ВАЗОАКТИВНЫЕ ПЕПТИДЫ (Vasoactive Peptides)

вазопрессин пептидный гормон галанин АДРЕНОМЕДУЛЛИН (Adrenomedullin).

H-Tyr-Arg-Gln-Ser-Met-Asn-Asn-Phe-Gln-Gly-Leu-Arg-Ser-Phe-Gly-Cys-Arg-Phe-Gly-Thr-CysThr-Val-Gln-Lys-Leu-Ala-His-Gln-Ile-Tyr-Gln-Phe-Thr-Asp-Lys-Asp-Lys-Asp-Asn-Val-Ala-ProArg-Ser-Lys-Ile-Ser-Pro-Gln-Gly-Tyr-NH2 Cys[16]-Cys[21] соединены дисульфидным мостиком.

Адреномедуллин (АДМ) — пептид, выделенный впервые в 1993 году из клеток феохромоцитомы человека (Kitamura et al. BBRC 1993;192:553); относится к числу наиболее эффективных вазоактивных факторов. Обнаруживается в крови, сердце, кровеносных сосудах, легких, почках, эндокринных железах, спинномозговой жидкости. Химическая структура АДМ составлена комбинацией 52-х аминокислотных остатков, которая на 21% гомологична генкальцитониновому пептиду-альфа (CGRP-alpha). Аминокислотная цепочка компануется в пространственные кольцевые структуры, связуемые дисульфидными мостиками.

АДМ, как и его структурный аналог N-про-АДМ (N-концевой 20-ти — членный фрагмент), образуется в результате ферментативного гидролиза препро-АДМ. Оба активных пептида вызывают гипотензивные эффекты и в равной мере тормозят базальную секрецию АКТГ в культуре клеток гипофиза, однако молекулярные механизмы действия, по-видимому, различаются.

Одна из первых групп в исследовании предмета «регуляторные пептиды», значение которых продолжает оставаться достаточно высоким. В современной клинике сердечнососудистых заболеваний многие их пептидов этой группы (антагонисты рецепторов, ингибиторы ферментов метаболизма) нашли значительное практическое применение. В частности, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) превратились в одну из наиболее распространенных форм терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

Значительна информация об участии пептидов этой группы в регуляции центральных процессов, поскольку в отделах мозга выявлены места их экспрессии и локализации рецепторов. Значительна роль эндотелинов, ангиотензина II при ишемической и травматической патологии мозга.

НОВАЯ ИНФОРМАЦИЯ.

• · Идентифицирована кДНК, кодирующая адреномедуллин 2, новый член семейства. мРНК АДМ2 экспрессируется во многих периферических органах, исключая надпочечники и тестис. Внутривенное введение пептида значительно сильнее понижает артериальное давление, чем первичный АДМ, а также обладает сильным антидиуретическим и антинатрийуретическим действием (Takei et al. 2004).
• · АДМ стимулирует продукцию NO эндотелиальными клетками, тогда как N-про-АДМ действует как пресинаптический тормозный медиатор адренергической иннервации сосудов. В переднем гипофизе оба пептида в равной мере тормозят рилизинг адренокортикотропина (Samson et al. 1998). АДМ рассматривается как аутокринный регулятор функции гематоэнцефалического барьера, в эндотелиальных клетках которого выявлена экспрессия пептида, в 20−40 раз превышающая экспрессию в надпочечниках (Kis et al. 2003). АДМ исследован в крови больных с субарахноидальной геморрагией; выявлено троекратное превышение (24.8 pg/мл) контрольного уровня (Wijdicks, 2001). АДМ может участвовать в регуляции церебрального кровотока независимо от натрийуретических пептидов ANP, BNP и CNP.
• · АДМ играет существенную роль в патологии сердечной недостаточности. Уровень пептида в крови увеличивается пропорционально тяжести заболевания и может служить прогностическим показателем патологии (Rademaker et al. 2003; Osajima et al. 2002). Экспрессия гена АДМ в плацентарной ткани может служить маркером тяжелой гипоксии плода (Trollman et al. 2002).
• · Экспрессия АДМ и два типа его рецепторов выявлены в мозге. Icv инъекция пептида стимулирует выделительную функцию и экскрецию натрия. В эту функцию оказывается вовлеченной допаминергическая система мозга (Chabot et al. 2001; Juaneda et al. 2003; Diaz et al. 2003).

