE или IgM. Уровень С3 комплемента всегда в норме. В коагулограмме отмечаются признаки гиперкоагуляции: повышение уровня фибриногена, протромбинового индекса.

Как показал опыт многих нефрологических школ, диагноз НСМИ у детей 1−14 лет ставят в типичных случаях по характерным клинико-лабораторным, функциональным данным, быстрому положительному ответу на стероидную терапию, не прибегая к биопсии. Биопсия почки показана при НСМИ в диагностически неясных случаях, особенно при первично стероидрезистентных формах.

Дифференциальный диагноз. Дифференциальный диагноз НСМИ проводят с другими формами гломерулонефрита, которые проявляются клинической картиной нефротического синдрома. Очень важным дифференциально-диагностическим критерием НСМИ у детей является быстрая реакция на лечение глюкокортикоидами, отмечаемая в 90−95% случаев.

Лечение. Терапевтические мероприятия дебюта НСМИ включают в себя режим, диету, патогенетическую и симптоматическую терапии.

Режим. В активной стадии заболевания длительность постельного режима определяется выраженностью экстаренальных проявлений. Резкое ограничение движений может привести к развитию осложнений: как отечного синдрома, наблюдаемого при НСМИ, так и формированию тромботических осложнений. При улучшении общего состояния больного режим должен расширяться с присоединением лечебной физкультуры для профилактики стероидного остеопороза.

Диета. Диета при НСМИ варьирует в зависимости от периода заболевания и должна быть, прежде всего, гипоаллергенной. На первых порах, при выраженных отеках, необходимо ограничить потребление соли (не более 2 г/сутки). Ограничение питьевого режима возможно только при развитии почечной недостаточности. Более того, при гиповолемии ограничение в употреблении жидкости, особенно при активной диуретической терапии, противопоказано, так как можно еще более ухудшить реологические свойства крови. Белок назначают в соответствии возрастной нормы. Белковая нагрузка возможна только после нормализации анализов мочи, при стероидной терапии.

Патогенетическая терапия НСМИ состоит из иммуносупрессивных препаратов, антикоагулянтов, антиагрегантов. В качестве иммуносупрессивного препарата используют преднизолон в начальной дозе 2 мг/кг/сут или 60 мг/м2/сутки (не более 60 мг/сут) длительностью 6−8 недель, затем (при нормализации анализов мочи) переходят на альтернирующий прием преднизолона в дозе 40 мг/м2/48часов (или 1,5 мг/кг/48ч), длительностью еще 4−6 недель, с последующим снижением дозы на 0,5 мг/кг каждые 4 недели, вплоть до полной отмены. Общая длительность терапии дебюта НСМИ составляет 6 месяцев.

Учитывая выраженную гиперкоагуляцую при НСМИ, одновременно с глюкокортикоидной терапией следует назначить антикоагулянты — гепарин в суточной дозе 200−300 Ед/кг/сутки подкожно в 4 приема. Антикоагулянтная терапия проводиться под контролем коагулограммы. При стабилизации последней дозу гепарина снижают (начинают со снижения дозы, а затем кратности введения). В качестве антиагрегантной терапии используют дипиридамол (курантил) в дозе 5−8 мг/кг/сутки или тиклодипин (тиклид) 8 мг/кг/сутки, у подростков возможно использование клопидогрела (плавикса) в дозе 75 мг 1 раз в сутки.

Симптоматическая терапия включает в себя лечение отечного синдрома, профилактику гиповолемического криза, антибактериальную терапию при наслоении инфекции, коррекцию артериальной гипертензии в случае ее возникновения, а также симптоматическую терапию побочных эффектов глюкокортикоидной терапии.

Лечение отеков. (см. Отечный синдром).

Коррекция гиповолемии. Для НСМИ характерно развитие гиповолемии, поэтому для восстановления объема циркулирующей жидкости в сосудистом русле и улучшения реологических свойств крови следует проводить инфузии реополиглюкином на глюкозе или реоглюманом в дозе 10−15мл/кг. Выраженный диуретический эффект на введение реополиглюкина возможен и при отсутствии введения лазикса за счет повышения ОЦК, увеличения активности натрийуретического гормона и повышения клубочковой фильтрации.

Антибактериальная терапия при НСМИ должна назначаться при выраженном гиповолемическом состоянии, сопровождающееся болями в животе с целью профилактики перитонита, а также при наслоении любой инфекции. Обычно используют полусинтетические пенициллины в возрастной дозе.

Гипотензивная терапия при НСМИ проводится крайне редко, поскольку быстрая редукция основных симптомов на фоне глюкокортикоидной терапии приводит к восстановлению ОЦК, изменения которого (гиповолемия) являются основной причиной развития артериального давления при НСМИ.

Следует отметить, что среди множества осложнений глюкокортикоидной терапии при ее длительном использовании возможно развитие гипокалиемии и остеопороза. Исходя из этого при назначении глюкокортикоидов одновременно следует назначать препараты калия (аспаркам, панангин), кальция (20 мг/кг/сутки) и витамин Д (преимущественно активные метаболиты — альфакальцидол, рокальтрол, альфа Д3тева — 0,25 мкг/сутки). В случае появления клинических симптомов поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта в виде гастродуоденита или язвенной болезни, как одного из побочных проявлений глюкокортикоидной терапии, необходимо назначение либо антацидов (маалокс, фосфолюгель), либо ингибиторов протонной помпы (омепрозол, париет).

Лечение рецидива (см. Нефротический синдром).

Прогноз. Несмотря на рецидивирующий характер течения, прогноз НСМИ у детей в большинстве случаев — благоприятный. Развитие хронической почечной недостаточности может наблюдаться у детей со стероидрезистентной формой с частотой 0,2% .

Фокально-сегментарный гломерулосклероз Среди причин развития НС в детском возрасте фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) занимает второе место. ФСГС клинически характеризуется протеинурией, как правило, неселективной, часто в сочетании с гипертонией и гематурией и с быстрым исходом в почечную недостаточность.

Впервые ФСГС был описан в 1957 г. Rich. С тех пор были опубликованы сотни случаев с клинической и гистологической характеристикой ФСГС, преследовавшие цель раскрыть патогенные механизмы. Однако, несмотря на накопленный опыт, патогенетические механизмы ФСГС не установлены. ФСГС у детей и подростков является проявлением большого числа первичных и вторичных заболеваний почек. В последнее время отмечается увеличение частоты встречаемости ФСГС, связано это вероятно с новыми этиологическими и экологическими факторами.

Известно, что большинство случаев ФСГС спорадически, но также установлены случаи семейных форм. Причиной развития семейного ФСГС является мутация генов, кодирующих компоненты подоцита. Среди наиболее изученных следует отметить гены нефрина и подоцина. К генетически детерминированным заболеваниям также относятся синдромы Денис-Драш и Фрайзер, при которых отмечается мутация транскрипционного фактора WT1. Вторичные формы ФСГС отмечаются на фоне метаболических нарушений, уменьшения почечной массы, инфекций.

