Метаболические реакции на системное повреждение. 
Синдром гиперметаболизма

Расстройства обмена протеинов характеризуются перераспределением белков в организме. Ускоренный распад протеинов является донатором предшественников для активного печеночного глюконеогенеза и синтеза острофазовых белков. Однако имеющий место синтез белка не позволяет компенсировать возросший катаболизм мышечных и висцеральных протеинов, что приводит к отрицательному азотистому балансу. Притом в течение ближайших суток потери азота достигают 20 г в сутки и проявляется прогрессирующей потерей массы тела. Банальное введение белковых препаратов не позволяет корригировать имеющиеся сдвиги из-за критических нарушений в нормальных физиологических цепочках обмена белков.

Липиды являются наиболее расходуемым при критических состояниях источником энергии. Жировая ткань распадается на жирные кислоты, попадающие в системный кровоток, а затем и в печень. Неадекватная перфузия ткани тормозит липолиз. Выброс цитокинов способствует снижению утилизации жирных кислот и триглицеридов за счет подавления активности липопротеинлипазы.

Впервые клинические проявления метаболического ответа на стресс-фактор (сепсис) были описаны в 1942 году и состояли из двух фаз:

• 1)Фаза EBB приходится на первые 12−24 часа и характеризуется снижением кислородного транспорта, гипотермией и вазоконстрикцией.
• 2)Фаза FLOW (со 2-х суток до 14−21 дня) характеризуется активацией симпатоадреналовой системы, гипердинамией, высоким потреблением кислорода, мышечным протеолизом.

Эволюция данных взглядов позволила сформировать представление о комплексных изменениях в метаболизме липидов, протеинов, углеводов, возникающих при синдроме системного воспалительного ответа (ССВО — SIRS). Наиболее часто возникающим расстройством является спонтанная гипергликемия. При этом выработка глюкозы в печени увеличивается в ответ на выброс адреналина, норадреналина, глюкагона и кортизола. На фоне гипергликемии, тем не менее, наблюдается глюконеогенез, рефрактерный к введению экзогенной глюкозы. Аминокислоты мобилизуются из скелетной мускулатуры и транспортируются в печень для синтеза глюкозы и медиаторов системного повреждения.

Изменения метаболизма при синдроме системного воспалительного ответа (SIRS) по Ackerman M. e. a. (1994).

Метаболизм протеинов:

• *Перераспределение протеинов на глюконеогенез
• *Синтез острофазовых белков, цитокинов.

Несмотря на повышенный синтез белка — преобладает распад белковых субстанций (катаболизм) — отрицательный азотистый баланс.

Метаболизм углеводов:

• *Толерантность клеток периферических тканей к инсулину и глюкозе
• *Скорость продукции глюкозы гепатоцитами возрастает с 2,5 до 4,4−5,1мг/кг/мин
• *Мобилизация аминокислот из миоцитов скелетной мускулатуры и висцеральных клеток на глюконеогенез
• *Сочетание толерантности периферических тканей к глюкозе и активногоглюконеогенеза

Метаболизм липидов:

• *Активация липолиза
• *Сниженная утилизация жирных кислот и триглицеридов тканями
• *Снижение активности липопротеинлипазы

Важнейшую роль в развитии системных расстройств метаболизма играют медиаторные системы и, в первую очередь, цитокины. Наиболее выражены метаболические эффекты у интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли, получившего ранее название «кахектина», то есть вызывающего истощение (кахексию) у больных.

Эффекты фактора некроза опухоли на ткани и клетки (по Vincent J. L, 1994).

Эндотелий:

• *стимуляция синтеза IL-6, PAF (фактора активации тромбоцитов)
• *повышение прокоагулянтной активности
• *подавление активности протеина С
• *изменение электрического потенциала
• *мембраны эндотелиоцита

Мышечная ткань:

• *снижение трансмембранного потенциала клетки
• *активация процессов гликогенолиза
• *активация гексозного транспорта
• *усиленный выброс лактата и аминокислот из периферических тканей
• *активный распад протеинов

Печень:

• *усиление синтеза острофазовых протеинов
• *снижение синтеза альбумина
• *стимуляция липогенеза
• *активация глюкагон — зависимого захвата аминокислот

Мозг:

• *гиперпродукцияпростогландинов — лихорадка
• *снижение активности глюкозозависимых нейронов
• *гипоталамуса — анорексия
• *усиление выброса АКТГ

Соединительная ткань:

• *стимуляция синтеза IL-6
• *синтез простогландинов и коллагеназ
• *резорбция костной ткани и выброс кальция
• *выброс фактора роста фибробластов

Основной чертой всей совокупности изложенных изменений обмена веществ является сочетание гиперпотребности организма в различных субстратах для адаптации к повышенным затратам энергии с толерантностью тканей к этим же субстратам — синдром гиперметаболизма (гиперкатаболизма, «аутоканнибализма»). Этому синдрому отводится ведущая роль в патогенезе полиорганной недостаточности.