АНГИОТЕНЗИНЫ (Angiotensins).

Ангиотензины: физиологически активные пептиды широкого спектра действия. Обнаружены практически во всех тканях организма, включая структуры центральной нервной системы. Основной эффекторный пептид — ангиотензин II — образуется из предшественников под влиянием ренина и ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Фермент также участвует в инактивации брадикинина — физиологического антипода ангиотензина II. Система ангиотензиновых пептидов, судя по числу публикаций, привлекает наибольший интерес специалистов в исследованиях, связанных с регуляторными пептидами. Немалый удельный вес в этих работах принадлежит изучению роли «центрального» ангиотензина II.

Ангиотензин I (Angiotensin I)/.

H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-OH.

Предшественник активных пептидов — ангиотензина II и ангиотензина III. Основной субстрат ангиотензин-превращающего фермента (АПФ).

Ангиотензин II (Angiotensin II).

H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH.

Физиологически активный пептид прогипертензивного действия; обладает значительным спектром фармакологической активности.

Ангиотензин III (Des-Asp-Angiotensin II).

H-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH.

Продукт последующего гидролиза ангиотензина II аминопептидазами. Невысокая физиологическая активность.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ.

• · Значительная информация свидетельствует о роли «центрального» AII и АПФ в генезе артериальной гипертензии. В исследованиях на трансгенных гипертензивных крысах подтверждена роль вводимого icv АII в стойком повышении АД (Moriguchi et al, Hypertens. 1995;25(6):1260). Исследована зависимость прогипертензивных эффектов AII от изменений уровня допамина в стриатуме нормотензивных крыс. Ингибитор АПФ периндоприл, вводимый per os, снижал вдвое активность фермента, увеличивал уровень мРНК препроэнкефалина в полосатом теле мозга, но не менял уровень препротахикинина и допаминовых D1- и D2- рецепторов. Уровень допамина в этой зоне мозга значительно увеличивался.
• · Yang et al. (1997) изучали локализацию АТ (1) рецепторов ангиотензина в продолговатом мозге крыс. Данные подтверждают гипотезу о совместном контроле гемодинамики ангиотензиновой и катехоламиновой систем мозга. Исследовалась роль AII в фосфорилировании АТ (1) рецепторов в нейрональных культурах крыс Wistar-Kyoto и SHR. Механизм фосфорилирования АТ (1) рецепторов опосредован участием киназы Ras-Raf-1- митоген активированного белка. Schelman et al. (1997) выявили роль АТ (2) рецепторов в торможении сигнала NMDA-рецепторов в нейрональных клетках. Эффект АII в отношении NMDA-сопряженных изменений уровня cGMP блокировался препаратом PD 123 319, антагонистом рецепторов АТ (2). Watanabe et al. (1997), исследуя роль АII в воспалительных процессах, вызванных i.p.

  введение

  м интерлейкина-1 бета или простагландина Е-2, обнаружили, что icv аппликация селективного антагониста рецепторов АТ (2) непосредственно перед инъекцией флогогенных агентов снижала развитие воспалительных реакций.