Патогенез. Патогенез ФСГС также сложен, как и причины, вызывающие его. Ведущую роль в патогенезе идиопатического ФСГС играют Т-лимфоциты. У больных ФСГС обнаружено повышение концентрации многих цитокинов. Но самым значимым фактором в патогенезе ФСГС рассматривают фактор проницаемости (ФП), который, как считают, является продуктом Т-клеток. Однако, вероятно, ФП — это группа белков, которые могут изменять проницаемость клубочка. Предположение о причастности ФП в развитии ФСГС подтвердилось многими наблюдениями: частое повторное развитие ФСГС в трансплантированной почке у больных с наличием ФП в сыворотки, эффект от применения плазмафереза, уменьшение протеинурии после использования иммуносорбционных белков. Кроме того, обсуждаются гуморальный аспект в метаболизме ФП, так отмечалось исчезновение протеинурии через год после трансплантации почки с ФСГС реципиентам, не имеющим в сыворотке ФП, а также передача ФП от матери к ребенку.

Изменение структуры подоцита и его функции — явный фактор в развитии ФСГС. Подоциты — высоко специализированные клетки, функция которых заключается в синтезе некоторых белков базальной мембраны, регуляции растяжимости клубочкового капилляра, ограничении прохождения отрицательно заряженных белков. При гломерулярных заболеваниях с высокой протеинурией отмечаются выраженные структурные изменения подоцита в виде диффузного «сглаживания» ножек подоцитов и смещения щелевой диафрагмы к апикальной части подоцита и отделение подоцита от базальной мембраны. Все эти находки позволяют рассматривать нарушения в подоците как этиологический фактор в возникновении ФСГС. Нарушение структуры подоцита приводит к нарушению его функции и активации процессов апоптоза. Во многих экспериментальных исследованиях отмечалось увеличение проапоптических (Вах) к противоапоптическим (Всl) молекул. И, наконец, мутации митохондриальной ДНК, обнаруженные в подоците у пациентов с ФСГС, могут привести к нарушению окислительных процессов в клетке или первичной митохондриальной дисфункции.

При ФСГС различают несколько гистологических вариантов склероза: периферический (Tip lesions) c адгезией париетальных эпителиальных листков, так называемый «perihilar"-склероз — гиалиноз васкулярного полюса, коллапсный гломерулосклероз и клеточный вариант, характеризующийся сегментарной пролиферацией эпителиальных клеток, ранним склерозом и эндокапиллярной гиперклеточностью. Как указывают авторы, «Tip lesion», чаще встречается у детей и подростков, и более чувствителен к иммуносупрессивной терапии.

Классификация фокально-сегментарного гломерулосклероза Первичный ФСГС (или идиопатический).

• — коллапсная гломерулопатия
• — клеточный вариант
• — гломерулярный тип изменений
• 2. Вторичный
• 2.1 На фоне потери почечной массы
• — рефлюкс-нефропатия
• — дисплазия
• — односторонняя агенезия
• — олигомеганефрония
• 2.2 Инфекции
• — ВИЧ
• — Парвовирус В19
• — Другие вирусные агенты
• 2.3 Токсические препараты
• — биофосфанаты
• — - интерферон
• — нестероидные противовоспалительные препараты
• — литий
• 2.4 Метаболические нарушения
• — гипергликемия
• — гиперлипидемия
• 2.5 Генетические факторы
• — мутация гена NPHS1
• — мутация гена NPHS2
• — мутация гена WT1
• — мутация генаактинин-4
• — мутация гена TRPC6
• 2.6 Исход других гломерулярных заболеваний.

Морфология Световая микроскопия. Для ФСГС характерно фокальный и сегментарный склероз, как правило, с адгезией париетальных эпителиальных листков. Иногда гиалиноз васкулярного полюса. В поврежденных клубочках отмечается расширение мезангиального матрикса (рис.4).

а б.

Рисунок 4. Световая (а) и электронная (б) микроскопия ФСГС

Иммуногистохимия. Грубые зернистые отложения IgM и C3 часто встречаются при ФСГС.

Электронная микроскопия. Диффузное сглаживание ножек подоцита, главным образом в склеротических сегментах, иногда и в неповрежденной области. В ВИЧ-ассоциированном ФСГС, на электронной микроскопии обнаруживаются тубулоретикулярные включения в эндотелиальных и мезангиальных клетках, что является косвенным маркером вирусного заболевания. 12, 13.

Клиника. Заболевание нередко может начинаться с изолированной протеинурии и/или гематурии, которые длительно персистируют и впоследствии могут привести к развитию полного НС, как правило, резистентного к иммуносупрессивной терапии. По данным различных авторов, артериальная гипертония при ФСГС встречается в 25−50% случаев, гематурия — в 25−80%. Для ФСГС, как правило, характерна стероидрезистентность. Однако положительный ответ на лечение стероидами наблюдается у детей с периферическим вариантом, в отличие от hilar и смешанного поражения гломерул. Нередко в дебюте заболевания у ребенка на фоне приема преднизолона отмечается быстрая ремиссия нефрита, однако, спустя некоторое время, возникает рецидив заболевания, плохо корригирующийся глюкокортикоидами, формируя стероидрезистентность. Считается, что самая высокая протеинурия наблюдается при коллапсном варианте ФСГС, умеренная при «tip lesion». «Perihilar» вариант характеризуются меньшей потерей белка. ФСГС имеет персистирующее, рецидивирующее и прогрессирующее течение, часто с исходом в ХПН. Прогноз заболевания более благоприятный у больных с изолированной протеинурией.

Диагностика ФСГС основывается на морфологическом исследовании нефробиоптата. Если ФСГС проявляется в виде НС, то вопрос о проведении нефробиопсии встает при развитии стероидзависимой и стероидрезистентной формах НС, поэтому зачастую дети, имеющие данную морфологическую форму, трактуются как больные с НСМИ в силу быстрой эффективности стероидной терапии в дебюте заболевания. Однако, появление таких симптомов как артериальная гипертензия и гематурия в дебюте НС должно настораживать врача. Диагностическую сложность вызывает такая клиническая форма как изолированная протеинурия. Отсутствие патогномоничных для нефрита лабораторных маркеров исключают предположение о наличии ФСГС. Тем не менее при длительно персистирующей протеинурии (более 6 месяцев) с диагностической целью необходимо провести нефробиопсию.

Дифференциальный диагноз. Дифференциальную диагностику ФСГС проводят с другими формами хронических гломерулонефритов. Диагностическую сложность вызывает изолированная протеинурия, которую дифференцируют с другими заболеваниями, протекающими также изолированной протеинурией (врожденная аномалии почек, кистозные и безкистозные дисплазии, рефлюкс-нефропатия и др.).

Лечение. Больные ФСГС без НС, с латентным течением, как правило, имеют благоприятный прогноз. Этим больным не проводят иммуносупрессивную терапию. С антипротеинурической целью назначают ингибиторы АПФ. Иммуносупрессивная терапия используется при развитии НС, длительность и специфичность которой определяется формой НС. Однако, как правило, при ФСГС отмечается стероидрезистентная форма НС, тем самым определяя использование цитостатических препаратов. Протокол ведения стероидрезистентного НС см. в главе НС. В ряде случаев ремиссия не наступает даже после агрессивной иммуносупрессивной терапии, тогда лечение ФСГС складывается из симптоматической терапии: больной получает ингибиторы АПФ, при тяжелых формах АГ возможно присоединение других гипотензивных препратов (антогонисты кальция, блокаторы рецепторов ангиотензина), антилипидемические препараты (симвастатин, ловостатин).

