Семиотика заболеваний крови

Болезни крови в общей структуре детской заболеваемости занимают значительное место. Наиболее часто встречаются различные виды анемий, реже (на втором месте по частоте) геморрагические диатезы — заболевания, характеризующиеся синдромом кровоточивости. В то же время изменения гемограммы выявляются при патологии различных органов и систем и приобретают диагностическое значение лишь в совокупности с определенными клиническими признаками. Важно учитывать анатомофизиологические особенности крови у детей.

АНАТОМОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ КРОВИ И ОРГАНОВ КРОВЕТВОРЕНИЯ У ДЕТЕЙ

На ранних этапах развития эмбриона (на 3й неделе гестации) очаги кроветворения появляются в так называемых кровяных островках — скоплениях мезенхимальных клеток, расположенных в стенке желточного мешка. Наружные элементы такого очага в результате дифференцировки уплощаются и образуют эндотелий будущих сосудов, тогда как внутренние, округляясь и освобождаясь от межклеточных связей, дают начало первичным кровяным тельцам. На 4—5й неделе эмбриогенеза выявляются примитивные кроветворные клетки. В этот период развития зародыша человека кроветворение происходит внутри сосудов и называется стадией ангиобласта.

В конце 5—6й недели делящиеся кроветворные клетки обнаруживаются между печеночными клетками, а также вне сосудов. К этому времени кроветворение в желточном мешке постепенно прекращается, и печень становится центром гемопоэза. Этот период может быть назван стадией экстрамедуллярного, в частности печеночного, кроветворения. Кроветворная функция печени интенсивно развивается до 5—7го месяца внутриутробной жизни плода, затем начинает ослабевать, и к моменту рождения ребенка в печени остаются лишь небольшие островки кроветворных клеток. Кроветворение в эмбриональной печени преимущественно эритроидное. Эритропоэтическая активность первых гемопоэтических органов (желточного мешка и печени) связана в первую очередь с обеспечением дыхательной функции растущего эмбриона.

Гемограмма здорового ребенка.

Число лимфоидных клеток в печени зародыша с 7й до 13й недели не превышает 1% от всех кроветворных клеток. После 15й недели содержание их повышается до 9%, что, вероятно, является результатом активной деятельности вилочковой железы и костного мозга.

Дифференцировка Тлимфоцитов является сложным многоэтапным процессом, приводящим к образованию разных субпопуляций иммунокомпетентных Тклеток. Определяющим моментом считается созревание клеток в вилочковой железе. Образование Тлимфоцитов происходит в течение всей жизни человека. Весь путь дифференцировки Тклеток обычно делится на 3 основных этапа: дотимическое развитие лимфоцитов в костном мозге, внутритимическая дифференцировка лимфоцитов, миграция Тлимфоцитов из вилочковой железы и заселение ими периферических лимфоидных органов. Гистологически вилочковая железа формируется быстро, корковый и мозговой слой хорошо различимы уже на 11—12й неделе внутриутробной жизни ребенка. Важно отметить, что, начиная с 20й недели внутриутробного периода, к моменту перемещения кроветворения в костный мозг плод способен к адекватному иммунологическому ответу на антигены, проникающие к нему через плаценту. Дифференцировка Вклеток, установление разнообразия Влимфоцитов, несущих разные классы поверхностных иммуноглобулинов, также запрограммировано в эмбриогенезе. Уже на 9й неделе внутриутробного развития в печени выявляются Влимфоциты, затем происходит постепенное их перемещение в селезенку и костный мозг. Пролиферация и дифференцировка предшественников Вклеток на начальных стадиях индуцируется ИЛ7 и ФСК. Как только образовались распознаваемые преВ и Вклетки, происходят их дальнейшая дифференцировка и деление при участии иммуноглобулинового антигенного рецептора и Fcрецептора, стимулируемые растворимыми ИЛ4 и ИЛ6. После формирования плазматических клеток, синтезирующих иммуноглобулины, ИЛ6 и ГМКСФ стимулируют дополнительную пролиферацию и секрецию антител, ПреТклетки подвергаются сложной негативной и позитивной селекции в тимусе, в процессе которой они «обучаются» распознавать «свои» и «не свои» — чужеродные — клетки. Возникающие в результате зрелые Тклетки являются субъектами антиген и цитокининдуцированной активности и экспансии. Стимуляция антигеном в присутствии ИЛ2 или антигеном в сочетании со стимуляцией вспомогательными макрофагами либо дендритными клетками, которые экспрессируют В7, или В7 2, ведет к прямой активации и CD4+, и CD8+ Тклеток.