• · Kakinuma et al. (1997) на культуре нейрональных клеток мышей с генетическим дефектом ангиотензиногена выявили повышенную чувствительность этих клеток к апоптозу. Признаками являлись сниженная плотность гранулярного слоя клеток гиппокампа и мозжечка. Нейрональная смерть клеток, вызываемая низкими концентрациями сыворотки, оказывалась ослабленной в присутствии AII.
• · Накапливается информации о влиянии AII на процессы обучения и памяти. Braszko et al. (1997) исследовали эффекты AII и фрагмента AII[3−7], вводимых icv, на показатели запоминания и потенцируемую апоморфином стереотипию. Использование антагониста рецепторов АII CGP 42112A подтвердило, что стимулируемые ангиотензином II когнитивные реакции реализуются через AT (2) рецепторы. Структурами, ответственными за эти процессы, очевидно, являются допаминергические проекции в substantia nigra. В регулируемые AII процессы обучения и памяти вовлечены гиппокампальные структуры мозга; вводимые микроионофорезом препараты AII значительно усиливали возбуждающую активность (Albrecht et al. 1997).
• · Влияние ангиотензинового пептидного звена на когнитивную функцию исследовалось также Amouyel et al. (1996). В большой выборке рассматривались особенности генетического полиморфизма АПФ у взрослых лиц. Сделан вывод о значении ренинангиотензиновой системы мозга в регуляции когнитивных функций. В этой же связи следует оценивать клинические данные о влиянии ингибиторов АПФ на психофизиологический статус и показатели «качества жизни» — общего самочувствия, познавательной активности, удовлетворения и т. п. В обзоре Govantes & Marin (1996) рассматриваются нейрофизиологические механизмы, через которые реализуется позитивное действие ингибиторов АПФ — изменения уровня кининов в мозгу, высвобождения NO, снижения метаболизма опиоидных пептидов, уровня гормональных факторов гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой «оси». Derad et al. (1996) в исследованиях на 14 испытуемых пришли к заключению, что при нормальном АД ингибитор АПФ каптоприл положительно влиял на сенсорную активность и показатели внимания, что подтверждалось соответствующими изменениями ЭЭГ.

КИНИНЫ (Kinins).

Группа олигопептидов с большим спектром физиологической активности, участвующих в регуляции тонуса сосудов, уровня артериального давления, проницаемости, болевых реакциях организма. Кинины, образующиеся в результате действия калликреинов, оказываются связующим звеном между системами регуляции сосудистого тонуса и свертывания крови и фибринолиза. Данные свидетельствуют о наличии генов, экспрессирующих синтез брадикинина и его рецепторов в мозге. Эксперименты с вводимым icv брадикинином также указывают на участие калликреин-кининовой системы в центральной регуляции гемодинамики.

Брадикинин (Bradykinin)/.

H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH.

Основной физиологически активный пептид. Эффективное сокращение гладкой мускулатуры (бронхов, матки, кишечника и др.) и расслабление вазальной артериальной мускулатуры. Брадикинин играет важную роль в регуляции гемостаза, водного и электролитического баланса, вазодилятации, капиллярной проницаемости, местных воспалительных реакций, ноцицепции. Компоненты калликреин-кининовой системы обнаружены в структурах головного и спинного мозга.

Lys-Брадикинин /Kaллидин/, (Kallidin)/.

H-Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ.

• · Имеются данные о роли калликреин-кининовой системы мозга в регуляции АД. В спинномозговой жидкости спонтанно-гипертензивных крыс выявлен повышенный уровень кининов, а также увеличенная активность калликреина. Maddedu et al. (Hypertension 1996;28(6):980) на 9-недельных SHR обнаружили увеличение АД после icv инъекции синтетических препаратов, влияющих на трансляционный кодон мРНК кининогена. Центральные гемодинамические эффекты опосредованы экспрессией мРНК кининовых В-2 рецепторов. Микроинъекции брадикинина в nucleus paratrigeminal неанастезированным крысам приводили к увеличению системного АД. Нейрохимические повреждения этого отдела мозга или предварительная аппликация препарата HOE 140, антагониста В-2 кининовых рецепторов, устраняли прессорные эффекты брадикинина (Lindsey et al./ J Physiol Lond 1997;502(1):119- 129).
• · Дипсогенный эффект брадикинина сопряжен с измененной иммунореактивностью c-Fos белка в циркумвентрикулярном органе и крупноклеточном ядре гипоталамуса. Сравнительные эксперименты с АII и каптоприлом показали, что речь идет о различных механизмах центральной регуляции дипсогенной активности (Rowland & Fregly/ Pharmacol Biochem Behav 1997;57(4):699).
• · В нейронах спинного мозга брадикинин участвует в передаче сенсорной информации. Аутографические исследования выявили наличие В-2 кининовых рецепторов в наружных отделах дорзальных рогов и участие этих рецепторов в болевых реакциях (Lopes & Couture Neurosci 1997;78:481).

НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ (Natriuretic Peptides /Factors/)/.

Натрийуретические пептиды влияют на рилизинг других регуляторных факторов: торможение секреции вазопрессина и АКТГ, влияние на активность ренин-ангиотензинальдостероновой системы; контроль высвобождения катехоламинов из надпочечников. Обнаруженные в клетках мозга натрийуретические пептиды имеют отношение к центральной регуляции диуреза, уровня АД, а также к некоторым психосоматическим патологиям.

Основными биологически активными формами натрийуретических пептидов являются BNP и ANP, которые образуются из различных белковых предшественников. ANP человека представляет собой С-концевую структуру (ANP[99−126]) предшественника, включающего 126 аминокислотных остатков. Отмечаются видовые различия в структуре ANP (цыпленка, крысы, лягушки); такие же девиации выявлены и для ВNР. Из мочи человека выделен 32-членный пептид, названный уродилатином. Он используется в клинических исследованиях при острой патологии почек и при трансплантации печени. В крови здоровых людей обнаружен 17-членный BNP-подобный пептид, который ранее был впервые идентифицирован в яде древесной кобры Dendroaspis angusticeps.

АТРИАЛЬНЫЙ НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЙ ПЕПТИД (Atrial Natriuretic Peptide (ANP[1−28]).

H-Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Met-Asp-Arg-Ile-Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-GlyCys-Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr-ОH.

Дисульфидный мостик в положении Cys[7]-Cys[23].

Представляет собой [99−126]-аминокислотную последовательность предшественника. Полную структуру проANP-гормона составляют четыре пептида с последовательностями Long Acting Sodium stimulator[1−30], Vessel Dilator[31−67], Kaliuretic Stimulator[79−98] и Atrial Natriuretic Factor[99−126]. Каждый из этих пептидов циркулирует в крови, выполняя определенные физиологические функции. Предшественники ANР выделены из тканей человека и крысы (препроANР, пронатриодилатин, кардиодилатин-ANР, препрокардиодилатин).

Натрийуретические пептиды обладают большим спектром физиологической активности: поддержание водного и натриевого гомеостаза почек, торможение активности ренинангиотензин-альдостероновой системы, увеличение скорости гломерулярной фильтрации; вазодилятаторное действие и гипотензивный эффект вследствие непосредственного влияния на гладкую мускулатуру сосудов; торможение высвобождения гормонов — вазопрессина, АКТГ; стимуляция секреции катехоламинов.

НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЙ ПЕПТИД МОЗГА [1−32] (Brain Natriuretic Peptide (BNP-32).

H-Ser-Pro-Lys-Met-Val-Gln-Gly-Ser-Gly-Cys-Phe-Gly-Arg-Lys-Met-Asp-Arg-Ile-Ser-Ser-Ser-SerGly-Leu-Gly-Cys-Lys-Val-Leu-Arg-Arg-His-OH.

Cys[10]-Cys[26] соединены дисульфидным мостиком.

Пептид, впервые исследованный в мозге свиньи и сходный по химической структуре и физиологической активности с ANP; диуретическое/натрийуретическое действие, гипотензия и др. Предшественник BNP обнаружен также в сердце человека и крысы. Наивысшая концентрация выявлена в предсердии; в мозге содержание BNP втрое выше, чем ANP. мРНК BNP детектирована в раковых клетках легких человека.

НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЙ ПЕПТИД C (C-Type Natriuretic Peptide, CNP).

H-Gly-Leu-Ser-Lys-Gly-Cys-Phe-Gly-Leu-Lys-Leu-Asp-Arg-Ile-Gly-Ser-Met-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-OH.