Прогноз. Прогноз при ФСГС обычно неблагоприятный. Прогноз ухудшают следующие факторы:

Наличие НС Гематурия Артериальная гипертония Тяжелая гиперхолестеринемия Отсутствие ответа на терапию Мезангиопролиферативный гломерулонефрит Мезангиопролиферативный гломерулонефрит (МезПГН) наиболее частый морфологический тип среди всех форм первичного гломерулонефрита. Однако, в детской практике по частоте встречаемости он занимает третье место после НСМИ и ФСГС. Основной характеристикой ГН является пролиферация мезангиальных клеток, расширение мезангия, отложением иммунных комплексов (содержащих IgA, IgG и/или IgM); изолированное отложение С3 компонента комплемента в мезангии и под эндотелием или картина полного отсутствия отложений иммуноглобулинов и компонентов комплемента. Таким образом, выявляемая посредством световой микроскопии картина мезангиопролиферативного гломерулонефрита соответствует чрезвычайно разнообразным видам заболеваний почек как в отношении лежащего в их основе патогенеза, так и этиологии.

Как отдельные варианты выделяют мезангиопролиферативный ГН с отложением в клубочках иммуноглобулина, А — IgA-нефрит (IgA-нефропатия, болезнь Берже) и мезангиопролиферативный ГН с IgМ — IgМ-нефрит (IgМ-нефропатия).

IgА-нефропатия.

Впервые описанна в 1968 г. Berger и Hinglais.

Патоморфологическим признаками IgA-нефропатии является сочетание отложения иммуноглобулина, А с разной степени выраженности мезангиальной пролиферацией. Клубочковые изменения при этом могут варьировать от минимальных (не выявляемых при светооптической микроскопии) до выраженной пролиферации и склероза (табл. 4−2).

Таблица 2 — Гистологическая классификация IgA-нефропатии (рис.5).

Минимальные изменения (отсутствие гиперклеточности и склероза).

Фокальный и сегментарный гранулярный склероз без активной клеточной пролиферации.

Фокальный пролиферативный гломерулонефрит.

Диффузный пролиферативный гломерулонефрит.

Сочетание более 40% глобального гломерулярного склероза с более 40% атрофией канальцев.

а б.

Рисунок 5. Световая (а) и иммунофлюоресцентная (б) микроскопия IgA-нефропатии

Следует отметить, что морфологическая картина IgA-нефропатии характерна для многих патологических состояний, при которых отмечается гиперпродукция иммуноглобулина А. В связи с этим в настоящее время сформирована клиническая классификация IgA-нефропатия.

Клиническая классификация IgA-нефропатии:

Первичная:

IgA-нефропатия;

Болезнь Шенлейн-Геноха;

Вторичная:

При заболеваниях печени: алкогольный цирроз, первичный биллиарный цирроз, гепатит В, хронический шистосомоз;

При заболеваниях кишечника: целиакия, хронический неспецифический колит, болезнь Крона;

При заболеваниях бронхолегочной системы: идиопатический гемосидероз, муковисцидоз, саркоидоз;

При заболеваниях кожи: герпетиформный дерматит, псориаз;

При неоплазиях: карциномы легких, гортани, поджелудочной железы;

При инфекциях: ВИЧ-инфекция, лепра;

При системных заболеваниях: системная красная волчанка, криоглобулинемия, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, синдром Шеггрена, наследственная иммунная тромбоцитопатия, васкулит, ассоциированный с антителами к цитоплазме нейтрофилов.

Патогенез. Причина развития болезни Берже до сих пор неясна. Часто отмечается макрогематурия на фоне инфекции респираторного или желудочно-кишечного тракта, при которых наблюдается гиперпродукция IgА. Среди обследуемых больных у 50% пациентов отмечалось повышение IgA и циркулирующих иммунных комплексов, содержащих IgA. В настоящее время известно, что при первичной IgA-нефропатии в мезангиальном матриксе откладывается изотип IgAIgA1, с нарушенным гликолизированием. Считается, что измененное гликолизирование IgA предохраняет циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), содержащие данный иммуноглобулин, от их клиренса рекулоэндотелиальной системой, что способствует отложению ЦИКов в мезангиальном матриксе клубочка, вызывая развитие нефрита.

Клиника. Клинически характеризуется протеинурией, гематурией, в части случаев отмечаются нефротический синдром, гипертония. Течение относительно благоприятное.

Ведущий клинический симптом — гематурия. Заболевание может развиться в любом возрасте, но чаще наблюдается у подростков и в молодом возрасте. Среди больных преобладают мальчики. У 50% больных наблюдается рецидивирующая макрогематурия, возникающая при лихорадочных респираторных заболеваниях, в первые дни или даже часы болезни («синфарингитная макрогематурия»). Нередко макрогематурия сопровождается неинтенсивными тупыми болями в пояснице, транзиторной гипертонией. У других больных IgA-нефрит протекает латентно, с микрогематурией, часто с небольшой протеинурией. У 10−20% больных на поздних стадиях может присоединиться нефротический синдром, у 30−35% - артериальная гипертония. В сыворотке крови у многих больных повышено содержание IgA.

Диагностика. Диагноз IgA-нефропатии основывается на данных морфологического и иммунофлюоресцентного исследования. Всем больным с гематурической формой нефрита в активную стадию необходимо провести иммунологическое исследование на определение концентрации IgA. В 35−50% случаев у детей отмечается повышение уровня IgA. Содержание С3 и С4 компонентов комплемента обычно пределах нормы, однако субклиническую активацию системы комплемента можно выявить по концентрации С3d компонента комплемента.

Дифференциальный диагноз. Дифференциальный диагноз гематурической формы IgA-нефропатии проводят с наследственным нефритом. При развитии нефротического синдрома с другими вариантами гломерулонефрита.

Лечение. Терапевтическая тактика при IgA-нефропатии различная и зависит от клинического варианта заболевания (табл. 4−3). Достоверно известно, что при гематурической форме нефрита, протекающей с персистирующей макрогематурией, используется выжидательная тактика. Как правило, активно лечат сопутствующее заболевание, которое может быть триггером болезни. При развившемся нефротическом синдроме используют глюкокортикоидную терапию, которая не всегда бывает эффективной. В последнее время активно используются 3-омегополиненасыщенные жирные кислоты, длительным курсом. Эффективность данной терапии неоднозначна.

С целью профилактики прогрессирования заболевания используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, которые снижают уровень протеинурии и внутриклубочковой гипертензии.

Прогноз. Течение IgA-нефропатии относительно благоприятное, особенно у больных с макрогематурией. За последние годы в мире отмечено учащение IgA-нефрита, в некоторых странах, например в Японии, он стал преобладающим типом нефрита. Наряду с этим обращает внимание ухудшение прогноза. Нарушение функции почек наблюдается через 5 -20 лет от дебюта заболевания и составляет 20−40% от общего числа больных. Основными факторами прогрессирования являются: возраст, мужской пол, гипертония, персистирующая протеинурия, нарушение функции почек в дебюте заболевания, отсутствие макрогематурии и наличие фиброза интерстиция и сегментарного склероза при морфологическом исследовании.

Таблица 3 — Рекомендованное лечение IgA-нефропатии.

