Антагонисты лейкотриеновых рецепторов. 
Механизм действия. 
Фармакологическая характеристика. 
Показания и противопоказания к применению. 
Побочные эффекты

Селективные антагонисты лейкотриеновых рецепторов.

Лейкотриены — биологически активные вещества, синтезируемые из арахидоновой кислоты под действием 5-липооксигеназы. Смесь ЛТС₄, ЛТD₄ и ЛТЕ₄ известна как медленно реагирующая субстанция анафилаксии, она вызывает в частности отёк слизистой оболочки дыхательных путей, спазм ГМК бронхов, изменение секреции слизи, инфильтрацию слизистой и подслизистого слоя. Препараты блокируют лейкотриеновые рецепторы и за счёт этого препятствуют возникновению эффектов соответствующих лейкотриенов. Устраняют бронхоспазм, уменьшают проницаемость сосудов, препятствуя развитию отёка и притоку эозинофилов к лёгким, выделению бронхиального секрета. Стойкий клинический эффект возникает через неделю от момента начала терапии.

Побочные эффекты. Головная боль, диспепсические расстройства, аллергические реакции.

Не предназначены для купирования бронхоспазма.

Мембраностабилизирующие средства. Классификация

Стабилизаторы мембран тучных клеток.

Препараты этой группы не оказывают прямого расслабляющего действия на ГМК бронхов. Они подавляют высвобождение гистамина из сенсибилизированных тучных клеток и синтез лейкотриенов в дыхательных путях вследствие блокирования трансмембранного тока ионов кальция, а также ингибируют фосфодиэстеразу, что приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ. Препараты этой группы предупреждают попадание кальция в тучные клетки, так как препятствуют раскрытию кальциевых каналов. Этим они ограничивают освобождение гистамина, лейкотриенов, фактора, активирующего тромбоциты. Кроме того, данные препараты повышают активность в-адренорецепторов. Препараты этой группы блокируют хлорные каналы мембран, активация которых увеличивает транспорт хлора в цитоплазму тучных клеток (мастоцитов), вызывая её гиперполяризацию, необходимую для поступления кальция. Эти препараты ликвидируют отёк слизистой оболочки бронхов, предупреждают, но не устраняют спазм гладкой мускулатуры.

Побочные эффекты.

першение, кашель, охриплость голоса, сухость в горле. Для уменьшения этих осложнений ингаляцию надо запивать водой.

Бронхоспазм, возникает при ингаляции порошка. Для предупреждения этого осложнения предварительно ингалируют бронходилататоры.

Аллергические реакции. В отличие от кромогликата натрия недокромил натрия обладает следующими преимуществами:

более высокой (примерно в 10 раз) противовоспалительной активностью;

эффективностью для лечения и аллергической и неаллергической астмы у пациентов не только молодого возраста, но и старших возрастных групп;

препарат оказывает более быстрое действие (в среднем максимальная терапевтическая активность проявляется уже через 5−7 дней после начала применения);

имеет отчётливую стероидсберегающую активность. Постоянный приём данного препарата в течение 2−3 месяцев существенно снижает потребность в ингаляционных стероидах;

препарат обычно назначают 2−3 раза в день.

Кроме того, данные препараты применяют при аллергическом (реже — вазомоторном) рините, конъюнктивите, пищевой аллергии и неспецифическом язвенном колите (в последнем случае их принимают внутрь, предварительно вынув из капсулы и разведя водой). Существуют специальные лекарственные формы кромогликата натрия для лечения аллергических ринитов — ломузол (капли в нос), ринакром и недокромила — тиларин. Конъюнктивитов — оптикром и тилавист (недокромил), а также эффективная форма кромогликата для лечения пищевой аллергии — налкром. В офтальмологии применяется также лодоксамид, новый стабилизатор мембран тучных клеток.

Кетотифен.

