Факторы, влияющие на частоту геномных и хромосомных мутаций

На сегодняшний день в экспериментах на лабораторных млекопитающих подробно изучены причины возникновения геномных и хромосомных аномалий, которые могут возникать под влиянием самых разнообразных химических (мутагены), физических (облучение, температурный шок) и биологических (вирусные инфекции) факторов. Причем, повреждающие агенты могут быть экзогенными или эндогенными. Прямые данные о влиянии различных факторов на возникновение хромосомных мутаций у человека весьма ограничены. Обычно о них судят путем экстраполяции на человека экспериментальных данных, либо по частотам так называемых «маркерных» фенотипов, таких как спонтанные аборты и некоторые хромосомные синдромы (болезнь Дауна, Эдварса и др.).

Проверялись многие гипотезы причин нерасхождения хромосом (сезонность, расово-этническая принадлежность, возраст матери и отца, задержанное оплодотворение, порядок рождения, семейное накопление, лекарственное лечение матерей, вредные привычки, негормональная и гормональная контрацепция, флюридины, вирусные болезни у женщин). В большинстве случаев эти гипотезы не подтвердились, но генетическая предрасположенность к болезни не исключается. Хотя большинство случаев нерасхождения хромосом у человека проявляется спорадически, можно предполагать, что оно в определённой степени генетически детерминировано. Об этом свидетельствуют следующие факты.

• 1. Потомство с трисомией появляется у одних и тех же женщин повторно с частотой не менее 1%.
• 2. Родственники пробанда с трисомией 21 или другими анеуплоидиями имеют несколько повышенный риск рождения ребёнка с анеуплоидией.
• 3. Кровное родство родителей может повышать риск трисомии у потомства.
• 4. Частота зачатий с двойной анеуплоидией может быть выше, чем предсказывается исходя из частоты отдельных анеуплоидий.

Основные причины возникновения хромосомных нарушений в гаметогенезе и эмбриогенезе связаны с возрастом, наличием хромосомных перестроек, мозаичного анеуплоидного набора хромосом у одного из родителей, а также влияние других генетических факторов, природа которых еще недостаточно изучена.

К биологическим факторам повышения риска нерасхождения хромосом относится возраст матери, хотя механизмы этого явления неясны. Риск рождения ребёнка с хромосомной болезнью, обусловленной анеуплоидией, с возрастом постепенно повышается, но особенно резко после 35 лет. После 45 лет каждая 5-я беременность завершается рождением ребёнка с хромосомной болезнью. Наиболее чётко возрастная зависимость проявляется для трисомии 21 (болезнь Дауна). Для анеуплоидий по половым хромосомам роль возраста родителей либо совсем не имеет значения, либо очень незначительна.

С возрастом повышается также частота спонтанных абортов, которая к 45 годам увеличивается в 3 раза и более. Такое положение можно объяснить тем, что спонтанные аборты во многом обусловлены (до 40−45%) хромосомными аномалиями, частота которых имеет возрастную зависимость.

Таблица 2

Зависимость частоты рождения детей с хромосомными болезнями от возраста матери

Цитогенетическое исследование, проводимое у супружеских пар, позволяет выявить кариотипические факторы риска: анеуплоидию (в основном в мозаичной форме), робертсоновские транслокации, сбалансированные реципрокные транслокации, кольцевые хромосомы, инверсии. Степень повышения риска зависит от типа аномалии (от 1 до 100%): например, если у одного из родителей в робертсоновскую транслокацию вовлечены гомологичные хромосомы (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), то здорового потомства у носителей таких перестроек быть не может. Беременности будут заканчиваться либо спонтанными абортами (во всех случаях транслокаций 14/14, 15/15, 22/22 и частично при транслокациях 13/13, 21/21), либо рождением детей с синдромом Патау (13/13) или синдромом Дауна (21/21).

Для расчёта риска рождения ребёнка с хромосомной болезнью в случае аномального кариотипа у родителей были составлены таблицы эмпирического риска. Теперь в них почти нет необходимости. Методы пренатальной цитогенетическои диагностики позволили перейти от оценки риска к постановке диагноза у эмбриона или плода.

Проектное задание

• 1. Сравните относительную выживаемость больных с синдромами Дауна, Патау и Эдварса. Предположите с чем связаны такие различия?
• 2. Какие данные подтверждают, что синдром Дауна в большей мере обусловлен нерасхождением хромосом во время оогенеза, чем во время сперматогенеза?
• 3. У женщины обнаружен синдром Шерешевского-Тернера и Х-сцепленная гемофилия (гемофилией страдал ее отец). У кого из ее родителей произошло нерасхождение хромосом в мейозе, которое обусловило этот сложный синдром?

Тесты рубежного контроля

• 1. В основе хромосомных болезней лежат хромосомные и геномные мутации, возникающие:
  • А) только в половых клетках
  • Б) в соматических и половых клетках
  • В) только в соматических клетках
• 2. Укажите какие нарушения кариотипа являются летальными:
  • А) моносомия по Х-хромосоме
  • Б) трисомии по половым хромосомам
  • В) моносомии по аутосомам
  • Г) трисомии по аутосомам
• 3. Метод точной диагностики хромосомной болезни:
  • А) клинический
  • Б) дерматоглифический
  • В) цитогенетический
  • Г) клинико-генеалогический
• 4. В каких возрастных интервалах существенно повышается риск рождения ребенка с хромосомными аномалиями:
  • А) 20−25
  • Б) 25−30
  • В) 30−35
  • Г) 35−40
• 5. Укажите правильную формулу хромосомного набора у больного с синдромом Дауна:
  • А) 45, Х
  • Б) 47, ХХY
  • В) 47, ХХ,+13
  • Г) 46, ХХ, t (13;21)
• 6. Укажите правильную формулу хромосомного набора у больного с синдромом Патау:
  • А) 45, Х
  • Б) 47, ХХ,+18
  • В) 47, ХХ,+13
  • Г) 46, ХХ, t (13;21)
• 7. Укажите правильную формулу хромосомного набора у больного с синдромом Эдвардса:
  • А) 45, Х/46,ХХ
  • Б) 47, ХХ,+18
  • В) 47, ХХ,+13
  • Г) 46, ХХ, t (13;21)
• 8. Укажите возможные формулы кариотипа при следующем комплексе клинических проявлений: низкий рост, короткая шея, бочкообразная грудная клетка, задержка полового развития
• А) 45, Х/46,ХХ
• Б) 47, ХХY
• В) 45, Х
• Г) 46, ХХ, t (13;14)
• 9. Более тяжелые клинические проявления имеют хромосомные болезни, обусловленные:
  • А) избытком генетического материала
  • Б) недостатком генетического материала
• 10. Выберите правильное утверждение. Носители робертсоновских транслокаций
• А) клинически здоровы
• Б) имеют кариотип, состоящий из 45 хромосом
• В) имеют риск развития опухолей
• Г) имеют кариотип, состоящий из 46 хромосом, одна из которых является слиянием длинных плеч акроцентричеких хромосом, а вторая — коротких
• Д) имеют риск рождения ребенка с хромосомной болезнью