Современная трехфазная модель патогенеза ПОН рассматривает синдром гиперметаболизма, с одной стороны, как основной компонент формирования полиорганной дисфункции, с другой — именно течение синдрома гиперметаболизма, его коррекция или прогрессирование определяет исход при ПОН.

Синдром гиперметаболизма представляет собой суммарный метаболический ответ организма на генерализованную воспалительную реакцию. Гиперметаболическаяполиорганная недостаточность может возникнуть под воздействием любого этиологического фактора — острой кровопотери, сепсиса, политравмы, ишемии, тяжелого воспалительного процесса (острый панкреатит).

Все перечисленные пусковые элементы приводят к развитию абсолютного или относительного перфузионного дефицита, что наиболее часто сопровождается клиникой расстройств микроциркуляции, гипотонией, олигурией.

Через 24−72 часа после периода относительной гемодинамической стабильности пациенты, у которых имеет место нарушение органных функций, вступают в фазу стабильного гиперметаболизма, что характеризуется вовлечением в патологический процесс респираторной системы с формированием острого легочного повреждения, либо респираторного дистресс-синдрома (РДСВ).

Имеющиеся данные о проявлениях гиперметаболизма включают большое количество клинико-лабораторных показателей:

• *лихорадка
• *лейкоцитоз
• *тахикардия
• *тахипноэ
• *появление диффузных легочных инфильтратов на рентгенограммах
• *снижение легочногокомплайнса
• *прогрессирующая артериальная гипоксемия
• *увеличение минутного объема вентиляции
• *увеличением сердечного выброса и соответственно сердечного индекса более 4,5 л/мин/м2
• *снижением общего сосудистого сопротивления меньше 600 дин/см-5,
• *гипергликемией
• *гиперлактатемией
• *увеличением потребления кислорода выше 180 мл/мин/м2
• *экскреции с мочой азота более 15 г сутки
• *увеличение уровней креатинина и билирубина сыворотки крови
• *преренальная азотемия

При лечении пациентов с гиперкатаболизмом имеет место прогрессивно возрастающая потребность в волемической и инотропной поддержке для обеспечения адекватной тканевой перфузии.

Повреждение функции нервной системы проявляется в виде энцефалопатии, периферической моторной и сенсорной нейропатии.

Возникновение стрессовых язв, осложненных кровотечением, диарреи или пареза кишечника характерно для вовлечения в патологический процесс желудочно-кишечного тракта.

Достаточно часто гиперметаболизм манифестируется коагулопатией, тромбоцитопенией, ДВС-синдромом.

Показатели летальности при синдроме гиперметаболизма колеблются от 25 до 40%. Гиперметаболизм может поддерживаться длительное время либо за счет недостаточной санации первоначального очага инфекта, либо из-за появления нового.

Глобальной физиологической характеристикой гиперметаболизма является увеличение скорости обмена веществ в два и более раз по сравнению с основным обменом, что сопровождается значительным увеличением потребления кислорода, отрицательным азотистым балансом, гиперпродукцией С02, что может потребовать увеличения минутной вентиляции до 15−20 л/мин.

Тканеваядизоксия служит базой для формирования аномального механизма экстракции кислорода периферическими тканями. Происходит это за счет недостаточнойдесатурации поступающего в капиллярон гемоглобина. Системный выброс цитокинов, катехоламинов, ангиотензина II, простогландинов способствует формированию тканевого шунта со снижением перфузии.

Следствием прогрессирующего течения гиперметаболизма является не только специфичная органная дисфункция, но и белково-энергетическая недостаточность с последующим истощением (кахексией), что логически замыкает порочный круг синдрома ПОН.

Однако гиперметаболизм и простое голодание — процессы, приводящие к нутритивной недостаточности — имеют принципиально различные функционально-биохимические характеристики.

Простое голодание представляет собой клиническую ситуацию, при которой организм получает неадекватное имеющейся потребности количество нутриентов, в первую очередь, протеинов и калорий. Метаболический ответ на простое голодание является специфической адаптационной реакцией, цель которой — снизить потерю массы тела, что характеризуется снижением энергопотребности покоя, утилизацией альтернативных источников энергии, снижением распада протеинов. Основными источниками нутриентов во время голодания являются гликоген, жирные кислоты, кетоновые тела, глицерол. Белковый обмен характеризуется снижением синтеза и распада протеинов, что замедляет процессы глюконеогенеза. Респираторный коэффициент при простом голодании колеблется в пределах 0,6−0,7, что отражает использование организмом липидов как основных источников энергии.