Кроме того, он способен блокировать гистаминовые Н₁-рецепторы, поэтому оказывает угнетающее влияние на ЦНС. Побочные эффекты: сонливость, атаксия, сухость во рту, повышение аппетита и увеличение массы тела. Применяется для предупреждения приступов атопической БА, отчётливый терапевтический эффект возникает через 10−12 недель постоянного приёма. Кроме того, применяют при сезонном рините, конъюнктивите, экземе и пищевой аллергии.

Глюкокортикоиды.

Противовоспалительный эффект глюкокортикоидов связан с тем, что они, проникая внутрь клетки, взаимодействуют со специфическими рецепторами в её цитоплазме. Образовавшийся комплекс (рецептор-стероид) проникает в ядро клетки и, связываясь с ДНК, влияет на синтез клеточных белков. В лейкоцитах ГКС индуцируют биосинтез специальных белков липокортинов, которые ингибируют фосфолипазу А₂. Синтез ПГ, ФАТ и ЛТ, играющих ключевую роль в развитии воспаления, при этом значительно уменьшается. ГКС ограничивают миграцию нейтрофилов в очаг воспаления, стабилизируют мембраны тучных клеток, снижают высвобождение гистамина. ГКС потенцируют действие в-агонистов на в-рецепторы. ГКС снижают количество циркулирующих в крови Т-лимфоцитов. При местном применении суживают мелкие сосуды, тормозят процессы экссудации и этим ограничивают набухание слизистых бронхов, нередко являющееся главной причиной обструкции дыхательных путей. Они предотвращают инфильтрирование повреждённых аллергическим процессом тканей клетками воспаления (тромбоцитами, эозинофилами, нейтрофилами и моноцитами, превращающимися в тканях в макрофаги). При БА ГКС обеспечивают противоотёчный эффект, предупреждают бронхоспазм и снижают продукцию вязкой мокроты.

Побочные эффекты.

осиплость голоса (миопатия аддукторов голосовых связок), кашель (аддукция — притягивание части тела или конечности к средней линии тела; аддуктор — приводящая мышца);

кандидоз ротовой полости. Необходимо тщательное полоскание рта и глотки, а при первых признаках кандидоза — нистатин;

аллергия кожи век и носа, появление розовых угрей (эти явления можно предотвратить умыванием после ингаляции);

обострение гастрита, язвенной болезни.

Ингаляционные препараты ГКС не дают быстрого эффекта, поэтому их применяют только для профилактики приступов. Беклометазон и будесонид применяют местно на слизистую оболочку полости носа также при аллергическом и вазомоторном рините. Они также эффективны при медикаментозном рините (Privinismus), возникающем после длительного (более 2-х недель) использования альфа-адреномиметиков (галазолина, нафазолина и т. д.).

Тактика назначения препаратов для поддерживающего лечения БА. Во всём мире для лечения астмы используется ступенчатая стратегия, включающая длительное противовоспалительное лечение и контроль обострений. Современное лечение основано на остановке воспалительного каскада с помощью ингаляционных кортикостероидов. В качестве терапии второй линии могут использоваться агонисты в₂-адренорецепторов длительного действия, теофиллин и антагонисты лейкотриенов. Лечение должно осуществляться на фоне максимальной элиминации потенциальных триггер-факторов.

Кортикостероиды.

Это наиболее мощные противовоспалительные препараты для лечения астмы. Препараты характеризуются большим терапевтическим индексом. Они являются наиболее привлекательной формой профилактики астмы с точки зрения стоимость/эффективность. Для обеспечения оптимального контроля начинают с относительно высокой дозы, назначаемой в течение 4−8 недель. После этого начинают постепенно снижать дозу до выявления минимальной эффективной поддерживающей дозы. Раннее назначение ГКС может предотвратить развитие фиброза бронхов из-за неконтролируемого воспаления. Регулярное применение ингаляционных ГКС предотвращает обострение астмы и снижает скорость ухудшения функции лёгких. Основные сомнения по поводу ингаляционных ГКС связаны с системными побочными эффектами, которые включают адреналовую (надпочечниковую) супрессию, остеопороз, нарушения роста, катаракту, повышение внутриглазного давления.

