Промышленное производство суппозиториев

В настоящее время существуют 3 метода получения суппозиториев:

• 1. Выкатывание (ручное формование).
• 2. Выливание.
• 3. Прессование (таблетирование).

Метод выкатывания реализуется только на масле какао и используется только в аптечной практике.

Суппозитории в промышленном производстве изготавливают способами выливания расплавленной массы в формы и прессования на специальном оборудовании. Наиболее часто применяемый способ — это выливание расплавленной массы в формы.

Независимо от способа получения, технологический процесс получения суппозиториев складывается из нескольких стадий:

I.Подготовительная.

• а) подготовка основы;
• б) подготовка лекарственных веществ.

II.

Введение

лекарственных веществ в основу и получение суппозиторной массы.

III. Дозирование и формирование суппозиториев.

IV. Стандартизация.

V. Фасовка, упаковка, и оформление к отпуску.

Технологический процесс производства суппозиториев в промышленных условиях имеет ряд своих особенностей:

• 1. Механизацию и автоматизацию процесса.
• 2. Использование сложных композиций основ.
• 3. Улучшение качества суппозиториев.
• 4. Совершенствование видов упаковки.
• 5. Изготовление суппозиториев по прописям утвержденным ФС, ВФС, производственными регламентами.

Наиболее распространенным на промышленных предприятиях страны является метод выливания.

Технологический процесс производства суппозиториев этим методом проводится по общей схеме.

Первая стадия сводится к подготовке суппозиторной основы и рассчитанного количества лекарственных веществ. В качестве основ используют сплавы различных по своим свойствам веществ — ПЭГ с разной молекулярной массой, жировые основы.

При составлении композиции суппозиторной основы исходят из того, что она должна иметь определенную температуру плавления и обладать нужными структурно-механическими свойствами. Поэтому у исходных веществ определяют Т° плавления и Т° затвердевания, твердость, вязкость расплавленных компонентов, твердость основ. Кроме того, при выборе суппозиторных основ, руководствуются и такими критериями как растворимость лекарственного вещества, эмульгирующая способность массы, способность массы препятствовать седиментации нерастворимых лекарственных веществ ожидаемое действие от лекарственного вещества (местное или резорбтивное), учет совместимости лекарственных ингредиентов и основы, стабильность в процессе изготовления и хранения.

Необходимую температуру плавления многокомпонентных суппозиторных основ определяют предварительно расчетным путем, используя следующую формулу:

Т⁰_{плавления основы} = Т₁Q₁ + Т₂Q₂ + Т₃Q₃ + КQ ,.

где Т — температура плавления смеси;

Т₁, Т₂ и Т₃ — температура плавления отдельных компонентов;

Q₁, Q₂ и Q₃ — содержание их в %;

Q — суммарное содержание жидких компонентов в %;

К — условный коэффициент для жидких компонентов.

При этом учитывают свойства лекарственных веществ, которые будут введены в суппозиторную основу, т. к. они могут повышать или понижать Т° плавления основы. Так, водные растворы лекарственных веществ и вещества, растворимые в основе, понижают Т° ее плавления. В этом случае используют основу с Т° плавления 40—41°, т. е. несколько выше оптимальнойНерастворимые лекарственные вещества, как правило, повышают Т° плавления массы. Поэтому подбирают суппозиторную композицию с Т° плавления 35—36°. Для повышения температуры плавления основ используют парафин, для понижения — жидкие компоненты основ. У полученных композиций суппозиторных основ определяют время полной деформации на приборе Крувчинского, которое должно быть не более 15 мин.

При получении основы учитывают температуру плавления компонентов: вначале в реактор с паровой рубашкой помещают более тугоплавкие компоненты, затем остальные по мере уменьшения их температуры плавления. Если компонентом основы является масло, какао, то повышать температуру плавления выше 70 °C нецелесообразно, т. к. возможен переход одной модификации в другую. Смесь расплавленных компонентов перемешивают, отбирают пробу, в которой определяют температуру плавления, температуру затвердевания, твердость, время деформации, Расплавленную основу фильтруют через друк-фильтр и подают в другой реактор, где готовят суппозиторную массу, смешивая основу с лекарственными веществами, (расчет количества основы с учетом фактора замещения, проводят по формуле:

;

где, M — количество суппозиторной основы, г;

Р — масса суппозиторной основы, помещающейся в одно гнездо формы, г;

n — количество суппозиториев, А — количество лекарственного вещества, г;

F — обратный коэффициент замещения, или фактор замещения.