Выделен из мозга человека, свиньи, цыпленка. Отличается по структуре от других пептидов этой группы.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ.

• · Иммуногистохимические исследования выявляют локализацию АNP и его рецепторов в сердце, почках, надпочечниках, мозге. Обнаруженные в клетках мозга ANР причастны к центральным эффектам регуляции АД, натрийи диуреза, функциям других гормональных систем. ANР колокализованы в терминалиях нейронов совместно с другими пептидными факторами (энкефалины, ангиотензины). Выявлено участие ANР в патологии сердечнососудистой системы, хронических заболеваниях печени, почек и легких; обсуждается роль ANР в психосоматической патологии. Получены данные о специфичности рецепторов ANР и реализации их эффектов с участием гуaнилатциклазной системы. См. обзорные работы: MacMillan (1994); Vesely et al. (1995).
• · Обзор, представленный Bhattacharya et al. (1998), анализирует соотношение ANP и гормонов гипоталамо-гипофизарной системы (кортиколиберин, арг-вазопрессин) в условиях стресса. ANP функционирует как фактор обратного контроля, регулирующий водный баланс. Отмечается его роль в психических нарушениях, связанных со стрессом.
• · Натрийуретические факторы ANР, BNP и CNP участвуют в контроле метаболизма катехоламинов, увеличивая нейрональный аптайк и снижая высвобождение норадреналина в гипоталамусе крысы. BNP и CNP могут быть вовлечены в регуляцию норадренергической нейротрансмиссии, действуя на пресинаптическом уровне (Fermepin et al. 2000). ANP, колокализованный с окситоцином в нейрональных структурах гипоталамуса, регулирует высвобождение окситоцина в условиях гиперосмотической нагрузки (Chriguer et al.2001). Уровень мРНК СNP в обонятельной зоне мозга крысы существенно снижается при водной депривации животного и, наоборот, стимулируется при солевой нагрузке; icv инъекции ангиотензина II нормализуют эти изменения (Cameron et al. 2001). Торможение дипсогенной активности ангиотензина II агонистами альфа-адренорецепторов сопряжено с рилизингом ANP в обонятельных луковицах, в медиальных структурах гипоталамуса и срединного возвышения (Bastos et al. 2001).
• · Исследование квантовой секреции ANP и BNP, проведенное на здоровых людях, (определение каждые 2 минуты в крови) выявило «пульсирующую» секрецию ANP и BNP со средней частотностью 36 и 48 минут, соответственно. Эта информация соотносится с изменениями в крови уровня ANP и BNP у кардиологических больных (Pedersen et al. 1999).

ЭНДОТЕЛИНЫ (Endothelins)/.

Группа физиологически активных пептидов, открытая в 1988;89 гг. Одна из наиболее интенсивно исследуемых в последнее время. Эндотелины образуются преимущественно в эндотелиальных клетках сосудов и обладают сильным вазоконстрикторным действием. Обнаруживается функциональная связь эндотелинов с другими пептидными регуляторами (ANР, ангиотензином II, кининами, простациклином, NO) и их причастность к регуляции функционального состояния эндотелия сосудистой системы, патофизиологических процессов в почках, при бронхиальной астме и сердечной недостаточности, церебровазальной патологии. Эндотелины и все факторы их биогенеза обнаружены также в нервной и секреторной тканях. Исследуется роль эндотелинов как рилизинг-регуляторов секреторных и нейротрансмиттерных процессов. Выявлено четыре типа эндотелиновых рецепторов, обладающих различной аффинностью к изоформам эндотелина-I и специфически локализованных в эндотелии и в гладкой мускулатуре. Блокаторы рецепторов эндотелина-1 используются в кардиологической практике.

Эндотелин-1 (Endothelin-1, ET-1).

H-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH.

Основной физиологически активный пептид; структура включает дисульфидные мостики.

Cys[1]- Cys[15] и Cys[3]-Cys.