Клиническая картина.	Рекомендуемое лечение.
Рецидивирующая макрогематурия, сменяющаяся микрогематурией.	Нет специфической терапии.
Протеинурия <0,5г/1,73м2/сут ± микроскопическая гематурия.	Нет специфической терапии.
Протеинурия между 0,5 и 1г/1,73м2/сут ± микроскопическая гематурия.	Ингибиторы ангиотнзин-превращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА II).
Протеинурия между 1 и 3г/1,73м2/сут ± микроскопическая гематурия.	Вначале иАПФ и БРА II. При отсутствии эффекта провести 3 курса пульса метилпреднизолона (10 мг/кг) 3 дня подряд с интервалом в 3 месяца.
Протеинурия > 3,5 г/1,73м2/сут.	Преднизолон per os 2 мг/кг с дальнейшим снижением дозы (общая длительность терапии до 2 лет) Или 3 курса пульса метилпреднизолона (10 мг/кг) 3 дня подряд с интервалом в 3 месяца.
Нефротический синдром.	Пероральный прием преднизолона до 8 недель с дальнейшим снижением дозы (общая длительность до 2 лет).
Острая почечная недостаточность.
Тубулярный некроз.	Симптоматическая терапия.
Полулунный нефрит.	Пульс метилпреднизолона 3 раза (10 мг/кг) Индукция (8 недель) Преднизолон 1 мг/кг/сут Циклофосфамид 2 мг/кг/сут (2 мес) Азатиоприн 2,5 мг/кг/сут (2мес).

IgM-нефропатия.

Другой клинической формой мезангиопролиферативного гломерулонефрита является IgM-нефропатия.

В 1978 году две независимые исследовательские группы описали новый морфологический вариант гломерулонефрита — IgM-нефропатия. Гранулярные и диффузные депозиты IgM в мезангии отличают данное заболевание от других форм мезангиопролиферативного нефрита. Нередко отмечается сочетание отложения IgM с С3 компонентом комплемента. При световой микроскопии обычно выявляют диффузную пролиферацию мезангиальных клеток и экстрацеллюлярного матрикса. Морфологическая картина при электронной микроскопии может резко различаться от наличия диффузного и локального сглаживания «ножек» подоцитов до отсутствия изменений подоцита. Выраженное сходство морфологической картины с болезнью минимальных изменений рядом исследователей трактуется в пользу того, что IgM-нефропатия является переходной стадией между минимальными изменениями и фокально-сегментарным гломерулосклерозом.

аб.

Рисунок 6. Иммунофлюоресцентная (а) и электронная (б) микроскопия IgM-нефропатии

Морфология Световая микроскопия. Нормальные клубочки или легкая мезангиальная гиперклеточностьммуногистохимия.

Иммуногистохимия. Диффузные гранулярные депозиты IgM в мезангии Электронная микроскопия. Сглаживание малых ножек подоцитов; мезангиальные депозиты (~60%).

Клиника. Клиническая картина данного нефрита столь же вариабельна, как и морфологическая. Она может проявляться асимптоматической микрогематурией, протеинурией, нефротическим синдромом и в ряде случаев дебютировать с макрогематурии. Причем выявлены половые различия в клинике: если НС и асимптоматическая макрогематурия является пререгативой мужского пола, то микрогематурия чаще наблюдается у женщин. Особенностью НС является обязательное наличие гематурии, что отличает его от НС при минимальных изменениях. Артериальная гипертензия отмечается от 30 до 50% случаев и, как правило, является маркером склеротических изменений в ткани почек. Изначально полагали, что для данной формы характерна абсолютная стероидная резистентность. Однако данные ретроспективных анализов течения IgM-нефропатии выявили различную чувствительность к стероидной терапии. Часто у больных обнаруживают полную чувствительность к глюкокортикоидам с формированием стероидзависимой формы НС. При отсутствии чувствительности к стероидам отмечается положительный терапевтический эффект при применении циклоспорина А. Приблизительно 30% больных остаются резистентными к любой иммуносупрессивной терапии. Предиктором резистентности является выраженная гематурия и наличие фиброза в интерстиции. По данным J. Myllymaki больные с Ig-M-нефропатией с НС и асимптоматической протеинурией по истечению некоторого времени в 50% случаев формируют ФСГС, у остальных пациентов сохранятся прежние морфологические находки.

Диагностика. Диагноз IgM-нефропатии ставится на основании морфологического исследования биоптата почек с проведением иммунофлюорецентного и электронного исследования. Мочевой синдром характеризуется различными проявлениями (от микрогематурии до признаков НС). При развитии НС наблюдаются типичные клинико-лабораторные признаки НС, однако в мочевом синдроме обязательна гематурия.

Дифференциальный диагноз. Полиморфность клинической картины IgМ-нефропатии требует проведения дифференциальной диагностики с НСМИ и ФСГС. Окончательный диагноз устанавливается только после проведения биопсии почек.

Лечение IgM-нефропатии. Также как и при IgA-нефропатии, в случае гематурического варианта заболевания тактика выжидательная. Проводится санация очагов инфекции. При развитии НС проводится адекватная терапия согласно клиническим формам НС (см. Нефротический синдром).

Прогноз. Прогноз заболевания зависит от клинической и морфологической формы. При гематурической форме — благоприятный. Скорость нарушения почечной функции коррелирует с морфологической картиной IgM-нефропатии и чувствительностью к иммуносупрессивной терапии. В среднем почечная недостаточность регистрируется от 5 до 15 лет от дебюта заболевания.

Мембрано-пролиферативный гломерулонефрит Мембрано-пролиферативный (МПГН) или мезангиокапиллярный гломерулонефрит — оба термина применяются различными авторами для обозначения одной и той же морфологической формы. Гломерулонефрит, характеризующийся чаще нефротическим синдромом с гематурией и/или артериальной гипертензией или нефритическим синдромом.

МПГН обычно диагностируется у детей школьного возраста с одинаковой частотой у мальчиков и девочек.

Принято различать идиопатический МПГН (встречается у 95%) и вторичный при целом ряде заболеваний (см. классификацию). МПГН является заболеванием гетерогенным, и, по-видимому, каждая из форм имеет свои особенности развития. Основную патологию связывают с развитием иммунокомплексного нефрита, очень редко аутоиммунного, в большинстве случаев с гипокомплементемией. Выделяют три типа МПГН:

• 1 тип — классический с субэндотелиальными депозитами и неизмененной базальной мембраной. С отложением ИК под эндотелием в таких случаях сочетается расширение и распространение мезангия внутрь капиллярной стенки между эндотелием и базальной мембраной — «интерпозиция мезангия».
• 2 тип — с интрамембранозными депозитами (или болезнь плотных депозитов), впервые описан R. Galle (1962) и J. Berger (1963). Ультраструктурная картина болезни характеризуется электронно-плотными отложениями внутри резко утолщенной lamina densa БМ капилляров, которые занимают всю толщу БМ и прослеживаются на протяжении всей мембраны.
• 3 тип — с выраженными структурными изменениями базальной мембраны, а также субэпителиальными и субэндотелиальными депозитами (Anders P., Thoenes V., 1977; Churg j., Sobin L., 1982). Напоминает мембранозный гломерулонефрит тем, что пролиферация мезангиальных клеток невелика и при серебрении срезов в отдельных сегментах встречаются характерные «шипики».