Ингаляции.

При ингаляционном пути введения препараты действуют преимущественно местно и поэтому эффективны в меньших дозах и вызывают более быстрый эффект, чем при пероральном применении. Кроме того при ингаляционном применении препараты практически не вызывают системных побочных эффектов. При ингаляции только 10% от введенной дозы достигает дистальных отделов дыхательных путей. Остальная часть препарата при ингаляции оседает на слизистой оболочке полости рта, глотки, заглатывается и, почти не всасываясь, выводится с фекалиями.

При вдыхании аэрозолей ГКС 10−20% их поступает непосредственно в лёгкие, основное количество проглатывается, и, не оказывая резорбтивного действия (биодоступность составляет 10%) подвергается биотрансформации в печени. Лечение бронхиальной астмы основано на ступенчатом подходе — терапию начинают согласно ступени, соответствующей тяжести заболевания.

Ступень 1. Нерегулярное применение бронходилататоров. Ингаляция в₂адреностимуляторов короткого действия при необходимости (до 1 раза в день ежедневно). При ингаляциях чаще 1 раза в сутки (или ночных симптомах) следует перейти к ступени 2, предварительно проверив, выполняет ли пациент рекомендации врача и правильно ли использует ингалятор.

Ступень 2. Ингаляция в₂адреностимуляторов короткого действия при необходимости + ингаляционные ГКС в стандартной дозе (100−400 мкг 2 раза в день) или недокромил. Для достижения контроля симптомов БА в начале терапии используют высокие дозы ГКС (до 800 мкг).

Ступень 3. Ингаляция в₂адреностимуляторов короткого действия при необходимости + ингаляционные ГКС в высоких дозах (800 — 2000 мкг 2 раза в день) или ингаляционные ГКС в стандартной дозе (100−400 мкг 2 раза в день) + адреностимуляторы длительного действия.

Ступень 4. Сочетание высоких доз ГКС с регулярным приёмом бронходилататоров (ингаляционные и пероральные адреномиметики длительного действия, ипратропий) + недокромил.

Ступень 5. Регулярный приём ГКС перорально. Ингаляция в₂адреностимуляторов короткого действия при необходимости.

Переход на ступень вниз. Каждые 3−6 месяцев необходимо пересматривать схему лечения. При стабилизации состояния пациента возможно снижение интенсивности поддерживающей терапии. Уменьшать объём терапии следует постепенно.

Бронхиальная астма характеризуется приступами удушья и тяжёлым свистящим дыханием вследствие обструкции крупных и мелких бронхов. При БА реакция бронхов на многие стимулы (иммунологические и психологические, инфекция, физическое раздражение и физическая нагрузка) усилена. Медиаторы воспаления высвобождаются главным образом из тучных клеток. Некоторые из них находятся в клетках в виде гранул (гистамин), другие образуются после активации тучных клеток, например брадикинин и продукты метаболизма арахидоновой кислоты, образующиеся при участии липооксигеназы. Во время приступов сокращаются мышцы бронхов, возможно развитие отёка их слизистой оболочки, что ещё больше затрудняет дыхание, сгущается секрет бронхиальных желёз, в результате чего может наступить обструкция бронхов. Образование слизистой пробки затрудняет проникновение бронхорасширяющих веществ при их ингаляции и служит причиной развития дыхательной недостаточности.

Типы БА.

• — астма, вызываемая специфическими аллергическими реакциями (экзогенная астма). Наиболее широко распространена так называемая экзогенная БА. Она встречается у лиц с аллергией на антигены, содержащиеся во вдыхаемом воздухе. При этом типе заболевания очень важно избегать контакта с аллергеном, клинически оправдана гипосенсибилизация, проводимая наряду с медикаментозным лечением.
• — астма, не связанная с аллергией. У части больных генез приступов БА не установлен. Отсутствует их чёткая связь с аллергеном.
• — астма, вызванная физической нагрузкой. У некоторых больных приступы удушья развиваются регулярно после нескольких минут физической нагрузки.
• — астма, вызванная хроническим обструктивным заболеванием лёгких.