Первые макрофаги появляются на 4й неделе внутриутробного развития в портальных зонах печени. На 10й неделе в этих же зонах обнаруживаются первые гранулоциты, но их количество не превышает 8% от общего количества клеток крови. Начиная с 6й недели в печени обнаруживаются мегакариоциты, но их очень мало на протяжении всего внутриутробного развития.

В начале 4го месяца, когда развиваются костная ткань и костный мозг, возникает костномозговое кроветворение, которое постепенно начинает играть главную роль. В пренатальном периоде костный мозг является красным, с 3—4летнего возраста он заменяется на желтый в некоторых костях.

Во внеутробной жизни костный мозг продуцирует эритроциты, гранулированные лейкоциты, тромбоциты и моноциты; в лимфатических узлах, селезенке, фолликулах, пейеровых бляшках кишечника и других лимфоидных образованиях продуцируются лимфоциты.

Для поддержания гемопоэтического самообновления и дифференцировки стволовых клеток и их потомства они должны находиться в непосредственной близости от негемопоэтических мезенхимальных клеток, называемых стромальными клетками: фибробласты, эндотелмальные клетки, остеобласты, адипоциты, располагающиеся на эндостальной поверхности в костномозговой полости. Для гемопоэза гемопоэтические клетки нуждаются в растворимых гемопоэтических факторах роста (колониестимулирующие факторы — КСФ): ИЛ6, ГМКСФ, ГКСФ, ФСК и Й1ЗЦРНЗb) лиганд и мембраносвязанных молекулах присоединения. И тем и другим их обеспечивают стромальные клетки.

Согласно современной теории кроветворения, различаются 6 классов кроветворных клеток. Первый класс составляют стволовые полипотентные клетки, способные к самоподдержанию в течение длительного времени и к дифференцировке по всем листкам кроветворения. Следующим звеном (второй класс) кроветворения являются ограниченно полипотентные клетки — предшественники миелопоэза и лимфопоэза. Эти клетки обладают ограниченной способностью к самоподдержанию. В процессе дальнейшей дифференцировки образуются унипотентные клеткипредшественники (третий класс), которые также не способны к длительному самоподдержанию, но способны к пролиферации и дифференцировке. Основная количественная регуляция кроветворения осуществляется на данном этапе. К этому классу относятся и две категории клеток — предшественников лимфоцитов (Тлимфоциты и Влимфоциты). Клетки первых трех классов относятся к бластным, или недифференцированным, формам.

За клеткамипредшественниками следует четвертый класс — морфологически распознаваемые, пролиферирующие клетки, являющиеся родоначальниками отдельных рядов миелопоэза: гранулоцитопоэза, моноцитопоэза, эритропоэза, мегалоцитопоэза, лимфопоэза.

Следующий класс (пятый) — это созревающие клетки (переходные формы). Шестой класс — зрелые клетки с ограниченным жизненным циклом. Интенсивность формирования клеток того или иного ряда зависит от действия гуморальных регуляторовстимуляторов (поэтинов) или ингибиторов. Функцию лейкопоэтинов выполняют различные колониестимулирующие факторы. Ингибирование гранулопоэза осуществляют лактоферрин и простагландины. Для эритроцитов стимуляторами являются эритропоэтин и бурсообразующий фактор, для тромбоцитов — тромбопоэтин, для Тлимфоцитов — тимозин и Тростковый фактор.

Все фагоциты организма относятся к производным кроветворных клеток и являются потомством моноцитов.

Для всей кроветворной системы ребенка характерна крайняя функциональная неустойчивость (лабильность), легкая ранимость самыми незначительными экзогенными факторами. Уменьшение количества гемоглобина, эритроцитов, появление незрелых элементов красной крови, лейкоцитоза с образованием молодых клеток наблюдаются у детей значительно чаще и развиваются быстрее, чем у взрослых. Образование очагов экстрамедуллярного кроветворения, а иногда и полный возврат к эмбриональному типу могут быть обусловлены у детей не только тяжелой анемией и лейкемией, как у взрослого, но часто происходят под влиянием различных инфекций, интоксикаций и других вредно действующих факторов (бронхопневмония, пиелонефрит, отит и др.). Эти патологические изменения гемопоэза, отражающиеся в периферической крови на качестве и количестве форменных элементов, встречаются тем чаще и выражены тем резче, чем младше ребенок.