а б.

в г.

Рисунок 7. Световая (а) и иммунофлюоресцентная (б) микроскопия мембранопролиферативного (МПГН) гломерулонефрита типа I; всветовая микроскопия МПГН II типа, гэлектронная микроскопия МПГН II типа.

Классификация мембрано-пролиферативного гломерулонефрита.

(Meyers K.E.C et al., 1998).

Идиопатический.

МПГН 1 тип МПГН 2 тип МПГН 3 тип Наследственный: наследственный дефицит комплемента, аутосомно-рецессивный МПГН 1, Х-сцепленный МПГН 2 тип, дефицит 1 — антитрипсина, синдром WiscotAldrich, синдром Sherwood-Proesmans.

Инфекции: гепатит В и С, менингококковая инфекция, кандидоз, микоплазмоз, шистосомоз.

Опухоли: лимфома, синдром Gastleman, опухоль Вильмса Системные нарушения: парциальная липодистрофия, серповидно-клеточная анемия, системная волчанка, гемолитико-уремический синдром, криоглобулинемия, синдром Sjogren, язвенный колит, гепатоцеллюлярная дисфункция, дерматит.

Хромосомные: дисгенезия гонад, Turner — синдром, Prader-Williсиндром.

Иммунологические: саркоидоз легких, спру, синдром POEMS, синдром гипокомплементемического васкулита.

МПГН-подобная морфология: гломерулопатия коллагена 3 типа, фибронектиновая гломерулопатия, липопротеиновая гломерулопатия, трансплантационная гломерулопатия, гемолитико-уремический синдром.

Патогенез. МПГН — иммунокомплексное заболевание. В патогенезе роль отводится циркулирующим и фиксированным иммунным комплексам с активацией системы комплемента по классическому или альтернативному пути. Также в развитии МПГН придается значение аутоиммунным механизмам и наследственным дефектам системы комплемента. Имеет значение активация сосудисто-тромбоцитарного, плазменнокоагуляционного звеньев гемостаза с образованием микротромбов в капиллярах клубочках.

Для всех типов МПГН характерна гипокомплементемия. У больных с 1 типом снижение С3 фракции комплемента выявляется у 68% больных, со 2 типом — у 82% и с 3 типом — у 84% больных.

При МПГН в генезе гипокомплементемии также отводится роль уменьшению синтеза С3 фракции. Установлено, что при 1 типе МПГН отмечается снижение в крови С3, С4 и С5 фракции комплемента, при 2 типе понижается только С3 фракции, а при 3 — С3 и С5 фракции.

В патогенезе 1 типа имеет значение иммунокомплексный механизм с активацией системы комплемента по классическому пути. Патогенез МПГН 2 типа неясен. В развитии МПГН 2 типа возможен как дефицит компонентов системы комплемента, так и дефицит и дисфункция фактора H (FH), регулирующего систему комплемента. Возможно также образование аутоантител к компонентам системы комплемента (С3). Более того, последние исследования продемонстрировали, что снижение и дисфункция FH определяется мутацией гена, кодирующего последний. Ряд авторов свидетельствуют в пользу системного характера поражения, поскольку наряду с изменениями в почках находят отложение плотных депозитов в базальной мембране глаз, в селезенке, а также в капсуле Боумена и базальной мембране канальцев.

При 3 типе МПГН образование иммунных комплексов происходит локально, повреждая БМ и стимулируя образованием новой ГБМ. На мезангиальную ткань значимого воздействия не оказывают, поэтому при этом типе нет выраженной мезангиальной пролиферации.

Клиника. Клиническая картина МПГН отличается выраженной вариабельностью. Нередко у детей единственным клиническим симптомом в дебюте заболевания является макрогематурия. В части случаев характерно бессимптомное начало, когда диагноз устанавливается после выявления протеинурии и/или микрогематурии при отсутствии какой-либо клинической симптоматики. Микрогематурии в начале заболевания не всегда сопутствует протеинурия. В 40% случаев МПГН начинается с отечного синдрома, часто сочетаемого с макрогематурией и /или гипертензией. В последующем может сформироваться либо нефритический, либо нефротический синдромы.

МПГН может протекать по-разному. Хроническое течение МПГН приобретает рецидивирующий, персистирующий или прогрессирующий характер. Персистирование симптомов МПГН наблюдается при резистентности к проводимой терапии. Для прогрессирующего течения характерен более быстрый исход в ХПН (в течение 3−5 лет), что обусловлено, как правило, наличием экстракапиллярного и тубулоинтерстициального компонента.

Диагностика. Диагностика МПГН складывается из общего комплекса клинических и лабораторных исследований. При проведении иммунологического исследование отмечается снижение титра С3 компонента комплемента. Также в спектр обследования должно включаться полное вирусологическое исследование и серологическое обследование (учитывая часто развитие вторичного МПГН). Окончательный диагноз устанавливается на основании морфологического исследования с использованием иммунофлюоресцентного метода диагностики.

Таблица 4 — Рекомендованное лечение МПГН.

Первичный МПГН 1типа.
Глюкокортикоиды.	Прием преднизолона 2 мг/кг или 60 мг/м2 через день в течение 1 года, далее снижение дозы до 10−15 мг/48часов в течение 10лет.
Иммуносупрессоры.	Циклофосфамид 2−4 мг/кг Ингибиторы кальцинейрина (сандиммун-неорал 3−5 мг/кг) Микофенолат мофетил (майфортик (720 мг/м2), селлсепт (1000 мг/м2)).
Антиагреганты/. антикоагулянты.	Аспирин, курантил, гепарин.
Плазмаферез.	500−1500 мл каждые 2 недели № 10.
Первичный МПГН 2 типа.
Дефицит фактора комплемента.	Инфузия свежезамороженной плазмы (10−20 мл/кг) каждые 1−2 недели Плазмаферез-500−1500 мл каждые 2 недели № 10. Антитела к С5-компоненту комплемента (экулизумаб).
Функциональный дефект фактора комплемента.	Инфузия свежезамороженной плазмы (10−20 мл/кг) каждые 1−2 недели Плазмаферез-500−1500 мл каждые 2 недели № 10. Антитела к С5компоненту комплемента (экулизумаб).
Антитела к фактору комплемента.	Плазмаферез Преднизолон (0,5−2,0 мг/кг) В/в иммуноглобулины (400−500 мг/кг) в комбинации с преднизолоном.

Дифференциальный диагноз. Дифференциальный диагноз проводится с другими формами гломерулонефритов. Учитывая, что снижение компонентов комплемента наблюдается при системной красной волчанке, одной из морфологических форм которой может быть МПГН, то всем детям с морфологическим диагнозом МПГН необходимо проводить серологические тесты, применяющиеся для диагностики СКВ (антитела к ДНК, антинуклеарный фактор, волчаночный антикоагулянт).

Лечение. Лечение МПГН вызывает определенные трудности, поскольку может кардинально отличаться в зависимости от морфологической формы МПГН. Более того, при вторичных формах МПГН, ассоциированных с вирусами, лечение может включать только противовирусные препараты — интерфероны. Терапевтические подход в зависимости от формы МПГН представлены в таблице 4−4.

Прогноз. МПГН имеет неблагоприятное течение. Показатели 5-летней выживаемости больных с МПГН составляет 51%, 10-летней-32%. МПГН часто рецидивирует в трансплантате.