Астма характеризуется повышенной реактивностью трахеи и бронхов в ответ на различные стимулы и сужением дыхательных путей, проходящим либо спонтанно, либо под действием терапии. Клиническими проявлениями астмы являются повторные эпизодические приступы кашля, одышки, ощущения нехватки воздуха и хрипы. В основе патогенеза астмы лежат следующие изменения дыхательных путей: спазм гладкой мускулатуры, отёк слизистой, клеточная инфильтрация и нарушение проходимости пробками из плотной слизи. Из всех этих изменений бронхоспазм является наиболее легко обратимым современными методами терапии, в то время как отёк слизистой и клеточная инфильтрация требуют продолжительного лечения противовоспалительными средствами (ингибиторы дегрануляции тучных клеток и кортикостероиды). По классической иммунологической модели, БА — это заболевание, в развитии которого основную роль играет связывание антител (Ig E) с тучными клетками слизистой оболочки дыхательных путей. При повторных контактах с антигеном его взаимодействие с антителом происходит на поверхности тучных клеток и запускает процессы высвобождения уже синтезированных медиаторов, находящихся в гранулах тучных клеток, а также синтез и высвобождение новых медиаторов. В их число входят гистамин, лейкотриены С₄ и D₄, простагландин D₂, факторы хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов. Путём диффузии медиаторы проникают вглубь стенки дыхательных путей и вызывают спазм гладких мышц, отёк, клеточную инфильтрацию, изменяют секрецию слизи. Астматический бронхоспазм возникает вследствие высвобождения медиаторов и завышенной реакции на их эффекты.

Кромолин натрий эффективен только при профилактическом применении. Он эффективно предотвращает антигенспровоцированную астму и астму физической нагрузки. Его постоянное применение позволяет снизить общий уровень реактивности бронхов. Однако он не оказывает влияния на тонус гладкой мышцы и не снимает бронхоспазм.

Фармакодинамика. Кромолин предотвращает высвобождение гистамина и лейкотриенов из сенсибилизированных клеток бронхолёгочного аппарата путём блокирования трансмембранного тока кальция, вызванного взаимодействием Ig E и антигена на поверхности тучной клетки.

Препарат более эффективен у молодых пациентов с экзогенной астмой.

БА — хроническое рецидивирующее заболевание, основным и обязательным патогенетическим условием которого является патологически изменённая реактивность бронхиального дерева, обусловленная специфическими иммунологическими (сенсибилизация и аллергия) или неспецифическими (в том числе врождёнными) механизмами, а главным симптомом — приступ удушья или астматическое состояние вследствие диффузного бронхоспазма, дискринии и отёка слизистой оболочки бронхов. Вызывать изменение реактивности (гиперреактивность) бронхов могут инфекционные аллергены (пылевые, пыльцевые, пищевые, медикаментозные), инфекционные агенты (бактерии, вирусы, грибы), механические и химические раздражители (металлическая, хлопковая, силикатная, табачная пыль, пары кислот, щелочей), физические и метеорологические факторы (изменение температуры, влажности, барометрического давления), нервно-психические факторы (стрессовые ситуации).

У больных бронхиальной астмой удушье носит экспираторный характер, беспокоит обычно по ночам, особенно при тяжёлых формах заболевания. В случае средней тяжести болезни приступы возникают под утро, или утром, когда больной встаёт с постели. При приступе удушья больные стараются сохранить состояние покоя, избегают лишних движений, принимают удобное положение, используют упор на верхние конечности. Таким образом больные фиксируют плечевой пояс и получают возможность привести в действие все вспомогательные мышцы дыхания.