Периферическая кровь здорового ребенка. Эритроцитарная система: эритропоэз начинается со стволовой клетки костного мозга, чувствительной к эритропоэтину (гликопротеин, производимый в ответ на тканевую гипоксию в печени плода и почке ребенка), и идет путем дифференцировки ее в эритробласт, затем в пронормоцит, базофильный нормоцит, полихроматофильный нормоцит, оксифильный нормоцит, ретикулоцит. Из предположительно 18 делений, происходящих в процессе превращения стволовой клетки в зрелый эритроцит, эритропоэтин существенно стимулирует заключительные 8—10 делений. Предшествующие деления клетки, дающие начало эритропоэтинчувствительным эритроидным клеткампредшественникам, в основном независимы от эритропоэтина. Пролиферация и созревание на этих этапах определяются ГМКСФ и ФСК, которые продуцируются местно в стромальном микроокружении костного мозга. Кроме того, они могут быть специфически усилены ИЛ3, секретируемым активированными Тлимфоцитами. Интенсивность эритропоэза составляет 0,05—0,08 1012/л эритроцитов в сутки. Продолжительность жизни эритроцитов — 100—120 дн. С помощью фагоцитирующих макрофагов селезенки, печени, легких, лимфатических узлов за сутки в среднем разрушается 1,4% эритроцитов.

Состав периферической крови у ребенка в первые дни жизни после рождения претерпевает значительные изменения. Сразу же после рождения красная кровь характеризуется повышенным содержанием гемоглобина и большим числом эритроцитов. В среднем после рождения содержание гемоглобина составляет 210 г/л (колебания от 180 до 240 г/л) и эритроцитов 6,0 1012/л (колебания от 5,4 до 7,2 102/л). С конца 1х—начала 2х суток жизни происходит снижение содержания гемоглобина и эритроцитов.

Нормативные данные по эритроцитам периферической крови у детей.

Для крови новорожденного характерны отчетливый анизоцитоз, отмечаемый в течение 5—7 дн, макроцитоз (несколько больший в первые дни жизни диаметр эритроцитов — до 8,5— 9 мкм при норме 7,5 мкм). Кровь новорожденного содержит много молодых эритроцитов, что говорит об активно протекающих процессах эритропоэза. В течение нескольких первых дней жизни в крови удается обнаружить ядросодержащие формы эритроцитов, чаще нормоциты и эритробласты. Количество ретикулоцитов в первые часы жизни колеблется от 8 до 42%. Большое содержание эритроцитов и гемоглобина, а также незрелых форм эритроцитов в периферической крови в первые дни жизни свидетельствует об интенсивном эритропоэзе как реакции на недостаточность снабжения плода кислородом в период внутриутробного развития и во время родов.

После рождения в связи с установлением внешнего дыхания гипоксия сменяется гипероксией. Это вызывает снижение эритропоэза и падение количества эритроцитов и уровня гемоглобина. Эритроциты, продуцируемые внутриутробно, обладают укороченной продолжительностью жизни по сравнению с таковой у детей старшего возраста и более склонны к гемолизу. Продолжительность жизни эритроцитов у детей первых дней жизни составляет 12 дн, что в 10 раз меньше, чем у взрослых и детей старшего возраста.

В дальнейшем содержание эритроцитов снижается до 4,6— 4,8 10|2/л, уровень гемоглобина падает до 130—140 г/л.

Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) зависит от многих химических и физических свойств крови. У новорожденного СОЭ составляет 2 мм/ч, у детей раннего и старшего возраста — 4— 8 мм/ч, у взрослых — 5—8 мм/ч. Более медленное оседание эритроцитов у новорожденных объясняется низким содержанием в крови фибриногена и холестерина, а также сгущением крови, особенно ярко выраженным в первые часы после рождения.