Эндотелин-2 (Endothelin-2, ET-2).

H-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH.

Эндотелин-3 (Endothelin-3, ET-3).

H-Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Tyr-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH ET-1, ET-2 и ET-3.

образуются как продукты экспрессии трех различных генов. Заметны существенные структурные отличия ET-3 от двух других эндотелинов. Также неодинакова выраженность их прессорной активности.

BQ123.

Cyclo[D-Trp-D-Asp-Pro-D-Val-Leu].

Селективный антагонист ET (A)-рецепторов; блокирует функции эндотелина-3. Предотвращает развитие церебрального вазоспазма; тормозит экспрессию мРНК ET (A) рецептора эндотелина.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ.

• · Образование активной формы ЕТ-1 из предшественника происходит под влиянием специфической пептидазы — эндотелин-превращающего фермента (ЕСЕ-1). Тканевая и субклеточная локализация ЕСЕ в нейрональных и глиальных клетках в сравнении с другими металлопротеиназами (NEP 24.11, ангиотензин-превращающим ферментом и аминопептидазой представлены в обзоре Barnes & Turner (Neurochem Res 1997;22(8):1033−1040). Недавно открыт ЕСEL1, который преимущественно экспрессируется в ЦНС; предполагается его участие в центральной регуляции респираторной функции. Фермент локализован, а плазменной мембране и в эндоплазматическом ретикулуме (Benoit et al. 2004).
• · Эндотелин-1 (ЕТ-1) оказывается одним из самых значимых среди известных вазоактивных факторов. Эндотелин оказывается вовлеченным в патогенез некоторых форм гипертонической болезни, почечной ишемии, субарахноидальной геморрагии. Отмечается роль эндотелина при нарушениях мозгового кровообращения. Вводимый центрально ЕТ-1 вызывает бифазные изменения артериального давления. Эти эффекты опосредованы участием симпатической нервной системы и/или рилизингом вазопрессина (Gulati A. et al./ Amer J Physiol Heart Circ Phys 1997;42(3):H1177-H1186). В перикардиальной жидкости пациентов в ишемической болезнью сердца уровень ЕТ-1 значительно увеличен (Namiki et al. 2003).
• · Имеется информация о непосредственной локализации компонентов эндотелиновой системы в нервной ткани. ЕТ-1 и ЕТВ рецепторы локализованы в структурах стриатума, где допаминергическая иннервация представлена весьма значительно. Активация эндотелиновых рецепторов при повреждении структур мозга или прямое введение пептида приводят к рилизингу допамина. Постулирована вероятная роль эндотелинов при ишемических нарушениях мозга, связанная с ЕТА рецепторами (Van den Buuse & Webber/ Prog Neurobiol 2000; 60(4): 385−405). Фокальная инъекция ЕТ-1 (10 пкмолей) вызывает ишемические поражения мозга и может быть использована как модель для апробации терапевтических подходов (Huges et al. 2003; Virley et al. 2004). Выявлена экспрессия эндотелиновых рецепторов в культуре нейронов мозжечка при их дифференцировке (Lysko P. et al./ Brain Res Dev Brain Res 1995;88:96−101), а также у животных с неврологическими расстройствами (Vig P. et al./ Res Commun Mol Pathol 1995;89:307−316).
• · На культуре глиальных клеток крысы показано, что эффект TNFalpha осуществляется при участии эндотелинового рецептора ЕТВ: эндотелины снижают экспрессию нектротического фактора (Oda H. et al./ J Neurochem 1997;69(2):669−674). Интрацеребральное введение агониста ЕТВ стимулирует экспрессию глиального (GDNF) и мозгового (BDNF) нейротрофических факторов в мозге крысы (Koyama et al. 2003).
• · ЕТ-1 вызывает депрессию кортикальных нейронов через активацию ЕТА/фосфолипаза С сигнального пути. In vitro ЕТ-1 регулирует интерастроглиальное взаимодействие при комбинации ЕТА и ЕТВ рецепторов пептида (Kleeberg et al. 2003).