Мембранозная нефропатия Мембранозная нефропатия наиболее редкая форма ГН, развивающаяся в детском возрасте. Идиопатическая мембранозная нефропатия встречается не более, чем в 1,5% случаев. Чаще наблюдается в виде вторичных форм на фоне инфекций, опухолей, метаболических нарушениях (табл. 4−5).

Патогенез. Патогенез МН до сих пор не ясен. Однако, в экспериментальных моделях воспроизвести МН возможно при иммунизации антигенами почек. Инъекция антигенами стимулирует выработку аутоантител к компоненту проксимальных канальцев. Антигеном для антител является поверхностный гликопротеин массой 330 kDa, который в высокой концентрации экспрессируется на эпителии проксимальных канальцев и в меньшей степени на подоцитах. Антитела проходят сквозь ГБМ и, связываясь с данным гликопротеином, образуют иммунные комплексы (субэпителиально). У человека гликопротеин также представлен на эпителии канальцев, но отсутствует на подоцитах. Возможно, у человека существует другой антиген, к которому формируются аутоантитела. Недавние исследования показали, что развитие МН в интранатальный период происходит за счет связывания материнских аутоантител к нейтральной эндопептидазе (НЭП), экспрессирующейся на поверхности подоцитов. Более того, было выявлено, что мутация гена металломембранэндопептидазы у матери приводит к развитию аутоантител в период беременности и уменьшению количества нефронов у новорожденного, у которого в дальнейшем в подростковом возрасте может сформироваться идиопатическая почечная недостаточность. А недостаточность НЭП может быть причиной развития de novo МН в посттрапсплантационной почке. Однако, до сих пор неясным остается вопрос о патогенезе развития вторичных форм МН, особенно на фоне гепатитов В и С. Известно, что у многих детей, живущих в эндемичных районах по гепатиту, при обнаружении МН выявляют ранний антиген гепатита ВHbeAg.

Таблица 5 — Причины мембранозной нефропатии.

Аутоиммун-ные заболева-ния.	Инфекция.	Лекарства и тяжелые металлы.	Опухоли.	Другие состояния.
СКВ Диабет Пемфигус Язвенный колит Дермато-миозит Болезнь Грависа Тиреодит Хашимото Смешанный синдром Ревматоидный артрит Синдром Шёгрена Системный склероз.	Гепатит В Гепатит С Малярия Шистосома Врожденный сифилис Инфекцион-ный эндокардит Филярия Лепра.	Пенициламин Препараты золота Каптоприл Нестероидные противовос-палительные препараты.	Нейробластома Опухоль яичников Опухоль Вильмса Гонадобластома.	Транспланта-ционная почка (de novo). Синдром Фанкони Идиопатическая тромбоцитопе-ния Ювенильный цирроз Трансплантация костного мозга Серповидно-клеточная анемия.

Образованные иммунные комплексы стимулируют активность системы комплемента с формированием конечного продукта С5-С9 — мембранатакующего комплекса, под действием которого изменяется, прежде всего, структура подоцита. Активированный подоцит продуцирует перекисные радикалы, протеазы, повреждающие базальную мембрану, и как исход повреждения появляется протеинурия. Кроме того, поврежденная мембрана теряет свою способность регулировать фибринолитическую активность, в результате чего происходит стабилизация ингибитора активатора плазминогена с активацией системы коагуляции.

Морфология. При МН выделяют несколько стадий морфологических изменений (рис.8):

появление субэпителиальных депозитов (1стадия) образование отростков гломерулярной базальной мембраны (2стадия) включение иммунных депозитов внутрь БМ и ее утолщение (3 стадия) исчезновение депозитов, репарация с остаточным утолщением базальной мембраны (3стадия).

а.

б.

Рисунок 8. Световая (а) и иммунофлюоресцентная (а) микроскопия МН 2−3 стадии заболевания.

Клиника. В большинстве случаев мембранозная нефропатия диагностируется при проведении нефробиопсии по поводу стероидрезистентной формы нефротического синдрома. Для НС при МН характерно присоединение микрогематурии и гипертонии. Однако, нередко МН может проявляться изолированной протеинурией, реже — изолированной макрогематурией. Протеинурия может персистировать несколько недель и даже месяцев, со значительным колебанием в течение суток. В ряде наблюдений отмечалась спонтанное исчезновение протеинурии, в результате чего в настоящее время воздерживаются от лечения при изолированной протеинурии при МН.

Гипертония при МН может развиваться у 25% больных. Следует подчеркнуть, что у детей чаще наблюдаются вторичные формы. Нередко в дебюте заболевания отмечается стероидная чувствительность, реже наблюдаются осложнения в виде тромбозов. К прогностически неблагоприятным факторам относятся развитие гипертонии, высокая протеинурия, гематурия, 3 стадия поражения клубочков.

Диагностика. Типичных для МН клинических или лабораторных признаков нет. При исследовании серологических маркеров, связанных с гепатитом, обнаруживают повышение HbeAg и HBsAg. Необходимо также проводить полный комплекс серологических исследований для исключения вторичных форм на фоне системных заболеваний (антитела к ДНК, антинуклеарный фактор). Для МН характерно снижение С3 компонента комплемента в дебюте заболевания, в дальнейшем уровень его нормализируется. Поэтому всем детям с диагностической целью необходимо исследовать систему комплемента в динамике.

Дифференциальный диагноз. Дифференциальная диагностика МН проводится с другими формами хронических гломерулонефритов, особенно ФCГС. Более того, персистирующая протеинурия при МН предполагает проведение дифференциальной диагностики с врожденными дисплазиями почек, при которых нередко также наблюдается протеинурия.

Лечение. Учитывая, что МН достаточно редкая патология в детском возрасте, в настоящее время не выработан однозначный протокол лечения МН. Считается, что при наличии персистирующей протеинурии необходимо придерживаться выжидательной тактики, так как она нередко самостоятельно редуцируется.

Иммуносупрессивная терапия используется только при первичной МН, проявляющейся НС. Существует несколько схем лечения МН:

Провести 3 пульса метилпреднизолона в дозе 600 мг/м2, затем пероральный прием преднизолона в дозе 0,5−1 мг/кг/сутки в сочетании с альтернирующим приемом хлорамбуцила в дозе 0,15−0,2 мг/кг длительностью 1 месяц. Общий курс лечения — 6 месяцев.

Возможная замена по той же схеме хлорамбуцила на циклофосфамид в дозе 2,5 мг/кг/сутки.

Использование циклоспорина, А в дозе 3,5 мг/кг в течение года на фоне приема преднизолона в дозе 2 мг/кг/сутки со снижением дозы с 3-го месяца до ее отмены после 6 месяцев лечения.

При вторичных формах МН на фоне гепатита используют рекомбинантные интерфероны и противовирусные препараты — ламивудин.

В случае эффективности какой-либо терапии применяют симптоматическую терапию, включающую в себя низкосолевую и низкобелковую диету, гипотензивные препараты-ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы 3-метилглутарилкоэнзим, А редуктазы — симвастатин, ловастатин.

Прогноз. Мембранозная нефропатия у детей характеризуется более благоприятным прогнозом. Нередко наблюдается спонтанная ремиссия, высока частота эффективности иммуносупрессивной терапии. Рецидивы в почечном трансплантате встречаются в 9% случаев.