Лейкоцитарная система: лейкопоэз начинается со стволовой клетки костного мозга и идет путем дифференцировки ее в миелобласт, затем в базофильные, нейтрофильные и эозинофильные сегментоядерные клетки через фазы: промиелоцит — миелоцит — палочкоядерные клетки. Нейтропоэз и моноцитоз на заключительных стадиях индуцируются ГКСФ и ГМКСФ соответственно. Ранние деления, в результате которых полипотентные предшественники становятся коммитированными в отношении определенных ростков, регулируются синергическими взаимодействиями ГМКСФ, ФСК и ИЛ3, причем имеется постоянный уровень основной секреции КСФ стромальными фибробластами, выстилающими эндотелиальную поверхность костного мозга. Уровень секреции ГМКСФ и ГКСФ существенно повышается при воспалении в ответ на продукцию ИЛ1 и ФНОа моноцитами. В продукции эозинофилов главную роль играет ИЛ5, в меньшей степени участвуют ИЛ3 и ГМКСФ, базофилы и тучные клетки непосредственно стимулируются ФСК и ИЛ3. Нейтрофилы непрерывно поставляются в кожу, слизистые оболочки и другие периферические ткани. Их ежедневный оборот составляет порядка 100 млрд. клеток. Длительность жизни гранулоцитов — от 14 до 23 дн. Большую часть своей жизни нейтрофилы проводят в костном мозге. На пути к периферическим тканям нейтрофилы проводят около 10 ч, находясь во внутрисосудистом пространстве, и в любой момент только половина внутрисосудистых клеток находится в движении, а другая обратимо прилипает к эндотелиальной поверхности сосудов (пристеночные клетки). Последние — это запасной пул зрелых клеток, которые могут быть востребованы в случае инфекции или воспаления.

Имеются особенности и количества лейкоцитов. В периферической крови в первые дни после рождения число лейкоцитов составляет 18—20 109/л, причем нейтрофилы преобладают (60—70%). Лейкоцитарная формула сдвинута влево за счет большого количества палочкоядерных форм и в меньшей степени метамиелоцитов (юных). Могут обнаруживаться единичные миелоциты.

Лейкоциты и лейкоцитарная формула здоровых детей.

С возрастом лейкоцитарная формула претерпевает значительные изменения. Это выражается в снижении числа нейтрофилов и увеличении количества лимфоцитов. На 5й день жизни их число сравнивается (так называемый первый перекрест), составляя около 40—44% в формуле белой крови при соотношении нейтрофилов и лимфоцитов 1:1. Затем происходит дальнейшее увеличение числа лимфоцитов (к 10му дню до 55—60%) на фоне снижения количества нейтрофилов (приблизительно 30%). Соотношение между нейтрофилами и лимфоцитами составит уже 1:2. Постепенно к концу 1го месяца жизни исчезает сдвиг формулы влево, из крови полностью исчезают миелоциты, содержание палочкоядерных форм снижается до 4—5%. К началу 2го года жизни число лимфоцитов начинает уменьшаться, а число нейтрофилов расти соответственно на 3—4% клеток в год, и в 5 лет наблюдается «второй перекрест», при котором количество нейтрофилов и лимфоцитов вновь сравнивается (соотношение 1:1). После 5 лет процент нейтрофилов постепенно нарастает по 2—3% в год и к 10—12 годам достигает величин, как у взрослого человека, — около 60%. Соотношение нейтрофилов и лимфоцитов снова составляет 2:1.

Такой параллелизм изменений нейтрофилов и лимфоцитов можно объяснить общностью их функциональных свойств, играющих роль в иммунитете. Продолжительность жизни лимфоцитов — 100—300 дн.

Абсолютный и относительный нейтрофилез в первые дни после рождения объясняется поступлением в организм ребенка через плаценту материнских гормонов, сгущением крови в первые часы внеутробной жизни, рассасыванием внутритканевых кровоизлияний, адаптацией организма к внешним условиям.

Содержание эозинофилов, базофилов, моноцитов практически не претерпевает существенных изменений в процессе роста ребенка. Количество лейкоцитов в дальнейшем снижается до 7,67,9109/л.

Тромбоциты, как и все другие клетки крови, ведут свое начало от стволовой клетки костного мозга с последующей дифференциацией: тромбопоэтинчувствительная клетка — мегакариобласт — промегакариобласт — мегакариоцит — тромбоцит. Около 35—40% циркулирующих тромбоцитов ежедневно разрушаются вследствие старения и непрерывно протекающего в организме процесса свертывания.

Содержание тромбоцитов в крови у детей различного возраста составляет 200—400 109/л. Более выражены колебания их количества у новорожденных (140—400 10/л) с наличием анизоцитоза за счет гигантских клеток.