Вторая стадия. Подготовка лекарственных веществ зависит от их свойств. Лекарственные вещества, растворимые в воде, спирте или жире, вводят в жировую основу в виде растворов концентратов.

Лекарственные вещества, нерастворимые в воде и спирте, вводят в жировую основу в виде суспензий-концентратов. При этом крупнокристаллические вещества измельчают в шаровой мельнице и просеивают. Мелкие порошки вводят без размола, при необходимости — после просеивания. Перед введением в суппозиторную основу суспензии — концентраты пропускают через мазетерку или ротационно-зубчатый насос [7,10].

Третья стадия — смешивание лекарственных веществ с суппозиторной основой проводят в реакторе с мешалкой. Сначала концентраты или растворы лекарственных веществ смешивают с небольшим количеством основы, затем смесь добавляют к остальной основе при температуре 40—45°, постоянно перемешивая, и добавляют консерванты. Массу анализируют.

Четвертая стадия. Расплавленную суппозиторную массу выливают в металлические разъемные формы. Формы, двигаясь по направляющим автоматов разной конструкции, попадают под бункер с перемешивающейся расплавленной массой, заполняются и выводятся в зону охлаждения. После, охлаждения формы раскрываются, и суппозитории выпадают в лоток, из которого передают на упаковку. На автоматах может одновременно осуществляться отбраковка суппозиториев по массе и внешнему виду [6].

Пятая стадия. Для упаковки суппозиториев в настоящее время используют контурную упаковку из поливинилхлоридной (ПВХ) пленки или алюминиевой фольги. Указанные виды упаковки обеспечивают хранение отдельных суппозиториев и их индивидуальное использование. Кроме того, ПВХ пленка дает возможность получить суппозитории стерильными, т, к. упаковка может быть простерилизована и залита в нее масса тут же запаяна. В случае расплавления массы при хранении из нее вновь получают суппозитории охлаждением упаковки.

Современные автоматические линии позволяют совместить 2 стадии получения суппозиториев — формирования и упаковки, при этом упаковка одновременно служит формой для выливания суппозиториев. Например, на автоматической линии «Sorong — 200 S» суппозиторная масса дозируется в ячейки контурной упаковки из ПВХ пленки, на автоматической линии «Servac — 200S» — из алюминиевой фольги.

Автоматическая линия «Sorong — 200 S» работает следующим образом.

С двух рулонов (позиция 1) стягиваются по одной вертикально стоящей ленте алюминиевая фольга или поливинилхлоридная пленка. Обе ленты сначала ведутся раздельно и (в позиции 2), благодаря режущему инструменту, разрезаются в вертикальном направлении, чтобы сделать возможной безукоризненную формовку. Кроме того, посредством разрезов облегчается последующее отрывание упаковочных суппозиториев с полосы. В позиции 3 обе ленты формуются (чеканятся) в чашеобразные половины, которые в дальнейшем (позиция 4) соединяются в комплектную форму и в позиции 5 термосвариваются. При этом наверху (каждой формы) остается открытым наполнительное отверстие, через которое наполнительная игла (позиции 6, 7) вливает жидкую суппозиторную массу. Таким образом, сформированная из фольги упаковка одновременно служит литьевой формой.

Схема строения автоматической линии «Sorong — 200 S».

Наполнительная двустенная емкость 7 содержит примерно 30 л массы. Необходимая температура массы поддерживается постоянной посредством водяного обогрева при непрерывно работающей мешалке. Дозирование проводится при помощи точно работающего насоса. На следующей позиции 8 упаковка герметически закрывается и снабжается (позиция 9) между отдельно сваренными суппозиториями дополнительными поперечными ребрами жесткости (холодное тиснение). Далее (позиции 10 и 11) от ленты нарезают полоски по определенному количеству суппозиториев (5, 6, 10). Отрезанная полоска поступает на охладительный участок (позиция 12), после пробега которого образуется готовая упаковка. Наружная поверхность фольги (толщина 40 мкм) покрыта растянутой полипропиленовой пленкой (12,5 мкм). Внутренняя сторона полирована под сваривание при нагреве либо наслоена полиэтиленом высокого давления массой 20 г/м². Производительность устройства 16 000—20 000 штук в час.