Быстропрогрессирующий гломерулонефрит Быстропрогрессирующий гломерулонефрит (злокачественный, подострый) — наиболее тяжелая форма диффузного гломерулонефрита, характеризующаяся быстрым развитием почечной недостаточности.

Этиология и патогенез. Различают первичный идиопатический быстропрогрессирующий гломерулонефрит (БПГН) и при системных заболеваниях: системной красной волчанке, узелковом периартериите, гранулематозе Вегенера, микроскопическом полиангиите, геморрагическом васкулите, синдроме Гудпасчера, подостром инфекционном эндокардите, эссенпиальной смешанной криоглобулинемии.

Выделяют несколько типов быстропрогрессирующего гломерулонефрита в зависимости от наличия иммунных депозитов в клубочках почек и их характера при иммунофлюоресцентном исследовании.

Быстропрогрессирующий гломерулонефрит, сочетающийся с образованием AT к базальной мембране клубочков, образующих линейное свечение при иммунофлюоресценции. К этому типу относят «классический» идиопатический подострый гломерулонефрит с «полулуниями» и синдром Гудпасчера — почечно-лёгочный синдром, проявляющийся наряду с быстропрогрессирующий гломерулонефритом также лёгочными кровотечениями из-за перекрёстного реагирования AT к базальной мембране клубочка с базальными мембранами альвеол.

Быстропрогрессирующий иммунокомплексный гломерулонефрит с выявлением гранулярных депозитов при иммунофлюоресценции. К этому типу относят постстрептококковый быстропрогрессирующий гломерулонефрит, быстропрогрессирующий гломерулонефрит при СКВ, геморрагическом васкулите (пурпуре ШенлейнГеноха), смешанной криоглобулинемии (чаще в ассоциации с инфицированием вирусом гепатита С), подостром инфекционном эндокардите. Существует и первичный быстропрогрессирующий гломерулонефрит данного типа.

Быстропрогрессирующий малоиммунный (пауцииммунный) гломерулонефрит, при котором иммунные депозиты в клубочках почек не выявляют. У 80% больных с этим типом определяют циркулирующие в крови AT к компонентам цитоплазмы нейтрофилов — протеиназе-3, миелопероксидазе и др. Пауцииммунный быстропрогрессирующий гломерулонефрит возникает при некротизирующих васкулитах (гранулематозе Вегенера, микроскопическом полиартериите). Возможно одновременное присутствие в крови AT к компонентам цитоплазмы нейтрофилов и AT к базальной мембране клубочков почки у пациентов с быстропрогрессирующим гломерулонефритом.

При быстропрогрессирующем гломерулонефрите спонтанного разрешения воспалительной реакции обычно не происходит — развиваются фиброзные изменения. Эти процессы опосредованы цитокинами, которые синтезируются клетками клубочков, канальцев и мигрировавшими иммунными клетками воспаления, и стимулируют образование внеклеточного матрикса.

Морфологическая картина БПГН представлена тяжелым диффузным поражением клубочков с экстракапиллярной пролиферацией (полулуниями) в 60−90% гломерул. Наблюдаются также фибриноидный некроз сосудистых петель клубочков и тяжелая дистрофия эпителия извитых канальцев. Характерный признак антительного БПГН — линейное отложение IgA и С3-фракции вдоль гломерулярной базальной мембраны.

Клиника. Заболевание на первых порах напоминает острый гломерулонефрит и проявляется остронефритическим синдромом в виде эритроцитурии, протеинурии обычно менее 3,5 г/сут (ниже нефротического порога) и артериальной гипертензии; в части случаев формируется нефротический синдром. Нефротический синдром (НС) в сочетании с высокой постоянной артериальной гипертензией характерен для поражения почек при волчанке, различных васкулитах, волчаночном, постстрептококковом БПГН, а также для МКГН и БПГН при смешанной криоглобулинемии. В анамнезе могут быть указания на острое гриппоподобное заболевание за несколько недель до появления симптомов почечной недостаточности. Другие почечные симптомы БПГН вариабельны.

Идиопатическому БПГН, а также БПГН при синдроме Гудпасчера и подостром инфекционном эндокардите, нефротический синдром и гипертензия не свойственны. Характерны выраженный мочевой синдром: протеинурия (2−3 г/л), выраженная микрогематурия, цилиндрурия. При БПГН, вызванном узелковым периартериитом, наблюдается тяжелая, часто злокачественная гипертензия в сочетании с массивной протеинурией и микрогематурией, НС встречается крайне редко. Поражение почек может маскироваться неспецифическими проявлениями (лихорадка, артралгия, похудание). Для всех форм БПГН характерно неуклонно прогрессирующее течение. Если не проводится активная терапия, больные умирают от уремии через 6−18 мес от начала заболевания.

Диагностика. Диагноз БПГН может быть установлен лишь после исключения других заболеваний, сопровождающихся быстропрогрессирующей почечной недостаточностью, при которых требуется принципиально иная терапия. Сходную клиническую картину имеют истинная склеродермическая почка, острый тубулоинтерстициальный нефрит, апостематозный нефрит, острый канальцевый и билатеральный кортикальный некроз, тромбоз почечных вен, гемолитико-уремический синдром, злокачественная гипертоническая болезнь.

Общий анализ крови при быстропрогрессирующем гломерулонефрите имеет более высокую диагностическую значимость, чем при остром гломерулонефрите. Характерны анемия, выраженный лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом лейкоцитарной формулы влево, увеличение СОЭ.

При биохимическом анализе крови отмечается повышение содержания креатинина, мочевины в сыворотке крови и биохимические проявления нефротического синдрома: гипопротеинемия, диспротеинемия, гиперлипидемия.

Проба Реберга позволяет выявить снижение клубочковой фильтрации.

Мочевой синдром характеризуется протеинурией, микрогематурией, лейкоцитурией, цилиндрурией (эритроцитарные, лейкоцитарные, зернистые и восковидные). Относительная плотность мочи снижена. На начальных стадиях заболевания протеинурия носит субнефротический характер (не более 3,5 г/сут), но затем может сформироваться классический нефротический синдром.

Следующим этапом диагностики является разграничение идиопатического БПГН с БПГН при системных заболеваниях и установление, по возможности, нозологического диагноза. Сочетание БПГН с поражением легких (кровохарканье, инфильтрация) свойственно синдрому Гудпасчера, гранулематозу Вегенера. Кожная эритема, полисерозиты, поражение ЦНС и мелких суставов свидетельствуют в пользу волчаночной этиологии БПГН. При БПГН со злокачественной гипертензией, периферическими полиневритами, кахексией вероятен диагноз узелкового периартериита. Важное значение в дифференциальной диагностике имеют иммунологические тесты: обнаружение LE-клеток и гипокомплементемии (при СКВ), криоглобулинов (при эссенциальной криоглобулинемии), выявление циркулирующих антител к гломерулярной базальной мембране (при синдроме Гудпасчера), к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА) при некротизирующих васкулитах, к стрептококковым антигенам (при остром ГН). Высокоинформативна биопсия почки, однако ее выполнение при БПГН связано с высоким риском развития осложнений.