Тромбоциты принимают непосредственное участие в процессе гемостаза. Активность тромбоцитарных факторов свертывания крови у новорожденных и детей грудного возраста понижена. Продолжительность кровотечения не изменена, время свертывания крови может быть удлинено, особенно у детей с выраженной желтухой (свыше 6—10 мин).

Гематокритное число, дающее представление о процентном соотношении между форменными элементами и плазмой крови, меняется в зависимости от возраста. Гематокритная величина повышается при цианотических врожденных пороках сердца, при состоянии дегидратации и др. Уменьшение гематокрита наблюдается при анемиях и заболеваниях, сопровождающихся гидремией.

Периферическая кровь у недоношенных детей. Красная кровь здорового недоношенного ребенка при рождении характеризуется эритробластозом, ретикулоцитозом, повышенным количеством эритроцитов и гемоглобина, а также анизоцитозом и пойкилоцитозом. Число эритроцитов в первые дни жизни колеблется в пределах 4,6—7,0 1012/л, содержание гемоглобина — 166—216 г/л. Вскоре после рождения отмечается постепенное падение содержания эритроцитов и гемоглобина, и на 2—3м месяце жизни у большинства недоношенных развивается анемия, известная под названием «ранняя анемия недоношенных». В основе патогенеза ее лежат повышенный гемолиз и функциональная незрелость костномозгового кроветворения. Причиной интенсивного гемолиза является преобладание в крови недоношенных детей нестойких эритроцитов, содержащих фетальный гемоглобин.

Таким образом, у здоровых недоношенных детей анемию на 2—3м месяце жизни можно рассматривать как проявление адаптации при замене экстрамедуллярного кроветворения костномозговым. У больных детей ранняя анемия чаще сопровождается более выраженными изменениями содержания эритроцитов и гемоглобина и имеет длительное течение.

К началу 4го месяца наблюдается спонтанное увеличение уровня эритроцитов и гемоглобина, однако спустя месяц отмечается повторное снижение показателей и развивается поздняя анемия недоношенных, обусловленная недостатком железа в организме. В отличие от ранней поздняя железодефицитная анемия поддается профилактике и эффективному лечению препаратами железа. Количество ретикулоцитов у недоношенных новорожденных в среднем составляет 55%0, в последующие дни этот показатель прогрессивно падает до 9%о, а к концу месяца вновь повышается до 40—50%о. В возрасте 3,5—4 мес количество их начинает снижаться — до 7—8%.

Содержание лейкоцитов у недоношенных детей при рождении подвержено большим колебаниям (от 6 до 23 109/л), после 10 дн составляет от 5 до 16 109/л. Лейкоцитарная формула при рождении характеризуется нейтрофилезом, увеличением количества палочкоядерных клеток и частым сдвигом влево до миелоцитов, что не наблюдается в возрасте 14 дн и позднее.

«Перекрест» нейтрофилов и лимфоцитов независимо от степени недоношенности в большинстве случаев наступает между 3 м и 14 м днями жизни.

Количество тромбоцитов в первые дни подвержено большим колебаниям, но в среднем составляет 243 109/л. Снижение их уровня ниже 150 109/л расценивается как тромбоцитопения.

Кровь у детей в возрасте после года также имеет свои особенности. Количество гемоглобина у детей старше 1 года отчетливо нарастает, постепенно приближаясь к цифрам взрослого человека, хотя и в этом возрасте имеются значительные индивидуальные колебания. Возрастает параллельно и количество эритроцитов; абсолютные количества их и темпы нарастания у детей различных возрастов подвержены довольно широким индивидуальным колебаниям. Число эритроцитов с суправитальной зернистостью постепенно уменьшается, достигая к школьному возрасту цифр, свойственных взрослым, то есть около 2%. Цветной показатель колеблется от 0,85 до 0,95. Число тромбоцитов колеблется в пределах 200—300 109/л.

Следует отметить, что в последнее время и у детей, и у взрослых в периферической крови отмечаются некоторые изменения: определенно выявляется тенденция к снижению числа лейкоцитов (у детей — в возрасте от 2 до 15 лет). В среднем число лейкоцитов колеблется около 6—7 109/л; нередко в анализах крови здоровых детей число лейкоцитов снижается до 4,5—5,0109/л; имеется некоторая тенденция к относительному снижению числа нейтрофилов и нарастанию числа лимфоцитов.