Для выливания суппозиториев предназначена также автоматическая линия «Farmo Dui FD 22/U» (Италия), имеющая приблизительно такую же схему. Производительность 22 000— 25 000 штук в час.

Внешний вид автомата «Франко-Креспи» для выливания свечей.

Иногда выливание суппозиториев производят на автоматах с раздельными операциями отливки и упаковки. В таких случаях используются полуавтоматические устройства, представителем которых является полуавтомат «Франко-Креспи».

Выливание ректальных и вагинальных свечей здесь происходит без операции упаковки. Устройство оснащено:

• — двумя питающими бункерами с паровым обогревом и лопастными мешалками (70—600 об/ч), в которые подается суппозиторная масса;
• — приемниками-дозаторами;
• — дозирующими насосами;
• — тремя синхронно вращающимися дисками;
• — гнездами металлических форм (формы — по 36 шт. — располагаются на двух крайних вращающихся дисках);
• — холодильной установкой;
• — подогревающимся ножом для снятия излишка массы;
• — устройством для выталкивания суппозиториев в приемные сборники и лотки.

После формования суппозитории отбраковываются по внешнему виду, проводится их анализ. Сушат суппозитории при температуре 10—15 °С в течение 2—3 ч с дополнительным обдуванием воздухом для удаления охлаждающих и смазывающих компонентов. Готовые суппозитории поступают на фасовку и упаковку с помощью полуавтоматов.

Принцип действия полуавтомата для упаковки. Суппозитории вручную укладываются в ячейки вращающегося диска, из которого горизонтальным толкателем выталкиваются через входное отверстие, образованное целлофановыми лентами. Свечи принимаются держателем, прессующие штампы покрывают и упаковывают свечи в целлофан. С помощью отсекающего устройства происходит их деление и отрезание по 5 шт, отрезающим устройством. [7, 12].

Упакованные свечи поступают на автоматы, где они укладываются по 10 шт. в картонные коробки, куда вкладывают листовкувкладыш, проставляют на этикетке номер серии и срок годности. Групповая и транспортная тара регламентируются соответствующим ОСТом.

Хранят готовую продукцию в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 20 °C.

Важное значение в совершенствовании технологии суппозиториев имеет способ нетермического приготовления путем прессования композиций охлажденных и измельченных основ с лекарственными веществами. [6, 7].

Методом прессования получают суппозитории из масс, обладающих хорошей сыпучестью и прессуемостью на прессах таблеточного типа [10]. Таблетированные суппозитории имеют твердую поверхность, но они хорошо растворяются или разрушаются в присутствии влаги при температуре 37⁰С, высвобождая при этом, включенные в их состав лекарственные вещества.

Методом прессования на эксцентриковых таблеточных машинах при охлаждении пуансона, матрицы и кожуха можно получать от 40 до 100 тыс. суппозиториев в час. Суппозиторную массу обычно охлаждают в холодильной камере до 3—5°С, измельчают и просеивают. В состав гранулята вводят лактозу, сахарозу, аэросил, крахмал для корректировки технологических свойств.

Преимущество названного метода — в возможности предотвращения деструкции термолабильных лекарственных веществ, отсутствии седиментации действующего вещества и предотвращения его несовместимости с расплавленной суппозиторной основой.

Этот метод может применяться в случае использования пластичных основ. Поскольку масса дозируется по объему, следует использовать коэффициенты замещения лекарственных веществ.

В процессе изготовления прессованных суппозиториев потребуется приложить незначительные усилия выталкивания, так как частицы жировой основы служат смазкой в пристеночном слое вследствие их интенсивного пластического течения.

Метод прессования пригоден в производстве суппозиториев с сердечными гликозидами, некоторыми термолабильными гормональными препаратами, биогенными стимуляторами, так как в процессе приготовления обеспечивается высокая точность дозировки, термостабильность лекарственных веществ. [7].