Размеры почек. Характерно сочетание быстро нарастающей почечной недостаточности с нормальными размерами почек, но они уменьшаются при прогрессировании склеротических изменений.

Дифференциальный диагноз. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит имеет чёткие клинико-морфологические критерии, дифференциальную диагностику проводят внутри группы быстропрогрессирующих гломерулонефритов. В каждом случае следует проанализировать возможность вторичного гломерулонефрита на фоне диффузных заболеваний соединительной ткани, системных васкулитов, бактериальной или вирусной инфекции.

Лечение. К целям лечения при быстропрогрессирующем гломерулонефрите относят следующие:

Патогенетическое лечение Подавление иммуновоспалительных реакций.

Снижение свёртывающей активности крови.

Элиминация из крови ЦИК и продуктов азотистого обмена с помощью плазмафереза.

Симптоматическое лечение Уменьшение отёков.

Антигипертензивная терапия.

Активное лечение БПГН необходимо начинать как можно раньше, до наступления выраженной олигурии (анурии), с назначения стероидов — преднизолона или метипреда в высоких дозах — по 30 мг/кг внутривенно (еженедельно в течение 3 дней) с переходом на прием преднизолона внутрь (1 мг/кг) в сочетании с циклофосфаном в дозе 2−2,5 мг/кг (табл. 4−6).

При антительном или иммунокомплексном БПГН (в том числе при смешанной криоглобулинемии) эффективен плазмаферез (2−3 раза в неделю), который обычно сочетают со стероидной пульс-терапией. При отсутствии улучшения к этой комбинации присоединяют циклофосфан (15 мг/кг). Однако при сочетании плазмафереза с циклофосфаном увеличивается риск развития инфекционных (септических) осложнений.

Плазмаферез. Плазмаферез проводят с целью удаления, прежде всего, циркулирующих аутоантител. Его считают важным методом лечения быстропрогрессирующего гломерулонефрита, обусловленного образованием AT к базальной мембране клубочков почки (в дополнение к иммуносупрессивной терапии). Необходим интенсивный ежедневный плазмаферез с обменом 1−3 л плазмы (всего проводят 10−14 сеансов) в течение 2 нед. В настоящее время его рекомендуют и для лечения других типов быстропрогрессирующего гломерулонефрита, в частности, пауцииммунного с быстронарастающей почечной недостаточностью. При криоглобулинемии желателен криоферез.

Антиагреганты и антикоагулянты. Из антиагрегантов назначают дипиридамол в дозе 8 мг/кг/сут, из антикоагулянтов — гепарин по 200−300 ЕД/кг/сутки подкожно 4 раза в день с переходом на варфарин.

Антигипертензивная терапия. Обязательный компонент лечения. Помимо ограничения поваренной соли в диете до 3−5 г/сут, необходима лекарственная терапия. Препараты выбора — ингибиторы АПФ, однако при выраженной почечной недостаточности их не используют. Ингибиторы АПФ применяют в сочетании с петлевыми диуретиками, а также изолированно. Блокаторы кальциевых каналов назначают как в сочетании с диуретиками, так и без них. При злокачественной артериальной гипертензии показана комбинация ингибиторов АПФ и/или антогонистов кальция, диуретиков и бета-адреноблокаторов. Следует помнить о гипертензивном влиянии одновременно применяемых глюкокортикоидов.

Таблица 6 — Лечение быстропрогрессирующего гломерулонефрита.

Индукция.

Метилпреднизолон (пульс) 15−20 мг/кг (максимум 1гр) 3−6 инфузий.

Преднизолон 1,5−2 мг/кг /сутки реr os 4 недели, затем снижение дозы по 0,5 мг/кг каждый второй день приема в течение 3 месяцев; 0,5−1 мг/кг чрез день в течение 3 месяцев.

Циклофосфамид (пульс) 500−750 мг/м2 каждые 3−4 недели, всего 6 инфузий.

Плазмаферез (двойной объем) через день в течение 2 недель.

Основная.

Азатиоприн 1,5−2 мг/кг/сутки в течение 12−18 месяцев.

Альтернирующий прием преднизолона в низких дозах (10−15мг).

Микофенолат мофетил или микофеноловая кислота (селлсепт-1000−1200 мг/м2/сутки или майфортик 720 мг/м2/сутки) или циклоспорин, А (2,5−3,0 мг/кг/сутки) при отсутствии эффективности азатиоприна.

Терапия при рефратекторности заболевания.

Внутривенно иммуноглобулин, антитела к TNFб (инфликсимаб), антитела к CD20 (ретуксимаб).

Гемодиализ. Гемодиализ показан в терминальной стадии заболевания (при развитии ХПН), а также и в разгар осложнения процесса.

Трансплантация почки. В случае развития необратимой терминальной уремии, что наблюдается у половины больных с БПГН, может быть проведена трансплантация почки. Однако ее результаты неодинаковы при разных формах БПГН. Так, при синдроме Гудпасчера в 30% случаев наблюдается рецидив БПГН в трансплантате почки.

Прогноз. Прогноз при БПГН серьёзный. Больные с ГН, обусловленным образованием AT к базальной мембране клубочков почки, без лечения умирают в течение полугода. При лечении иммунодепрессантами годичная выживаемость этих больных составляет 70−90%, однако только 40% из них через год не нуждаются в гемодиализе. Выживаемость особенно низка (10%) у больных с уровнем креатинина в сыворотке крови перед началом лечения более 600 мкмоль/л (6 мг%).

Прогноз при БПГН в рамках васкулитов, ассоциированных с образованием АНЦА, улучшился после внедрения в практику активных патогенетических методов терапии — ремиссии достигают у 75% больных, причём из них у 43% она сохраняется дольше 4 лет. Содержание сывороточного креатинина перед началом лечения при этом типе БПГН — основной фактор, определяющий прогноз; однако у части больных с выраженной почечной недостаточностью в начале заболевания и находящихся на гемодиализе удаётся добиться положительного ответа на лечение и улучшения почечных функций.

Таблица 7 — Диспансеризация больных хронических гломерулонефритом.

Частота осмотров специалистов.	Дополнительные методы обследования.	Основные пути оздоровления.	Критерии. эффективности диспансериза-ции.
Педиатр 1−2 год: 1 раз в мес. Затем 1 раз в 2−3 мес При снижении функции почек — ежемесячно. Нефролог. 1 раз в 2−3мес. Окулист. 1 раз в 6 мес. Стоматолог. 1 раз в 6 мес. Отоларин-голог. 1 раз в 6 мес.	Анализ мочи. Активность — 1 раз в 10−14 дней, ремиссия — 1 раз в мес. Пробы Амбурже или Нечипоренко) 1 раз в 3−6 мес. Суточная моча на белок при активности 1−2 раза в неделю, при ремиссии — 1 раз в мес. и при всех интеркуррентных заболеваниях, в период разгара и ч/з 10−14 дней. Проба Зимницкого 1 раз в 6 мес. Посев мочи 1−2 раза в год Анализ крови — 1 раз в 6−12 мес. Проба Реберга, мочевина сыворотки 1−2 раза в год Б/х крови — 1 раз в 6−12 мес.	Режим — не разрешаются физические занятия, рекомен-дуется лечебная физкультура Диета-уменьшение солевой и белковой нагрузки.	Ребенок наблюдается постоянно до перехода во взрослую сеть.