Гиперметаболизм представляет собой генерализованную реакцию, при которой происходит мобилизация энергии и субстратов для поддержания воспаления, иммунных реакции и регенерации ткани. Увеличение потребления кислорода и выработки углекислоты является следствием возрастающей почти в два раза энергопотребности покоя. В отличие от простого голодания респираторный коэффициент составляет 0,80−0,85, что характерно для окисления различных энергетических субстратов. В то время как имеет место суммарное увеличение количества потребляемых нутриентов, включая глюкозу, отмечается абсолютное снижение калорий, получаемых при окислении глюкозы, и увеличение количества калорий, выделяющихся при окислении аминокислот. Снижение потребления пирувата вызывает стереометрическое увеличение выброса аланина и лактата, совместно с окислением углеводных фрагментов жирных и аминокислот в цикле Кребса. Данные характеристики отражают активизацию процессов анаэробного гликолиза как альтернативного способа получения организмом энергии.

Процесс анаэробного гликолиза имеет специфические отличия от метаболизма в нормально функционирующем организме:

• *наличие гипераланинемии и гиперглутаминемии в течение первых трех-четырех суток заболевания за счет утилизации аминокислот скелетной мускулатуры для активного глюконеогенеза
• *гиперлактатемия, гиперпируватемия и увеличение соотношения лактат/пируват из-за подавления активности пируватдегидрогеназы и сохранения нормального редокс-потенциала клеточного цитозоля
• *гипергликемия у недиабетиков, обусловленная феноменом толерантности периферических тканей к глюкозе

Все эти признаки говорят о гиперметаболической перестройке процессов аэробного гликолиза. С другой стороны, перечисленные параметры формируют группу биохимических детерминант синдрома гиперметаболизма.

Обмен углеводов, липидов и протеинов имеет принципиальные отличия от метаболизма в условиях нормы и простого голодания. Имеет место увеличение активности процессов гликогенолиза и глюконеогенеза, причем введение экзогенной глюкозы и инсулина никак не сказывается на скорости биохимических реакций. Основными субстратами для глюконеогенеза являются лактат, глутамин, аланин, глицин, серии и глицерол. Несмотря на повышенную продукцию гепатоцитами глюкозы синтез инсулина не увеличивается, что приводит к спонтанной гипергликемии. В то же время периферические ткани продолжают выбрасывать большие количества лактата в системный кровоток для синтеза глюкозы в печени. Лактат также служит основным энергетическим топливом для миокардиоцитов. Избыточное поступление в организм глюкозы (более 5 г/кг/сут) приводит к гиперосмолярному синдрому, жировой инфильтрации печени, увеличению продукции углекислоты.

Для обмена липидов характерно усиление липолиза и торможение липогенеза. Увеличивается оборот жирных кислот с длинной и средней цепью. Изменяется плазменный профиль жирных кислот: концентрация олиевой кислоты увеличивается, а линоленовой и арахидоновой снижается. Клиренс триглицеридов с длинной цепью уменьшается за счет подавления активности липопротеинлипазы жировой ткани и скелетной мускулатуры.

В значительной степени возрастает катаболизм белков. Несмотря на ускоренный синтез протеинов, реакции распада и потребления билков создают отрицательный азотистый баланс, способствуют прогрессивному снижению массы тела (аутоканнибализм). Аминокислоты мобилизуются из скелетной мускулатуры, соединительной ткани, нефункционирующего кишечника и поддерживают раневой процесс, клеточные воспалительные реакции и синтез печенью «острофазовых» протеинов. Суточная экскреция аминокислот с мочой достигает 25−30 г и не подвергается полной коррекции парентеральным введением донаторов азота и энергии.

Дополнительно имеют место процессы перераспределения аминокислот, увеличение скорости их окисления, особенно в скелетной мускулатуре. В отличие от процессов катаболизма, скорость синтеза белка реактивна по отношения к вводимым экзогенным аминокислотам и энергии. Приэто необходимое количество составляет 1.5−2 г/кг/сутки аминокислот.

Прогрессирование полиорганной дисфункции характеризуется увеличением абсолютной и относительной скорости катаболических процессов. Уреогенез усиливается и уровни ароматических аминокислот в плазме также возрастают.

Данные биохимические характеристики гиперметаболизма создают множество порочных кругов, результатом взаимодействия которых является потеря структуры и несостоятельность продукции энергии клеткой. Это подтверждается биопсией скелетных мышц, в биоптатах которых было устанонлено снижение содержания АТФ и возрастание адеиозиндифосфата и аденозинмонофосфата.

В этой связи рядом авторов вводится определение гиперметаболической гипоксии — как вида тканевой гипоксии, обусловленной дисбалансом процессов синтеза и ресинтеза молекулы АТФ митохондрией клетки.

Одновременность и глубина поражения определяет необходимость многокомпонснтности программы интенсивной терапии ПОН.